Eugenia Fernández Mellid A Toxa 24 de octubre de 2014 PLASMOCITOMAS Eugenia Fernández Mellid A Toxa 24 de octubre de 2014

DEFINICIÓN PLASMOCITOMA SOLITARIO (PS): Lesión única a nivel óseo o de tejido blando constituida por células plasmáticas clonales, demostradas por biopsia. Médula ósea normal sin evidencia de células plasmáticas clonales. Serie ósea o RMN de columna y pelvis normales (salvo la lesión de PS). Ausencia de daño orgánico (CRAB) que pudiera ser atribuido a un desorden proliferativo de células plasmáticas. Rajkumar V. et al. Multiple Myeloma: 2014 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology, 89, 10: 999-1009.

EPIDEMIOLOGÍA: En global, constituyen menos del 5% de los casos de discrasias de células plasmáticas. Edad media de aparición de 60 años. Más frecuentes en varones (ratio V:H 1,87). Plasmocitoma solitario y Mieloma múltiple son los diagnósticos más frecuentes de los tumores primarios a nivel del esqueleto axial.

N: 23.047 casos (1543 plasmocitomas). IR global plasmocitoma: 0.34 casos/100.000 habitantes/año

LOCALIZACIÓN: Plasmocitomas solitarios a nivel óseo: Más del 80% en esqueleto axial. Plasmocitomas solitarios extramedulares: Más del 80% en el tracto respiratorio superior: cavidad rinosinusal, nasofaringe, laringe. Otros: tracto gastrointestinal, sistema nervioso central, vejiga, tiroides, mamas, testículo, parótidas, ganglios linfáticos..

PATOGENIA : Diferencias en las moléculas de adhesión o distintos perfiles de expresión de receptores de citoquinas en las células plasmáticas atípicas, que modificarían su relación con el microambiente. [1] Plasmocitomas en los que se detecta a nivel histológico una mayor microvascularización podrían tener un riesgo incrementado de progresión a MM, ya que la afectación sistémica dependería de su potencial para estimular la angiogénesis. [2] CD49d (alfa4) y CXCR4 favorecen la migracion de las celulas plasmáticas y su interaccion con las celulas estromales de médula ósea. 1. Hughes M, Doig A, Soutar R. Solitary plasmacytoma and multiple myeloma: adhesion molecule and chemokine receptor expression patterns. BJH Correspondence 2007, 137: 486-487. 2. Kumar S, Fonseca R, Dispenzieri A, et al. Prognostic value of angiogenesis in solitary bone plasmocytoma. Blood, 2003; 101: 1715-1717

DIAGNÓSTICO: Imprescindible su confirmación histológica  PAAF no es adecuada. BIOPSIA. Demostrar infiltrado por células plasmáticas monoclonales. Estudios complementarios: Hemograma y frotis de sangre periférica Bioquímica completa con electrolitos y calcio corregido. Inmunoglobulinas séricas Electroforesis de proteínas séricas y en orina, con inmunofijación** Determinación de cadenas ligeras libres en suero y orina. Serie ósea completa RMI de columna y pelvis: extensión de la lesión y otras ocultas. Aspirado de médula ósea PET** Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma and multiple solitary plasmacytomas: 2009 update. M. Hughes, R.Soutar, H.Lucraft, R.Owen, J. Bird. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma. Dimopoulos M et al. Leukemia 2009, 23. 1545-1556.

DIAGNÓSTICO: Los criterios diagnósticos han ido variando con el tiempo: Algunas series antiguas incluían como PS pacientes con hasta 2 lesiones óseas/extramedulares o con menos de 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea. Otras series excluían a pacientes con progresión a MM sintomático en los 2 años posteriores al diagnóstico o en los que el componente monoclonal persistía tras el tratamiento de la enfermedad local. CM en 24-72% de los pacientes, < 1 g/dL en suero, < 1g/24 h en orina. Menos frecuente en plasmocitomas extramedulares (< 25%) Solitary plasmocitoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Dimopoulos M et al. Blood 2000, 96; 6: 2037-2044.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Mieloma múltiple Waldenstrom… Otras neoplasias no hematológicas: Ca mama, pulmón… FUNDAMENTAL LA HISTOLOGÍA!!!

PRONÓSTICO: Dependiendo de las series, la probabilidad de desarrollar un mieloma múltiple sintomático en los pacientes con plasmocitoma solitario es aproximadamente de un 50% a 5-10 años. Mayor riesgo en los plasmocitomas óseos que en los extramedulares. Supervivencia global mayor que en los pacientes con diagnóstico inicial de Mieloma múltiple. Diversos estudios han intentado identificar aquellos factores que podrían indicar un mayor riesgo de transformación a Mieloma múltiple sintomático.

