Lunes a sábados EVOLUCIÓN DEL CASO Hace 2 semanas Hace 3 días 2HREZ/4H3R3 DOLOR ABDOMINAL NÁUSEAS P a c i e n t e t u b e r c u l o s o INGRESOINGRESO AL EXAMEN -PA: 120/70 -FC: 72’ Escleras amarillas. Abdomen: dolor a la palpación en epigastrio y cuadrante superior derecho EXÁMENES DE LABORATORIO: Leucocitos: 10, 100 Hb: 11,4 Glucosa:97 Urea:38 Creatinina: 0.97 GTP: 286 GOT: 219 Billirrubinas totales: 8.3 BD: 5.4 Funciones vitales DFT6 - TBC

La isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el ácido micólico impidiendo la formación de la pared bacteriana. También actúa sobre la monoaminooxidasa y diamino oxidasa bacteriana, interfiendo con el metabolismo de la tiramina y de la histamina. La isoniazida es bactericida o bacteriostática dependiendo de la concentración del fármaco en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. La isonizida es Bactericida frente a microorganismos en fase de división rápida como los que se encuentran extracelularmente en las lesiones cavitarias Bacteriostático frente a los que se encuentran en fase de división lenta como los que se encuentran en los macrófagos.

La izoniacida penetra en los bacilos por difusion pasiva dentro del micoplasma es activada por KatG (oxidasa/peroxidasa) hasta el radical nicotinílo, que reacciona de modo espontáneo con NAD+ o NADP+ para producir aductos que inhiben enzimas importantes en la pared bacteriana y la síntesis de ácidos nucleicos. Uno de ellos el isomero nicotinoilo NAD inhibe las actividades de la reductasa de la proteína portadora enoil acilo (InhA) y la sintasa de proteína portadora B-cetoacil acilo (KasA). La inhibicion de dichas enzimas impide la sintesis de acido micólico, componente esencial de la pared de la micobacteria y con ello el microorganismo muere. El aducto isómero de nicotinoilo- NADP inhibe de manera portente la dihidrofolato reductasa micobacteriana con lo que interfiere la sintesis de ácido nucleico. Otros productos como los superoxidos H2O2, alquil hidroperoxidos y el radical NO efectos micobactericidas. La isoniazida es bactericida o bacteriostática dependiendo de la concentración del fármaco en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. La isonizida es bactericida frente a microorganismos en fase de división rápida como los que se encuentran extracelularmente en las lesiones cavitarias y bacteriostático frente a los que se encuentran en fase de división lenta como los que se encuentran en los macrófagos. Frente a estos, la rifampina o la pirazinamida son más efectivos.

Difusión pasiva INH*+NADH NO HAY FORMACION DE ACIDO MICÓLICO MUERTE CELULAR

La rifampina se une a la subunidad beta de la DNA-polimeradasa RNA- dependiente, impidiendo que esta enzima se una al DNA, bloqueando la transcripción del RNA. La rifampina no se une a las polimerasas de las células eucarióticas de tal manera que la síntesis del RNA humano no es afectada. La rifampina es bacteriostática o bactericida según las concentraciones que alcance en su lugar de acción y de la susceptibilidad del microorganismo. La rifampina es eficaz frente a microorganismos en fase de división rápida en las lesiones cavitarias y también frente a los que se dividen lentamente, como los que se encuentran en las lesiones caseosas y en los macrófagos.

RIFAMPICINA subunidad  ARN-polimerasa dependiente del ADN Iniciación de la formación de las cadenas de ARN une de RIFAMPICINA  bactericida microorganismos intra y extracelulares RIFABUTINA

Interfiere con la síntesis de DNA un polisacárido clave en la estructura de la pared celular de las micobacterias y en donde se forman las moléculas de ácido micólico. inhibe la síntesis de arabinogalactano, Inhibe la transferencia de los ácidos micólicos a la pared celular e

Fagosoma de macrofagos Bordes de las cavidades necróticas Actúa intracelular Posee: pirazimidasa Produce Ac. Pirazinoico (POA-) Mycobacterium POAH es más liposoluble Este penetra en el bacilo Extracelular

Mecanismo de destrucción del microbio Inhibición de la sintasa tipo I de ácidos grasos Disminución del pH intracelular Inhibición del transporte de la membrana Interferencia en la síntesis del ácido micólico POAH Conduce a: Causada por: PIRAZINAMIDA AC. PIRAZINOICO pirazimidasa MEDIO INTRACELUL AR ÁCIDO Es expulsado por una bomba POA-  POAH MEDIO EXTRACELU LAR

Cuando se utiliza pirazinamida sola RESISTENCIA  Actividad bactericida solo en un medio levemente acido debido a que M. tuberculosis reside en un fagosoma acido dentro del macrófago  CMI: 12,5-20 µg/ml. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA FARMACODINAMIA PIRAZINAMIDA

De acuerdo a la exploración física y exámenes de laboratorio se puede decir que el paciente tiene un cuadro de hepatopatía aguda. – Dolor en epigastrio y CSD – GTP (ALT): 286normal:7-33 U/L – GOT(AST):219normal: 8-40U/L – BT: 8.3(n:0,3-1,0mg/dl)BD: 5.4(n: 0-0,3mg/dl) Esta alteración puede ser causada por diversos factores y el que más se acomoda al caso es el de hepatotoxicidad. Los exámenes muestran también que la función renal no esta alterada.

Daño hepático(HEPATOTOXICIDAD) pirazinamida isoniazida rifampicina Hepatotoxicidad (aumento de transminasas, dolor abdominal y vómitos) Produce hepatopatía y inhibe la excreción de uratos. CYP2E1 lo convierte en metabolitos hepatotóxicos Inductor potente de CYP2E1

Liberacion de TNF alfa, IL2, IFN y promueven muerte hepatocelular, apuesto por IL4,IL10, IL13 Los radicales libres causan necrosis en el hepatocito en zonas alejadas de las arteriolas hepáticas en donde el metabolismo es mayor y lacapacidad detoxificante es menor El daño hepático resulta de la toxicidad del componente primario, metabolito, o de la respuesta mediada inmunológica, afectando hepatocitos, células hepiteliales biliares y a la vasculatura hepática

Elevación de los niveles séricos de enzimas hepáticas (GOT y GPT). Destrucción de hepatocitos TOXICIDAD HEPÁTICA DIRECTA HIPERSENSIBILIDAD Los fármacos potencialmente hepatotóxicos son la isoniacida (1%), la rifampicina (1,1%), y la pirazinamida. La rifampicina asociada a la isoniacida tiene una toxicidad hepática de un 2,6%. Debido a que la rifampicina induce el metabolismo de la isoniacida hacia sus derivados tóxicos para el hígado. No descomposición de la bilirrubina. AUMENTO DE BILIRRUBINA TOTAL Y BILIRRUBINA DIRECTA. ICTERICIA HEMOGLOBINA METABOLISMO HEMÓLISIS ANEMIA TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (I) LEUCOCITOSIS

Valores de creatinina Normal mg/dl 0.97 Valores de Transaminasa Glutamicopirúvica (GPT) o alaninotransferasa Valores de Transaminasa Glutámico-oxalacética (GOT) o Aspartato Aminotransferasa Normal 8-35 UI/L 5-32 UI/L 6-25 UI/L Valores de urea Normal 7-20 mg/dl BD: 5,4 BT: 8,3 219 Las náuseas y los vómitos que preceden a la ictericia indican con mucha frecuencia una hepatitis aguda o una obstrucción del colédoco por un cálculo; el dolor abdominal o los escalofríos apoyan esta última posibilidad

DAÑO HEPATICO AUN NO PRESENTE ANEMIA PERO SU Hb ESTA BAJA ↓ 11 es anemia IZONIAZIDA LEVOFLOXACINA DISMINUIR DAÑO HEPATICO DISMINUIR LAS TRANSAMINASAS ANEMIA Bilirrubinas totales: 8.3 ( 0.2-1) BD: 5.4 (0,1 - 0,4 mg/dL ) NAUSEAS NO SE MENCIONA NINGÚN SÍNTOMA ASOCIADO AL ETAMBUTOL -Dolor a la palpación en epigastrio -Dolor a la palpacion de cuadrante superior derecho -Dolor a la palpación en epigastrio -Dolor a la palpacion de cuadrante superior derecho

En un seguimiento prospectivo de 996 pacientes tuberculosos que realizaron al menos un mes de tratamiento. Solo en 29 pacientes del total fue necesario modificar la pauta inicial debido a sus reacciones adversas, los motivos más frecuentes fueron: García J. Manejo de los efectos adversos del tratamiento antituberculoso [Internet]. Guías Clínicas de la Sociedad Gallega de Medicina Interna. [11 de Noviembre de 2015]. Disponible en:

ISONIAZIDA Hepatitis Neuropatía periférica Reacción de Hipersensibilidad Fiebre Seudolupus Vértigo Convulsiones Psicosis Ataxia cerebelosa Neuritis óptica Anemia Agranulocitosis Ginecomastia Astralgias Pelagra Hepatoxicidad. – Relacionado con la edad, alcoholismo, acetiladores lentos. Neuropatía periférica. Reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones, incluyendo neuritis óptica, artralgias, cambios en el SNC, lupus inducido por medicamentos, diarrea y cólicos con el producto líquido.

RAM Hipersensibilidad a la isoniazida Fiebre Diversas erupciones cutáneas Hepatitis Erupciones morbiliforme, maculopapular, purpúrica y urticariana Neurotoxicidad del fármaco- Sobredosis Convulsiones resistentes a fenitoína y barbitúricos Acidosis metabólica coma  Elevación asintomática de las aminotransferasas.  Hepatitis clínica  Neurotoxicidad periférica  Reacciones de hipersensibilidad EFECTOS TÓXICOS SE MINIMIZAN ADMINISTRACIÓN PROFILÁCTICA DE PIRIDOXINA, VITAMINA B6 VIGILANCIA CUIDADOSA DEL PACIENTE DESNUTRIDOS P.CON NEUROPATÍAS

RIFAMPICINA Los más frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vómitos, cefalea y prurito. Produce coloración anaranjada de la orina. -Hepático. Desde elevación de los niveles de transaminasas, hasta fallo hepático severo. La hepatotoxicidad es más frecuente en alcoholistas, desnutridos, portadores de hepatopatía previa, así como con la asociación de isoniazida/rifampicina. - Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o hemólisis masiva pueden conducir a un fallo renal agudo. Puede ser necesario realizar hemodiálisis. También puede observarse proteinuria. Aunque es un accidente raro, es más frecuente con el uso de la droga en forma intermitente. - Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutáneo, sindrome seudogripal asociado a altas dosis intermitentes. - Otras complicaciones raras incluyen: anemia hemolítica y trombocitopenia (durante los tratamientos intermitentes), dermatitis exfoliativa, insuficiencia suprarrenal. Puede ser usada en la embarazada no habiéndose demostrado efectos teratogénicos aunque se aconseja ser cautos en su uso durante el primer trimestre. Hepatotoxicidad. Náuseas y vómitos (más antiemético). Los fluidos del cuerpo se tornan color naranja. Eritema y prurito. Molestia GI. Síntomas de gripa (síndrome flu-like), usualmente sólo con la administración intermitente. Anormalidades hematológicas (trombocitopenia, anemia hemolítica).

RIFAMPICINA Se acompañan de disfunción renal, anemia hemolitica Rara vez existe daño hepatocelular como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad, siendo mas común con dosis mayores e intermitentes. Hiperbilirrubinemia asintomática puede resultar de competición directa de bilirrubinas para eliminación de la membrana sinusoidal Nauseas, anorexia, vomito, fiebre Elevacion moderada de ALT y bilirrubinas Existe inhibicon del intercambio de bilis Esto es transitorio y ocurre de manera temprana en el tratamiento o en individuos con enfermedad hepática preexistente, usualmente en el primer mes Interfiere con el metabolismo de bilirrubina, resultando en ictericia, hiperbilirrubinemia indirecta sin daño hepatocelular

PIRAZINAMIDA HEPATOXICIDAD Trastornos Gastrointestinales ↓ Ácido úrico Hiperuricemia Gota REACCIONES ALÉRGICAS RASH POR HIPERSENSIBILIDAD INFRECUENTES Artralgias, anorexia, nauseas y vómitos Disuria, malestar general general y fiebre Teratogenicidad. Dermatitis Fotosensible Hepatotoxicidad (rara). Hiperuricemia muy frecuente. Gota (hiperuricemia) y artralgias. Eritema. Fotosensibilidad. Molestia gastrointestinal.

Se presenta con elevación de transaminasas mas de 4 veces el limite normal maximo Aumento de enzimas Hepáticas  Alanina y Aspartato Vida media de 10 hrs, en pacientes con daño preexistente de 15 horas Hepatotoxicidad  IctericiaHiperuricemiaArtralgia, acné, fotosensibilidad

ETAMBUTOL Muy pocas reacciones adversas graves. (<2%) Prurito, dolor articular, trastornos GI, dolor abdominal, malestar general. SNC: cefalea, mareos, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones. La administración de etambutol hace que aumente la cc de ácido úrico en la sangre en cerca del 50% de los pacientes, porque disminuye la excreción de ácido úrico por los riñones. EFECTO SECUNDARIO MÁS IMPORTANTE: Neuritis óptica (disminución de agudeza visual y pérdida de la capacidad para diferenciar entre rojo y verde). Disminución agudeza visual y en la percepción de los colores. Hiperuricemia. Neuritis retrobulbar (suele ser reversible, relacionada con la dosis, se exacerba durante la insuficiencia renal).

