t Temas: Clasificacion ca mama TN Diferente Subtipos  Terapia dirigida Terapia con platino Inmunoterapia

INTRODUCCION Definido x ER/PR y HER2 neg. Los de tipo luminal (“A” y “B”) representan el 60% de estas formas biológicas y clínicas distintas. Son RE y RP positivos, Her-2- Neu -/+; expresan citoqueratinas luminales(CK7, CK8, CK18 y CK19) Basal Definido de acuerdo microarreglos de ADN y por la expresión de marcadores característicos de las células mioepiteliales (CK 5/6, CK14, CK17) vimentina, P-caderina, Ab Cristalina, Caveolinas 1 y 2, B4 integrina, nestina, osteonectina, osteopontina y claudinas 1 y 4. Comprenden entre el 15% y 20% dx ca mama Basal like  80% TN

BCTN  Inicial respuesta a qmt  alta taza recaida temprana y a distancia. Sitio de recaida diferente según el subtipo. BCTN  Visceral/ Pulmon / SNC Histología más común es el carcinoma ductal infiltrante 20 % presentan mutaciones  BRCA1 “PARADOJA DEL TN”  Alto grado de respuesta a qmt preoperatoria  PEOR PRONOSTICO ¡¡¡¡¡ TNBC VS no-TNBC (n 1,601) estadio temprano  seguimiento 8 años-  Mayor recurrencia a los 3 años en TNBC. INTRODUCCION

TNBC reconocida como enfermedad heterogenea. IHC / Expresión génica / Herramientas de secuenciación Claudin-low  Otro subtipo TN con marcadores (EMT) epithelial-to-mesenchymal transition, immune response genes, and cancer stem cell–like features INTRODUCCION

SUBTIPOS BCTN Fue analizado la expresion genetica y fueron identificado 587 casos BCTN. Se identificaron 6 subtipos. Expresion genica: permitió identificar modelos de línea celular representativos de estos subtipos e identificar tratamiento a la via alterada.

SUBTIPO BL1 y BL2 Subtipo BL1 BL2  Presentan alterados los mecanismo de reparación al daño ADN. Ensayos clínicos con inhibidores PARP y cddp  Tumores con defectos reparación del ADN. No encontraron sensibilidad a los inhibidores PARP. El BRCA 1 HCC1937 era sensible a veliparib pero no olaparib. Mientras que BRCA 1 MDA-MB-436 fue sensible ambos inhibidores. BRCA 2 carece de sensibilidad a cualquiera de los inhidores. CONCLUSION  Además del estado BRACA, otras propiedad del tumor pueden dictar la sensibilidad a un inhibidor PARP.

1) Olaparib  se administró a mujeres con BRCA1 y / o BRCA2 -deficiente, EIV (> 50 % TN) un solo brazo tasa de respuesta global del 41 % y SLP de 5,7 meses. 2)Veliparib (ABT-888) + Temozolamida entre 41 mujeres BCTN (de los cuales ocho tenían un BRCA mutación germinal)  tasa respuesta global 7%. Mejor resultado BRCA +  tasa 37%. 3) niparib (BSI-201) F III (n° 519) BCTN EIV previamente tratado fueron asignados al azar gemcitabina + carboplatino con o sin iniparib  SLP 5,1 m vs 4,1 m

SUBTIPO ML Las líneas celulares que pertenecen a los subtipos mesenquimales como (M y MSL) eran más sensibles a dasatinib (inhibidor de la proto-oncogén src) Las líneas de células mesenquimales eran más sensibles a NVP-BEZ235 (doble inhibidor de PI3K / mtor)

SUBTIPO LAR Subtipo LAR mostro mayor sensibilidad a bicalutamida

OP  Eficacia bicalutamida 150 mg/d 452 ptes con histologia confirmada ER/PgR-negativa [(IHC) 10%] Ptes con ca mama localmente avanzado o mts AR (IHC > 10%)

CONCLUSION Subtipos Ca mama TN Diferentes vias moleculares alteradas. Estas terapias dirigidas, no modifican lo estandar…… pero ayudan a reconocer diferentes formas biologicas.

Platino en ca mama mts F III, Multicentrico, randomizado, publicado marzo 2011 Ptes con BCTN o BRCA 1/2+, E IV, para 1era linea con docetaxel VS carboplatin. Seguimiento medio 11 meses. SG, RO, SLP  No diferencias. Subgrupo BRCA 1/2  Aumento RO ( 68% vs 33%) y SLP (6.8 m vs 4,8 m) quienes recibieron carboplatino.