FACTORES PRONÓSTICOS: Supervivencia global a 5 años: 70% Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: 46% Control local a 5 años: 88% Mediana de tiempo hasta progresión a MM: 21 meses (rango 2-135) Mediana de tiempo hasta recaída local: 20 meses (rango 2-148) ORR de progresión a MM a 5 años: 51% N: 206 pacientes Confirmación histológica. Tratamiento: Rtp (139), Qtp+Rtp (32), Cirugía (5). Media seguimiento 54 meses (rango 7-245). BMC Cancer, 2006, 6: 118.

Buen pronóstico No se encontró relación estadísticamente significativa en este estudio entre la persistencia de CM tras el tratamiento local y la progresión a MM. En relación con la Radioterapia local, tampoco se encontró relación dosis-respuesta por encima de 30 Gy, incluso en aquellos plasmocitomas mayores de 5 cm.

Determinación de FLC séricas al diagnóstico y a los 12-24 meses. Objetivo: valorar la utilidad de la determinación de cadenas ligeras libres séricas (FLC) y en orina para establecer el riesgo de progresión a MM. N: 116 pacientes. Determinación de FLC séricas al diagnóstico y a los 12-24 meses. 64% CM bien sérico o en orina fue detectado en 72% de los pacientes. Ratio FLC séricas: anormal en el 47% de pacientes mayor incidencia de CM en orina y CM sérico de mayor cuantía. 40% BJ 16 pc

Presencia de un ratio FLC anormal (fuera del rango 0,26-2,65) y de componente monoclonal en orina al diagnóstico son predictores de progresión a MM. Pacientes con ratio FLC anormal tienen un mayor riesgo de progresión a MM: 44% a 5 años, 51% a 10 años, 51% a 15 años (Figura A). Asimismo tienen una menor supervivencia (p: 0.033) (Figura B).

Determinación del CM a los 12-24 meses de haber completado el tratamiento (75 pacientes): CM positivo: HR tiempo hasta la progresión 3 (95% IC 1,2-7,4; P: 0.02). Ratio FLC sérico anormal: HR tiempo hasta la progresión 3.5 (95% IC 1,3-8,9; P =0.01) CM sérico mayor o igual a 0.5 g/dL vs menor 0.5 g/dL 50% vs 14% de riesgo de progresión a 5 años (P<.001). Modelo de estratificación mediante el ratio FLC sérico y cuantificación de CM tanto al diagnóstico como a los 12-24 meses 3 grupos de pacientes con diferentes tasas de progresión a 5 años (17% vs 25% vs 63%) (P=.01)

TRATAMIENTO: RADIOTERAPIA: Tratamiento de elección. Plasmocitoma solitario óseo: RTP local 40 Gy administrado en 20 fracciones. Campos ampliados hasta 2 cm por fuera del volumen de la lesión en la RM, siempre que no haya problemas de toxicidad. Ganglios linfáticos adyacentes en aquellos plasmocitomas localizados en áreas con mayor drenaje linfático, por ejemplo anillo de Waldeyer (grado B de recomendación). Para lesiones > 5 cm, se pueden considerar dosis de hasta 50 Gy en 25 fracciones (grado C de recomendación). Plasmocitoma extramedular: RTP local 40 Gy administrado en 20 fracciones, campos ampliados hasta 2 cm por fuera del volumen de la lesión en la RM (grado B de recomendación). Irradiación nodal cervical si existe afectación ganglionar o en casos de PE localizados en anillo de Waldeyer (grado B de recomendación). En casos de recaídas locales y tardías (> 2 años) tras Radioterapia, es preciso realizar de nuevo una reevaluación cuidadosa, y si se trata de nuevo de una única lesión localizada, la radioterapia local puede lograr de nuevo remisiones prolongadas. Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma and multiple solitary plasmacytomas: 2009 update. M. Hughes, R.Soutar, H.Lucraft, R.Owen, J. Bird.

TRATAMIENTO: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: No es el tratamiento de elección. Necesario en casos de descompresión mediante laminectomía a nivel medular, fijación de fracturas patológicas... Si se realizó durante la biopsia una resección completa de la lesión, podría estar indicado dosis de RTP adyuvante, aunque no mejora ni la tasa de recaída ni la supervivencia libre de progresión.

TRATAMIENTO: QUIMIOTERAPIA: No indicada como único tratamiento. No indicación de bifosfonatos salvo en casos de osteopenia. Quimioterapia adyuvante tampoco parece que incremente supervivencia libre de progresión. QT adyuvante enmascararía aquellos pacientes en los que la proteína monoclonal desaparece tras la RT y que tienen menores posibilidades de progresión a MM. Exposición a QT sistémica podría favorecer el desarrollo de clonas resistentes y reducir así las opciones terapéuticas en caso de progresión a MM. Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma and multiple solitary plasmacytomas: 2009 update. M. Hughes, R.Soutar, H.Lucraft, R.Owen, J. Bird. Solitary plasmocitoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Dimopoulos M et al. Blood 2000, 96; 6: 2037-2044.

