Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores Control del volumen extracelular José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades, CMN S-XXI, IMSS, México, D.F.

Renal Replacement Therapy Function Renal Dialytic therapy Clinical relevance Fluid removal Solute removal: Protein-bound Protein-unbound Small Medium Large Endocrine Metabolic Hemodynamic ü ü X ± ü ±

Alteraciones CV en IRC. Fisiopatología Enfermedad renal Inflamación crónica Resistencia a la insulina Hiperlipidemia Bioincompatibilidad HD, DP Inmunodeficiencia (Chlam pn) Alteraciones electroliticas, pH, K+, Ca++ Alteraciones endocrinas  NE, SRA, AVP Insuficiencia renal  Retención de Na Prot C react Expansión extracelular Hipertensión arterial Sobrecarga de volumen Sobrecarga de presión Rarefacción vascular (VEGF) Isquemia real o relativa Citocinas Apoptosis TNF Dilatación Hipertrofia concéntrica Insuficiencia cardiaca Muerte cardiovascular

Remodelamiento

Remodelamiento

Remodelamiento

Datos experimentales

Hipótesis La expansión extracelular en ratas con IRC es dependiente de sodio, es inductora de inflamación y de remodelamiento cardiaco Fármacos que reducen la expresión de citocinas, hormonas y factores de crecimiento reducen también el grado de remodelamiento cardiaco en ratas con IRC La inhibición del TNF con la administración de pentoxifilina reduce el remodelamiento cardiaco La inhibición en la liberación de norepinifrina con la administración de bromocriptina reduce el remodelamiento cardiaco

Procedimientos Cr TNFα Colágena TGFβ ELISA, Clm Histoquímica Inmunohistoquímica Hidroxiprolina Bioquímica Peso Caspasas Citocinas Homogenización Disección Expresión génica

Métodos Suero: Tejido: Creatinina, colorimétrica (Syncron CX5, Beckman) TNFα, ELISA (RDI) Tejido: Hidroxiprolina, colorimétrico (React Erhlich) Histoquímica, rojo sirio (Analizador de imágenes, Olympus) Inmunohistoquímica (Anti TGFβ, Santa Cruz, analizador de imágenes, Olympus) Expresión génica (Protección RNAasa, Beckton-Dickinson)

Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL) Resultados Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL) Efecto de Na p<0.05 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA

Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL) Resultados Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL) Efecto de Na p<0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Tabla 3. Peso corporal (g) Resultados Tabla 3. Peso corporal (g) Efecto de Na p>0.05 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA

Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón Resultados Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Resultados Figura 1.- Correlación entre la creatinina sérica y la relación del peso (corazón/rata)x1000. Los animales con mayor daño funcional renal tuvieron mayo peso del corazón corregido por el peso del animal, indistintamente de la dieta y del tratamiento farmacológico.

Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g) Resultados Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Tabla 6. Fibrosis histología (Px) Resultados Tabla 6. Fibrosis histología (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px) Resultados Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Resultados Figura 2. Expresión de moléculas relacionadas con apoptosis. Las unidades representan el cociente de la densidad sonda específica/sonda GDPH. La dieta baja en sodio redujo la expresión de todas las moléculas. BC tuvo el mismo efecto a excepción de bcl-x. PTF no modificó ninguna de las moléculas analizadas.

Conclusión La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento

Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?

Datos clínicos

Background Increasing ultrafiltration Autor n Na] Gluc] Osm Extr Na UF Nakayama* 9 120 1.36% 322 -7.8±9 a 2.3±5 Clin Nephrol 94 2.27% 372 25.3 ±3 a 35.4 ±5 Imholtz** 10 129 121 378 21±6 185 Kidney Int 94 102 177 383 72 ±5 278 Amici** 10 126 2.5% 397 28 ±24 319 Adv Perit Dial 95 132 2,5% 409 28 ±27 343 Leypold** 10 132 1.5% 348 -18±8 -200 Kidney Int 95 132 1.5% 403 41±12 250 105 2,5% 348 72±11 190 Nakayama* 18 98 2.5% 340 78±6 224 Clin Nephrol 96 132 1.5% 348 13±6 77 132 2.5% 396 28±5 341 6 98 2.5% 340 %131±24 *= /día, **= /cambio

Péptidos natriuréticos

Introducción ADEMEX Enfermedad cardiovascular Diabetes Enfermedad ósea Revisión de datos publicados Mortalidad total, sobrevida de la técnica, hospitalización, calidad de vida Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición PO4 = Phosphate

ADEMEX: Datos publicados ADEMEX – Objetivos primarios Medir el efecto del incremento en el volumen de soluciones de DP en: Desenlaces primarios: Mortalidad toral1 Desenlaces secundarios: Sobrevida de la técnica1 Hospitalización1 Calidad de vida (QOL)2 1 Paniagua et al. J Am Soc Nephrol 13:1307-1320, 2002 2 Paniagua et al. Kidney Int 67: 1093-1104, 2005 PO4 = Phosphate

Ensayo clínico controlado (RCT) ADEMEX: Diseño Ensayo clínico controlado (RCT) Basal: Pacientes con DCr peritoneal < 60L/week/1.73m2 Desenlaces: Primario: Mortalidad Secundario: Falla de la técnica, Hospitalización, QOL, Labs, etc. Seguimiento: Mínimo dos años en todos los pacientes Control (N=484) 4 x 2L DPCA Tratados (N=481) pDCr  60L/sem/1.73m2 Basal Aleatorización