Platino en ca mama mts

Multicentrico-Randomizados (1:1) cisplatino + gemcitabine ( 75 mg/m² d 1 gemcitabine 1250 mg/m² d 1 8) o paclitaxel + gemcitabine ( 175 mg/m² d 1 gemcitabine 1250 mg/m² d 1 8 OP  SLE

Caract de los pacientes: Metastasicos ER – PR < 10% No recibieron qmt en enf metastasica

CONCLUSION  PLATINO EN CA MAMA EIV Beneficio en SLP, no SG. Estudios realizados en Poblacion Asiatica. Falta poder determinar BRCA1 BRACA2 son factores predictores. Combinacion qmt vs secuenciamiento ambas drogas? Mantenimiento?

Platino en neoadyuvancia ● GeparSixto trial ● Ca. de mama no tratados previamente, EII EIII ● TU primario triple negativo o HER2 pos. ● Mayores de 18 años, Karnofsky mayor a 80 ● Tumores T2-T4a-d ● OP  Rcp (ypT0 ypN0)

● Paclitaxel 18 semanas, 80 mg / m 2 ● Doxorrubicina liposomal no pegilada, 20 mg / m 2 ● Bevacizumab simultáneo 15 mg / kg ● Trastuzumab, 8 mg - 6 mg / kg ● Lapatinib 750 mg diarios ● Carboplatino AUC 2

Caract pacientes

Resultados

Platino en neoadyuvancia Criterios de inclusión ● DX confirmada por biopsia, sin tratamiento previo ● E clínico II III ● RE y RP, HER2 neg. ● OP  determinacion RCP mama y axila

William M. Sikov et al. JCO 2015;33:13-21 ©2015 by American Society of Clinical Oncology

(A) Pathologic complete response (pCR) breast (ypT0/is); (B) pCR breast/axilla (ypT0/is N0); 95% CIs shown in parentheses. William M. Sikov et al. JCO 2015;33:13-21 ©2015 by American Society of Clinical Oncology

CONCLUSION  CA MAMA NEOADY ● En el estadio II/III CMTN, carboplatino aumentan las tasas de PCR. ● GeparSixto  pCR se relaciono con un incremento de 3 años DFS de 76.1% a 85.8% (HR 0.56). PERO…….. CALGB no mostro diferencia en 3 años de evento libre enfermedad. ● Regimen empleado? Intensidad dosis? Subpoblación con mayor beneficio? ● PRACTICA MEDICA ● Agentes con platino en neoady es una opción. ● Enfermedad metastasica, es una opción razonable. Queda por determinar su eficacia en 1era linea.

INMUNOTERAPIA EN CANCER MAMA TN Anticuerpos CTLA-4 PD1 y PDL1 tiene actividad contra tumores sólidos, al incrementar la respuesta inmune. Balance en el microambiente tumoral (celulas tumorales- celulas estromales- linfocitos) parece influir en los resultados. TILs se relaciona con tumores con pobres caract anato- patologicas Presencia TILs  aumento PFS y SO independiente de la terapia sistemica Inmunoterapia puede jugar un rol importante ?????

PD-L1 no es detectado en todos lo tejido tumoral mamario, pero es expresado en la mitad, incluyendo los TN en un %. PD-L1  se los observa en los TILs  alto grado histolico  gran tamaño tumoral. Recientemente, 587 muestras TNBC identifico 6 subtipos, incluyendo el IM caracterizado por alta expresion de genes inmunorelacionados. Secuenciacion del ARN mostro que estos suptipos IM, tiene alta expresion PD-L1, PD-1 y CTLA-4 Este subgrupo.-  Inmunoterapia?????

KEYNOTE 012 Estudio Fase IB. Evaluo el pembrolizumab en pacientes ca mama TN con varias lineas de tratamiento. 58% test positivo para PD-L1 >1% ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡ 32 ptes incluidos.  3,7%  CR 14,8%  PR 25,9%  DS 44,5%  PD Experiencia clínica y ensayos clínicos Atezolizumab fue tambien evaluado. Fase I. Ca mama TN previamente tratados. Taza respuesta global del 19%

Fase III randomizado en marcha. Atezolizumab y pembrolizumab en metastasico TNBC. 1ero  Nab-paclitaxel con o sin atezolizumab Otros  Pembrolizumab vs monoquimioterapia. Inmunoterapia en cancer de mama TN, muestra una efectividad. Proximos pasos, poder determinar biomarcadores, relacion entre los TILS y los PD-1 PD-L1, determinar seguridad y efectividad. Futuro de la inmunoterapia

CONCLUSION Triple-Negative Breast Cancer: Is Change on the Horizon? Muchas gracias ¡¡¡