TRATAMIENTO: QUIMIOTERAPIA: En casos de recaídas locales precoces (< 2 años?), si existen otros signos que pudiesen sugerir MM (inmunoparesia, anormalidades poco específicas en la RM en otras localizaciones) el tratamiento sistémico puede estar justificado. Valorar en cada paciente. QT empleadas: bortezomid, talidomida… Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma and multiple solitary plasmacytomas: 2009 update. M. Hughes, R.Soutar, H.Lucraft, R.Owen, J. Bird. Bortezomid followed by local irradiation in two patients with extramedullary plasmacytomas. Varettoni M et al. Leukemia Research 2008 32(5): 839-41. High dose therapy with autologosu stem cell transplantation for solitary plasmacytoma complicated by local relapse or isolated distant recurrence. Dimopoulos et al. Leukemia and Lymphoma 2003;44:153-155. Bortezomid in primary refractory plasmacytoma. Chim C.S. et al, Journal of Clinical Oncology 2005;132:2426-2428. Successful treatment of extramedullary plasmacytoma of the cavernous sinus using combination of intermediate dose of thalidomide and dexametasone. Katodritou E. et al, Acta Haematologica 2007;117:20-23. Successful treatment of lymph node extramedullary plasmacytoma with bortezomid. Pantelidou D. et al, Annals of Hematology 2006;85:188-190. Autologous stem cell transplantation in patients with high risk plasmacytoma. Jantunen E. et al. Eur J Haematol. 2005; 74: 402-406.

Caso Clínico Mujer 68 años. Antecedentes personales: Fractura de radio en 2006. Fractura de tobillo en 1994 Diciembre ’08: Molestias en brazo derecho. Secuelas fractura antigua?? Marzo ’08: mal control del dolor. ¿¿Metástasis?? ¿¿Plasmocitoma?? Lesión lítica que abomba la cortical en 2/3 de húmero derecho diafisario

Caso Clínico Ingreso en Traumatología para estudio. Hemograma normal. Frotis de sp: discreto Rouleaux. VSG: 31 mmH. Inmunoglobulinas séricas normales. Proteinograma sérico: hipoalbuminemia y aumento de las alfa2 y betaglobulinas. IFE sérica: componente monoclonal Ig G kappa. Ratio FLC suero aumentado: 5 (0.26-1.65) Bioquímica: PT 6,2 g/dL, albúmina 3,9 g/dL. Función renal, iones y LDH normales. Hiperlipemia, hipercolesterolemia. Marcadores tumorales normales. Estudio tiroideo normal. Beta2microglobulina 2.17 mg/L Orina 24 horas: PT 0.10 g/L IFE orina negativa FLC no realizadas.

Caso Clínico Pruebas Radiológicas: Serie ósea normal. Mamografía sin alteraciones relevantes. TC Cervico-toraco-abdomino-pélvico Gammagrafía ósea RM miembro superior derecho: lesión lítica en diáfisis humeral derecha con características radiológicas de agresividad y aparente fractura patológica.

Caso Clínico Biopsia 28/04/2008: resección+reconstrucción tumoral con aloinjerto+clavo UHN+Placa LCP/DCP de 12 orificios. Aspirado de médula ósea: Citología: 0.5% de células plasmáticas. CMF: 0.25% células plasmáticas 12.83% (0.03%) atípicas. Fenotipo: CD38 +, BB4 +, CD56 ++, CD19-,CD117+, CD28 -/+d (68%) , CD20 - , CD33 -. Anatomía Patológica pieza quirúrgica: PLASMOCITOMA ÓSEO CON RESTRICCIÓN DE CADENAS LIGERAS KAPPA. Margen quirúrgico distal afecto.

KAPPA HE x 10 CD 138

Caso Clínico PRONÓSTICO INICIAL: TRATAMIENTO: Edad > 60 años Lesión > 5 cm CM + (< 0.5 g/L) Ratio FLC sérico anormal FLC en orina ND Infiltración MO 0.03%?? TRATAMIENTO: Solo quirúrgico? Radioterapia local? Radioterapia+ QT? Solo Quimioterapia ? Junio de 2008: RADIOTERAPIA 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy Radiodermitis grado 2 en axila. ALTO RIESGO PROGRESIÓN MM

ALTO RIESGO DE PROGRESIÓN A MM Caso Clínico EVOLUCION: Mes 12 y 24: CM < 0.5 g/L pero IFE sérica positiva, ratio FLC sérico 5. ALTO RIESGO DE PROGRESIÓN A MM MES 49: PROGRESIÓN A MIELOMA MULTIPLE SINTOMÁTICO: Lesiones líticas generalizadas No anemia. CM sérico 0.7 g/L, ratio FLC suero anormal, IFE positiva. Orina 24h: BJ neg, IF negativa, ratio FLC normal. AMO: 95% infiltración. VMP x 9 ciclos: RC IFE -

MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN