FARMACOS ANTIARRITMICOS Farmacología II Dr. Matamoros I periodo, 2013

Introducción Las arritmias cardiacas (AC) constituyen una de las principales causas de morbilidad cardiovascular en siglo XX. El avance farmacológico no permite aún contar con drogas más eficaces y con menos efectos colaterales. Existen tratamientos alternativos no farmacológicos para algunos tipos de AC siendo definitivos o complementarios al uso de drogas.

Electrofisiología Cardiaca En el corazón existen dos tipos de tejido : contráctil y de conducción especializado. Tejido de conducción: Nodo Sinoauricular, Nodo AV, fibras internodales, Haz de His y sus ramas derecha e izquierda, terminando en la Red de Purkinje. Cuatro propiedades básicas del corazón: Automatismo, Conductibilidad, Excitabilidad y Contractibilidad.

Electrofisiología Cardiaca.

Propagación del Impulso Cardiaco

Componentes del ECG

Electrofisiología Cardiaca AUTOMATISMO: - Propiedad del corazón por la que este genera su propio impulso. - Domina la frecuencia el Nodo SA, con una frecuencia de l.p.m. -Automatismo del resto de focos descarga a una frecuencia menor, por eso domina Nodo SA, en condiciones normales. - Nodo AV 45 l.p.m, Haz His l.p.m.

Electrofisiología Cardiaca Potencial eléctrico en reposo es de -80 mV a -90 mV, puede ser menor en Nodo SA y AV, por eso su mayor excitabilidad. Se origina por la distribución de iones: Na+, K+, Cl- y Ca2+.

Fases del Potencial de Acción. FASE 0 (despolarización). - Originada por el ingreso brusco de Na+ dentro de la célula, Ca2+ puede ingresar también en esta fase. - Sale lentamente K+ (algunos subtipos) para la repolarización posterior. - Da lugar a la pendiente ascendente en el Potencial de Acción.

Fases del Potencial de Acción FASE I: - Salida de K+ al exterior celular. - Rápida repolarización hasta el nivel de meseta del voltaje. - Inactivación de canales de Na+ y apertura de canales de K+ originando su salida. - Da lugar a la muesca que se produce luego de la fase 0.

Fases del Potencial de Acción FASE II: - Se conoce como fase de meseta, originada por entrada de Ca2+ a través de canales tipo L. - Se inactivan los canales de Na+. - Ca2+ que ingresa origina la liberación de más iones intracelulares necesarios para la contracción. - Luego Ca2+ es secuestrado y des- plazado por Bomba Na+/Ca2+.

Fases del Potencial de Acción FASE III: - Una corriente de salida de potasio para la repolarización celular. - Da lugar a pendiente de caída rápida. FASE IV: - Pérdida gradual del PA, y regreso al estado de reposo para luego poder descargar si se estimulan.

ARRITMIAS CARDIACAS

Son transtornos del ritmo cardiaco originados por anomalías en la generación del impulso cardiaco o la conducción del mismo. Los mecanismos de producción están catalogados como del automatismo y la conducción o una combinación de ambos.

IDENTIFICACIÓN DE ARRITMIAS 1.Frecuencia de la arritmia. 2.Regularidad de la arritmia 3.Si un complejo QRS tiene conducción normal o anormal. 4.Si se observa actividad auricular ( ondas P) 5.Que tipo de actividad se observa. 6.Que relación existe entre la actividad auricular y ventricular

FARMACOS ANTIARRITMICOS Se clasifican de acuerdo a modificaciones que originan en la electrofisiología cardiaca. Clasificación Vaughan-Williams modificada esta vigente. Es necesario conocer el diagnóstico y la posible génesis antes de terapia.

FARMACOS ANTIARRITMICOS TIPO I Existen tres subtipos: Ia, Ib y Ic. - Disminuyen la velocidad de ascenso durante la fase 0 del potencial de acción y prolongan la duración del mismo. - Ia originan una moderada depresión en la despolarización y prolongan moderadamente la repolarización. Quinidina, procainamida, disopiramida.

Fármacos Antiarrítmicos -Ib ejercen una débil depresión de la despolarización en la fase 0 y disminuyen la duración del potencial de acción. Lidocaina, Mexiletina, Tocainida. -Ic deprimen de manera intensa la despolarización afectando poco a la duración del potencial de acción. Flecainida, Encainida.

Importancia En el tratamiento de las arritmias se debe incidir en especial, en beta-bloqueadores y calcio-antagonistas así como las drogas de reciente aparición. En conjunto estos representan el 70% de las indicaciones en arritmias crónicas, y son de prioridad en las arritmias agudas. El conocimiento de sus mecanismos de acción, sus dosis e indicaciones son vitales en el estudio de las arritmias.

Lidocaína Utilizada para manejo de arritmias en pacientes infartados. Inicio rápido de efectos y vida media corta, pocos efectos indeseables. Suprime las arritmias ventriculares por reentrada. FARMACOCINETICA: poca absorción VO, uso IV exclusivo. - Intenso metabolismo en hígado, metabolitos inertes, eliminación renal

Lidocaína - Puede disminuir contractibilidad cardiaca y presión arterial. - Intenso metabolismo hepático, interacciones medicamentosas. - Concentración terapéutica 5 ug/ml. - Efectos indeseables: parestesias, sonmolencia, náuseas, mareos, desorientación, temblor muscular, convulsiones tonicoclónicas y paro cardiorrespiratorio.

Fármacos antiarrítmicos TIPO II (Betabloqueadores) - Su acción resulta del antagonismo competitivo con los receptores beta. - Son particularmente útiles cuando la arritmia tiene gran componente de descarga simpática. - Deprimen el automatismo del nodo SA y de otros focos ectópicos. - Disminuyen velocidad de conducción e incrementan período refractario a nivel del nodo AV.

Fármacos Antiarrítmicos TIPO II (Continuación…) - Existen drogas selectivas y no selectivas cardiovasculares. - Selectivas: atenolol, metoprolol, esmolol. - No selectivas: propranolol, nadolol, pindolol. - Todos los betabloqueadores deben usarse con cautela, son también arritmogénicos.

Fármacos antiarrítmicos TIPO III. Prolongan la duración del potencial de acción. Tres drogas características: amiodarona, sotalol y bretilio. - Disminuyen frecuencia de descarga de nodo SA, prolonga tiempo de conducción nodal AV, y prolonga período refractario efectivo a nivel auricular y ventricular.

Amiodarona Relaja músculo liso de circulación periférica y coronaria. Disminuye FC al reposo y ejercicio. Interactúa con hormona tiroidea. Se acumula en tejidos: hígado, grasa, corazón, pulmón. Absorción oral lenta, VM prolongada. Metabolizada por Cit. P-450, excretada por bilis.

Amiodarona Toxicidad a largo plazo: - Fibrosis Pulmonar. - Efectos cardiovasculares. - Efectos tiroideos. - depósitos en córnea, fotosensibilidad Interacciones medicamentosas: digoxina, procainamida,B Bloq., B.Ca, disminuye factores de coagulación dependientes de K.

Fármacos antiarrítmicos TIPO IV (Calcioantagonistas) - Disminuyen la velocidad de conducción y aumentan el período refractario bloqueando los canales lentos de calcio. - Básicamente para el manejo de taquiarritmias supraventriculares, donde existe fenómeno de reentrada intranodal.

BETABLOQUEADORES

BetaBloqueadores Los receptores B1 tiene mayor presencia en el corazón, son postsinápticos. Se encuentran ligados al Sistema Proteína G, actuando como 2do mensajero, tiene en el AMPc su mediador final. Su estímulo origina incremento del inotropismo, cronotropismo y dromotropismo e hiperreninemia. Se incrementa el gasto cardiaco y el consumo de oxígeno.

Betabloqueadores MECANISMO DE ACCION 1.Se une el receptor con el agonista formando complejo que interactúa con una proteína reguladora ligada a los nucleótidos de guanina, proteína Gs. 2.El nuevo complejo facilita paso de GDP a GTP, estimulando formación de AMPc. 3.AMPc actúa sobre PKA, que fosforila enzimas y proteínas intracelulares. 4.Estas son las que origina el efecto farmacológico.

B. Bloqueadores-Farmacocinética Se absorben bien por vía oral, importante metabolismo del primer paso hepático. Se ligan a proteínas, lipofílicos, pasan fácil BHE, amplio VD, VM puede ser larga. Tienen metabolitos con escasa actividad y se eliminan predominantemente por orina. Utilizan Citocromo P-450 para metabolismo e isoenzimas específicas (CYP2D6). Cardioselectivos y no Cardioselectivos.

B. Bloqueadores-Acciones CARDIOVASCULARES 1.Cronotrópico negativo. 2.Disminución de volumen minuto y flujos sanguíneos. 3.Inotrópico negativo. 4.Deprime conductibilidad, excitabilidad y automatismo. 5.Disminuyen consumo de oxígeno y trabajo cardiaco. 6.Efectos antihipertensivos.

B. Bloqueadores Previene efectos arritmogénicos de la liberación de catecolaminas. Previene muerte súbita post-infarto. Incrementan PRE en NS y NAV. Taquiarritmias SV: FA, Aleteo, TSVP,SWPW. Arritmias ventriculares: ESV y las de origen isquémico. Inhiben arritmias inducidas por digitálicos.

B.Bloqueadores. REACCIONES ADVERSAS. 1.Bradicardia. 2.Hipotensión. 3.Broncoespasmo. 4.Arritmias. 5.Insuficiencia Cardiaca Congestiva. 6.Sindrome de Raynaund

CALCIOANTAGONISTAS

Calcio-Antagonistas Es muy importante el rol del calcio dentro de los eventos fisiológicos en todo el organismo. En el corazón: despolarización NSA, despolarización NAV y contracción. Participa activamente en la generación del PA en fibra conductora y no conductora. Los Ca-Antag. Son moléculas sintéticas que bloquean en todas estas fases la liberación de Ca, útiles en HTA, Arritmias y Angina.