ETAMBUTOL Neuritis óptica. Hiperuricemia con y sin ataques de gota. Artralgias Cefaleas Malestar general Fiebre Confusión -Aparición poco frecuente -Se presenta como Ictericia Colestásica -De buen pronostico

ESTREPTOMICINA OTOTOXICIDAD (vestibular y auditiva) -Dolores de cabeza -Vómitos -Vértigo -Tinnitus NEFROTOXICIDAD REACCIONES ALÉRGICAS Y DOLOR EN EL LUGAR DE LA INYECCIÓN INFRECUENTES Neuritis periférica Anemias hemolítica y aplástica, la agranulocitosis y la trombocitopenia Reacciones lupoides

5. Proponga alternativas de solución para el problema que tiene el paciente. Mandell G., Bennett J., Dolin R. Mandell, Douglas y Bennett: Enfermedades infecciosas. Principios y pr á ctica. 7ma ed. Espa ñ a: Elsevier HEPATITIS COMO CONSECUENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIFÍMICO Definida como un aumento de las transaminasas 5 veces mayor que el límite superior independientemente de los síntomas, ó 3 veces mayor del límite normal en personas con síntomas de hepatitis.

Gómez U., Agudelo Y., Berrouet M., Escobar I. Toxicidad hepática por medicamentos antituberculosos. Iatreia. 2008; 21(1): Cuando se desarrolla una hepatitis en pacientes que reciben INH y RMP, asociados o no a PZA, es preciso interrumpir la administración de todos los fármacos hasta que se normalicen los valores de las transaminasas y se resuelvan los síntomas. Los fármacos pueden reintroducirse con posterioridad con precaución de forma escalonada monitorizando los valores séricos de las transaminasas. ORDEN DE REINTRODUCCIÓN 1° E + H 2° E + H +R 3° E + H + R +Z ¿Se presenta intolerancia a algún fármaco? Siempre monitorizar transaminasas.

Todo caso con comorbilidad que recibe isoniacida debe recibir suplemento de piridoxina (vitamina B6) a dosis de 50 mg/d para prevenir el desarrollo de neuropatía.

Desarrollan ictericia y elevación de transaminasas por encima de 5 veces el rango normal suspender el tratamiento antituberculoso hasta que se produzca mejoría clínica, la bilirrubina se normalice y los niveles de transaminasas están en fase descendente. Deben suspenderse los tratamientos hepatotóxicos. Por otra parte, es necesario seguir cubriendo el tratamiento de la tuberculosis hasta que se recuperen, con un aminoglucósido (estreptomicina), etambutol y una quinolona o con estreptomicina y etambutol, conmonitorización de la agudeza visual y de la función renal y ajuste de dosis según niveles de creatinina. Después de la normalización de la ictericia hepática y del daño hepático se iniciaría la pauta de reexposición secuencial del tratamiento antituberculoso habitual. En general, ante la aparición de hepatotoxicidad en pacientes tratados con tuberculostáticos, se recomienda suspender el tratamiento hasta que los síntomas reviertan y reintroducirlo posteriormente de forma progresiva Pacientes enfermos con tuberculosis pulmonar extensa, ante la sospecha de hepatitis inducida por antituberculosos En pacientes que no están agudamente enfermos de tuberculosis. Añadir al tratamiento el empleo de Metoclopramida o Dimenhidrinato al menos una semana y evaluar la desaparición de los síntomas. Suspender la Pirazinamida por un lapso prudencial. (Investigaciones afirman que es la principal causante de hepatotoxicidad, luego es seguida por Rifampicina e Izoniacida) Si se suspendiera la Pirazinamida por la Hepatotoxicidad, ampliar la fase de esterilización a 7 meses *Se podría cambiar el esquema por este que ha demostrado menos Hepatotoxicidad 2HZELfX/ 10HELfx*

ANTITUBERCULOSOS EN INSUFICIENCIA HEPATICA Clase A: 5 a 6 Clase B: 7 a 9 Clase C: > 10

probable