ADEMEX: Basal BASAL: Tratados y Controles fueron idénticos en variables demográficas, depuraciones, laboratorio, nutrición, FRR TRATAMIENTO: Los pacientes tratados tuvieron 24%  en DCr y 31%  en Kt/V Creatinine Cl L/week/1.73 m2 Weekly Urea Kt/V P<0.001 P<0.001

ADEMEX: Características del tratamiento 76% of Treated vs. 22% of Control Achieved a pKt/V>2.0 at least once during follow-up Mean Difference of 0.52 averaged across the study (Control: 1.62, Treated: 2.13) p<.001

Análisis de sobrevida p=0.9842 RR(Treated:Control)=1.00 Control: 1-Yr Survival=85.5%, 2-Yr Survival=68.5% Treated: 1-Yr Survival=83.9%, 2-Yr Survival=69.3% RR(Treated:Control)=1.00 95% CI: (0.80, 1.24)

ADEMEX: Desenlaces secundarios p=0.2645 Here As-Treated Technique Failure is defined as any patient who dropped out for any reason except those who died, were transplanted, were lost to followup, or had a return of kidney function. Thus technique survival times were censored for patients who died, received a transplant, were lost, had a return of kidney function or completed the study.

ADEMEX: Desenlaces secundarios Admisiones Hospitalarias por paciente/año en riesgo p=0.364 p=0.166 * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

ADEMEX: Desenlaces secundarios Días hospital por paciente/año en riesgo p=0.825 p=0.593 * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

ADEMEX: Análisis secundario Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición PO4 = Phosphate

Marcadores de desenlaces secundarios (Mortalidad y enfermedad cardiovascular) Inflamación Interleucina 6 (IL-6 pg/mL): Proteína C-reactiva (hs-CRP mg/dL): Manejo de líquido/expansión de volumen Remoción de líquido: Ultrafiltración neta (DP) Volumen urinario (FRR) pro Brain Natriuretic Peptide (proBNP pg/mL) pro Atrial Natriuretic Peptide (proANP nmol/L)

ADEMEX: Características basales Marcadores de Inflamación y expansión de volumen

Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación rs =0.606 rs =–0.372 rs =–0.277

Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación y expansión de volumen rs = 0.664

Análisis de factores de riesgo Tablas de sobrevida univariadas Tablas de sobrevida estratificadas por medianas y terciles Análisis de riesgos proporcionales de Cox Ajustado por diferencias basales en: Demografía (Edad, género) Co-morbilidad (Diabetes, CVD, PVD, Hipertensión) Antropometría (TBW) Dosis de Diálisis (Grupo Tx) Laboratorio (continuos/quintiles dependiendo de sesgo) Ajustes por variables tiempo-dependientes de manejo de líquido Regresión en pasos sucesivos

ADEMEX: Causas de muerte (ITT) Control Treated p-value Cause of Death -Acute Myocardial Infarct -Congestive Heart Failure -Infection (not Peritonitis) -Malnutrition -Peritonitis -Stroke -Uremia/HyperK+/Acidosis -Other/Unknown ( Arrhythmia/Other CV ) Total N % 36 22.9% 21 13.4% 18 11.5% 3 1.9% 12 7.6% 15 9.6% 19 12.1% 33 21.0% ( 4 2.5%) 157 100.0% N % 45 28.3% 9 5.7% 18 11.3% 1 0.6% 21 13.2% 20 12.6% 8 5.0% 37 23.3% ( 4 2.5%) 159 100.0% NS <0.05 (NS)

ADEMEX: Mortalidad CV P=0.9445

ADEMEX: Mortalidad total y IL-6 p=0.0001

ADEMEX: Mortalidad CV y IL-6 p=0.0002

ADEMEX: Mortalidad total y hs-CRP

ADEMEX: Mortalidad CV y hs-CRP

ADEMEX: Mortalidad total y pBNP

ADEMEX: Mortalidad CV pBNP

ADEMEX: Mortalidad total y remoción de líquido p=0.0109

ADEMEX: Mortalidad CV y Remoción de líquido p=0.0339

ADEMEX: Mortalidad CV y pUF

Adjusted Relative Risks Associated with Time-Dependent Values of Peritoneal UF (L) p = NS p = NS reference p = NS *** Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline values of GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-dependent values of Urinary Volume

Adjusted Relative Risks Associated With IL-6 (pg/mL) 0.06 NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

Adjusted Relative Risks Associated With hs-CRP (mg/dL) NS NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

Adjusted Relative Risks Associated With pBNP (pg/mL) 0.05 NS NS NS Reference 0.09 NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA, pANP** and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urine Vol. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

Cox Regression – Stepwise Analysis

Cox Regression – Reduced** Model ** Results restricted to those patients with no missing values of IL-6 and pro-BNP

Conclusiones Los marcadores de manejo de líquido y expansión de volumen son importantes predictores de mortalidad. Los datos de ADEMEX indican que Peritoneal UF< 0.750 L/d Pro BNP> 3500 pg/mL están asociados con mayor riesgo de muerte Los resultados son consistentes con EAPOS y otros estudios Los marcadores de inflamación son también predictores importantes de mortalidad general. Los datos de ADEMEX indican que albúmina y IL-6 son mejores predictores de muerte que la hs-CRP