Calcioantagonistas Sitios de aporte de Ca++: REG (principal) y LEC (ingresa a través de dos canales). Canal voltaje dependiente (lento) y activado por receptor (rápido). Los agonistas pueden incrermentar uno o ambos sistemas de aporte de Ca++. El músculo vascular depende de Ca++ LEC. En el músculo cardiaco puede iniciar pero no mantener la contractibilidad.

Calcioantagonistas. Calcio anula inhibición T-T sobre actina-miosina, activando ATPasa de fibrillas, por eso también incrementan inotropismo. El ingreso de calcio en fase 1 y se extiende a fase 2 o de meseta, allí actúan los calcioantagonistas. Músculo esquelético tiene reservas de calcio para contracción y no se afectan. Tres grupos fundamentales: dihidropiridinas, fenilaquilaminas y benzotiecepinas.

Calcio-Antagonistas— Fármacos. Acciones distintas en músculo vascular, tejido conductor y tejido contráctil cardiaco. Vasodilatación coronaria. Hipotensor. Arritmias: Efecto inotrópico negativo (disminuyen la entrada de calcio durante la meseta del potencial de acción), disminución de frecuencia cardiaca y velocidad de conducción nodal

Verapamilo Metabolismo de primer paso hepático es intenso, baja biodisponibilidad. Droga de elección para TSV, vía EV. Absorción 90% V.O., liga proteínas 90%. VM plasmática 3 a 4.8 hs. Tienen en común la producción de metabolitos con menor actividad que se excretan por vía biliar. Dosis 240 a 280 mg/día. Lib. Lenta.

Diltiazem Primer paso hepático similar al verapamilo. Parte de la droga sufre circulación enterohepática. Se excreta por vía renal. Dosis 180 a 360 mg/día. VM plasmática 4.5 a 5.6 horas.

Efectos Indeseables. NIFEDIPINA Hipotensión. Edema de M. Infs. Mareos. Bochornos. Náuseas vómitos. VERAPAMILO Prurito. Constipación. Vértigo. Parestesia.

Propiedades Diferenciales

Perfil Farmacocinetico

Drogas Antiarritmicas. ADENOSINA: deprime actividad de NSA y NAV, útil en TSVP. 1.Dosis inicial: 6 mg en 1-3 seg, repetir en 2 minutos y doblar la dosis. 2.Vm corta sirve para Dx. 3.Cuidado: teofilina, metilxantinas. 4.Rubro facial, sequedad de boca, bradicardia, duración breve.

Drogas antiarritmicas. AMIODARONA. 1.Afecta canales de Na, K y Ca, tiene activ. Bloqueante alfa y beta adrenérgica. 2.Especial en TSVP con compromiso de FE. 3.Detrás de DE y Ad, en paradas cardiacas en TV o FV persistentes. 4.Dosis ataque 150 mg bolo 10’ seguido de infusión de 1 mg/min por 6 horas y 0.5 mg/min por 6 horas más.

Drogas Antiarritmicas. B.BLOQUEADORES. 1.Útiles en IMA no Q y angina inestable 2.Dosis EV para emergencias: - Atenolol 5 mg EV lento, seguido de 5 más luego iniciar terapia VO. - Metoprolol 5 mg/EV lento pudiendo repetir hasta los 15 mg. - Esmolol 0.5 mg/kg en 1’, seguido de infusión de 50 ug/kg/min, si persiste se puede repetir el ciclo.

Drogas Antiarritmicas CALCIOANTAGONISTAS. 1.Verapamil 2.5 a 5 mg EV en 5 minutos, se puede repetir hasta 20 mg. 2.Diltiazem 0.25 mg/kg seguido de dosis de 0.35 mg/kg; mantenimiento de 5 a 15 mg/hora. FLECAINIDA: útil en arritmias auriculares. 1.Dosis 2 mg/kg a ritmo de infusión de 10 mg/hora.

Drogas Antiarritmicas IBUTILIDA 1.Corta duración, prolonga PA y PRE. 2.Cardioversión farmacológica de FA, AA, coadyuvante de cardioversión elèctrica. 3.Más efectiva en cardiovertir cuadros agudos de FA. 4.Dosis 0.01 mg/kg o 10 mg ev diluído lento en 10’, pudiendo repetir en 10’. 5.Colaterales: Arritmias ventriculares.

Drogas Antiarritmicas. LIDOCAINA Ectopías ventriculares, TV y FV. Más efectivo durante IMA. Coadyuvante de la Desfibrilación. En PCR dosis de mg/kg, pudiendo re- petir bolo en dosis menores. Dosis total no debe pasar 3 mg/kg en una hora. Infusión 1-4 mg /min.

GRACIAS ><