TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

Objetivos del tratamiento Objetivo primario = curar Eliminar el virus1 Detener la progresión (necrosis/fibrosis) Aliviar los síntomas Objetivos secundarios Reducir la progresión de la fibrosis1 Reducir la evolución a cirrosis2 Evitar descompensaciones Evitar el CHC2 1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

Hepatitis C differs from HIV and HBV No long-term or latent reservoir HCV Viral RNA cccDNA Proviral DNA Host DNA TREATMENT TREATMENT TREATMENT Long-term suppression of viral replication Long-term suppression of viral replication2,3 Viral Eradication = Cure

Evolución del tratamiento de la hepatitis C Descubrimiento del genoma del VHC Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem durante 24 o 48 sem. Resultados pobres La combinación IFN + RBV mejora la respuesta Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia Peg-IFN alfa más RBV terapia de referencia Terapia basada en la respuesta viral Desarrollo de nuevos antivirales: terapia triple 1989 2011

Evolución de la tasa de respuesta IFN IFN + RBV Todos los genotipos 100 Peg-IFN-2b (12KD) Peg-IFN-2b (12KD) + RBV 90 Peg-IFN -2a Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV 80 66% 70 54% 56% 60 RVS (%) 50 41% 39% 40 30 23% 19% 20 6% 10 1997 24 s1 1998 48 sem2 19981,2 20003 20014 20015 20026 20057 1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Respuesta virológica: definiciones Respuesta fin de tratamiento (RFT) Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24 semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para genotipo 1 del VHC) Respuesta virológica sostenida (RVS) Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento (24 semanas después de terminado el tratamiento) No respuesta Disminución de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARN-VHC (+) en el 6º mes de tratamiento Recaída ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo positivo durante el período de seguimiento Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

Interferones Pegilados El polietilenglicol es un polímero inerte que protege a la molécula de interferón del ataque por enzimas proteolíticas, alargando la vida media. Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el peginterferón alfa-2a y el alfa-2b. El peginterferón alfa-2a tiene mayor peso molecular. Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa. El peginterferón alfa-2b presenta una cadena de PG lineal de 12 KDa.

Proposed Mechanisms of Action of Ribavirin TH1 1 TH2 RBV CTL RBV RMP RDP RTP 3 2 2 IMPDH RdRp    IMP GMP HCV RNA Replication GTP Immune modulator which enhances IFN activity Blocks key enzymes necessary for HCV replication Mutagenic action (creates defective viruses) Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42.

Factores basales que influyen sobre la respuesta al tratamiento con PEG + Riba Virales (genotipo, título de RNA VHC, diversidad de las cuasiespecies) Genéticos (raza, polimorfismo IL28B) Huésped Grado de fibrosis IMC & insulín resistencia Alcohol Sexo Edad

PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día La duración recomendada del tratamiento en genotipo 1 es un año (48 semanas) PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día 100 90 80 70 60 52% SVR (%) 50 42% 41% 40 29% 30 20 10 n= 101 118 250 271 24-DB 24-DS 48-DB 48-DS DB = RBV 800 mg/día DS= RBV 1000–1200 mg/día Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

La mayoría de los pacientes son difíciles de curar Genotipos 2, 3 Genotipos 4, 5, 6 4% 4% 22% 22% 74% 74% Genotipo 1 Alter et al. N Engl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.

New predictors: Genetic markers associated with SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients* Whites (n = 871) Blacks (n = 191) Hispanics (n = 75) Factor Associated With SVR Odds Ratio (95% CI) 7.3 IL28B rs12979860 genotype (CC vs TT) 4.2 3.0 6.1 Baseline HCV RNA (< vs ≥ 600,000 IU/mL) 5.1 1.1 5.6 Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3-F4) 2.4 4.1 0.1 1.0 10.0 *Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401.

Genetics Predict Response: IL28B C/C Associated With Higher SVR Rate in Gt 1 P = 1.06 x 10-25 P = 2.06 x 10-3 P = 4.39 x 10-3 P = 1.37 x 10-28 SVR (%) n = 102 433 336 70 91 30 14 35 26 186 559 392 T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C European- Americans African- Americans Hispanics Combined Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401.

EASL 2011 HCV Guidelines: PegIFN/RBV Regimens Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 15 mg/kg Planned duration* 48 wks Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 800 mg If low responsiveness anticipated 15 mg/kg Planned duration† 24 wks *24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who achieve RVR. †12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR. Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].

New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011 36 Drugs 15 Protease Inhibitors 10 Polymerase Inhibitors 9 Other 240 Abstracts

Select DAAs in Clinical Development Phase I Phase II Phase III Protease Inhibitors ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir BI 201335 Boceprevir (approved) Telaprevir (approved) TMC435 Nonnucleoside polymerase inhibitors BI 207127 IDX375 ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 Nucleoside polymerase inhibitors IDX184 PSI-7977 RG7128-Mericitabine NS5A inhibitors A-831 PPI-461 BMS-790052 BMS-824393 CF102

Anti-HCV drugs in development Pre Clinic Phase I Phase II Phase III Cyclo sporine analogue SCY-635 (Scynexis) Alisporivir (Novartis) NIM-811 ( Novartis) Entree inhibitor PRO-206 (Progenics) JTK-652 (Amsterdam) TLR agonist ANA 773 (Anadys) EP-CyP282 (Enanta)

Tratamiento de la hepatitis C Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba) Nuevos tratamientos Standard of care en 2012 para pacientes con genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o Boceprevir Naïves No respondedores

Direct-Acting Antivirals (DAA) Main Findings Potent viral suppression Increased SVR rates in Gt 1 Reduced treatment duration for many treatment-naïve patients

Hepatitis C: escenario en 2011 Aprobación de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir Amplia utilización de estos medicamentos en la UE y EE UU Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientes naïves G1 Problemas potenciales con el uso de estos nuevos fármacos: Selección adecuada de los pacientes Control y monitorización inapropiados Manejo de los efectos adversos Resistencias

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C El tratamiento actual con PEG-interferón (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 (G1)1–3. La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios de fase III: 69–75% RVS con telaprevir4,5 63–66% RVS con boceprevir6 Telaprevir y boceprevir después de finalizar su desarrollo clínico en pacientes naïve y no respondedores (NR) han obtenido la aprobación de la FDA y la EMA para el tratamiento de la hepatitis C de G1: Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR). Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR). 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17.

Los nuevos retos en la era de los IPs son: Resistencias RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C La tasa de RVS en pacientes con fracaso al tratamiento previo oscila entre 29%-88% dependiendo del tipo de respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV Los nuevos retos en la era de los IPs son: Resistencias Manejo de los efectos adversos: anemia, rash

PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA EN EL TRATAMIENTO

IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C A mayor tiempo de infección menos probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS) Respuesta viral sostenida en función de la edad del paciente.

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS Colaboración con el hepatólogo en el tratamiento de los efectos adversos. Mayor apoyo al paciente: fácil acceso a la consulta. Mayor adherencia al tratamiento: mayores tasas de respuesta.

Efectos secundarios del tratamiento con IFN Síndrome gripal Cefalea Fatiga o astenia Mialgia, artralgia Fiebre, escalofríos Anorexia Náuseas Diarrea Síntomas psiquiátricos Depresión Insomnio Labilidad emocional Alopecia Reacción en el punto de inyección Leucotrombopenia Alteraciones tiroideas Autoinmunidad Hipertrigliceridemia Manifestaciones oculares

SÍNDROME PSEUDOGRIPAL Se presenta en alrededor de la mitad de los pacientes Más intenso tras la inyección de la primera dosis, tiende a disminuir con la administración continuada de IFN Se caracteriza por la aparición de: Escalofríos Fiebre o febrícula Artralgias y mialgias Cefalea

MANEJO DEL SÍNDROME PSEUDOGRIPAL Ingesta adecuada de líquidos Administración de ibuprofeno/paracetamol Analgésicos antimigrañosos en el caso de cefaleas persistentes e intensas Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20% de los pacientes) Estudio radiológico para descartar neumonitis, en casos de tos productiva o asociada con fiebre y auscultación patológica

EFECTOS ADV. PSIQUIÁTRICOS El tratamiento con interferón pegilado puede desencadenar o agudizar un cuadro depresivo hasta en el 20-30% de los pacientes tratados. Es el primer motivo de abandono del tratamiento antiviral. El control de la depresión debe comenzar antes del inicio del tratamiento.

ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS Pacientes con depresión previa o reciente leve y aquellos con riesgo de padecerla: Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6 semanas antes de iniciar la terapia con interferón pegilado y ribavirina Pacientes con depresión durante el tratamiento: Detección precoz + antidepresivos: alivian el problema y permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses después de terminar el tratamiento con peg-interferón La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 6-12 meses siguientes

¿Podremos curar la hepatitis C sin IFN? RBV DAA RBV? DAA IFN RBV

Hepatitis víricas B y C: cribado y derivación: ATENCIÓN PRIMARIA CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO: Usuarios de drogas vía parenteral (activos/ pasivos) Transfusiones, cirugía o receptores F. de coagulación antes de 1990. Relaciones sexuales de riesgo. Personas procedentes de países endémicos de infección por VHB/VHC. Personas con tatuajes/piercings. Elevación crónica de transaminasas (> de 6 meses) SI POSITIVO SI POSITIVO Serología VHB y/o VHC Derivar al Hospital Carlos III Servicio de Aparato Digestivo “Estudio del paciente” Si POSITIVO

Derivar al Hospital Carlos III: SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO IMPORTANTE: Indicar en la hoja de derivación que es un paciente con HEPATITIS B o C. COMO DERIVAR: Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el mostrador de admisión de consultas externas del Hospital Carlos III. Teléfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639 Pidiendo cita para: Dra. Miriam Romero Portales Dra. Araceli García Sánchez Dr. Javier García-Samaniego Rey

“A theory is something nobody believes, except the person who made it “A theory is something nobody believes, except the person who made it. An experiment is something everybody believes, except the person who made it” Albert Einstein