Introduccion La supresión de la función ovárica (SFO) ha sido una estrategia terapéutica para las pacientes con cáncer de mama premenopáusicas hormono sensible por mucho tiempo. En pacientes con enfermedad avanzada se realizaron dos ensayos clínicos de fase III en la década de 1990 los cuales reportaron similares resultado en relación a la eficacia entre la ablación ovárica (ooforectomía o radiación de ovario) y el uso de agonistas de la hormona gonadotrofina (GnRHa). En la actualidad se realizaron 2 estudios SOFT y TEXT. Donde se valoro la eficacia en la combinación entre SFO en tratamiento adyuvante. Esto demostró un beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad para las mujeres premenopáusicas tratadas con exemestano más SOF en comparación con tamoxifeno más SFO luego de realizar tratamiento quimioterapico. Aproximadamente el 95% de pacientes utilizaron GnRHa como método SFO en estos ensayos. Sin embargo, en el análisis de los niveles de estrógeno, se observo que en una minoría era incompleto y/o tenían un nivel mayor a la media de estrógeno encontrado en mujeres postmenospáusica. El Subestudio SOFT (SOFT-EST), es un estudio prospectivo que tiene como objetivo describir los niveles de estradiol durante los primeros 4 años de tratamiento adyuvante en pacientes que recibieron el inhibidor de GnRHa (triptorelina) más tamoxifeno o exemestano, para determinar si un subgrupo podría experimentar niveles subóptimos de estradiol.

Que es perimenopáusia? La perimenopáusica es un periodo previo a la menopausia en donde el organismo de la mujer presenta cambios biológicos y estructurales debido al desequilibrio hormonales. Clínicamente esto se manifiesta con mestruaciones irregulares y con períodos de amenorrea. En el examen laboratorio se puede observa valores de FSH y LH elevados, similares a los hallados en la menopausia, pero cuando se produce la ovulación, los niveles hormonales pueden volver a límites normales. Estos cambios hormonales ocurren hasta que los folículos ováricos dejan de responder a las FSH y LH; el estradiol desciende a nivel de 20 pg/mL, la progesterona es indetectable y clínicamente hay cese de la menstruación. Después de la menopausia los valores de las hormonas hipofisiarias LH y FSH permanecen elevados, aunque siempre con predominio de la FSH, cuya concentración puede ser hasta 10 a 15 veces mayor que la observada en fase folicular normal. En la menopausia cambia el origen y la naturaleza del estrógeno circulante, ya que durante la vida reproductiva predomina el estradiol (E2) y en la postmenopausia la estrona (E1). El primero es producido por el ovario y la segunda proviene en su mayoría de la conversión periférica de los precursores androgénicos en el tejido adiposo, músculo e hígado. Cave recordar que el ovario postmenopáusico no es un órgano inactivo ya que continúa produciendo tanto estrógeno como androstendiona, aunque en cantidades mínimas.

MÉTODOS Y POBLACION DEL ESTUDIO. Población del estudio fue de 120 mujeres premenopáusicas que realizaron tratamiento adyuvante o neoadyuvante seguido de tratamiento hormonal con tamoxifeno o exemestano más SFO o tamoxifeno solo durante 5 años. La relación de inclusión fue de 1: 3, 30 pacientes recibir tamoxifeno + triptorelina y 90 pacientes que recibieron exemestano + SFO. La muestra de referencia se recogió antes del tratamiento y después a la 3, 6, 12, 18, 24, 36, y 48 meses. (la muestra fueron tomadas antes de la inyección de triptorelina). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa, se realizo medición del nivel de Estradiol (E2) el cual debía estar en rango de menopausia, no se tomo como criterio la amenorrea. La aleatorización de este grupo se realizo a los 8 meses luego de finalizar la quimioterapia y el tamoxifeno se dejó hasta recuperar el nivel E2 antes de la menopausia por la quimioterapia. No se realizo mediciones de Hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) ya que el uso de tamoxifeno puede disminuir los niveles de gonadotrofina en algunas mujeres posmenopáusicas. Para los pacientes sin quimioterapia previa, se permitió la asignación aleatoria a las 12 semanas de la cirugía de mama y el estado premenopáusico fue definida por menstruaciones irregulares (6 meses previos) o nivel E2 en el rango premenopáusico. En el grupo de tamoxifeno más SFO se inicio de en combinación en cambio el grupo de exemestano comenzó a las 6 a 8 semanas luego de haber iniciado SFO con triptorelina. En este estudios de cohorte el 35% de los pacientes tenían niveles de E2 en rango de posmenopausia (> 20 pg / ml).

Objetivos. Objetivo principal: Describir los niveles de E2 en diferentes momentos, a los 3, 6, y 12 meses del tratamiento, evaluando la proporción de pacientes que reciben exemestano más triptorelina con los niveles de E2 mayor que 2,72 pg / mL (10 pmol / L). Objetivo secundario: Evaluar los efectos diferenciales en los niveles de estrógenos, FSH y LH en las paciente en tratamiento con exemestano más triptorelina en comparación con tamoxifeno más triptorelina.

Resultados La muestra fue de 116 pacientes, realizaron tratamiento con exemestano n = 86 y tamoxifeno n = 30. La edad promedio fue 44 años, la media del nivel de E2 fue de 51 pg / ml. Del total de las pacientes 55% recibieron quimioterapia. Las que realizaron triptorelina tenía una o más muestras extraídas. En el grupo de exemestano más triptorelina, el 56% y el 8% de las mujeres con o sin quimioterapia previa, tenian estatus de posmenopáusico con nivel elevado de E2. A los primeros 12 meses, se analizaron al menos una muestra al inicio de 79 pacientes tratadas con exemestano + triptorelina. Para las tres fracciones de estrógeno, se observó una reducción media de la línea de base de 95% en todos los puntos en el grupo de exemestano + triptorelina después de la iniciar el tratamiento.

Discusion: El 66% de los pacientes tratadas con exemestano más triptorelina mostró reducción del nivel de E2 durante los primeros 12 meses de tratamiento. Esta disminución fue significativamente mayor que en el grupo de tamoxifeno más triptorelina. Sin embargo, al menos el 17% de los pacientes tenían un nivel E2 mayor que 2.72pg / ml. En general, el 34% de los pacientes que recibieron exemestano más triptorelina tenían un nivel E2 mayor a 2,7pg/ml al menos una vez. Este hallazgo fue más frecuente en los pacientes que recibieron quimioterapia y en pacientes menores de 35 años de edad.

La importancia de conocer el perfil de estrógenenico nos permite conocer el efecto farmacodinámico de estrógenos debido a E1 es el principal producto de la enzima aromatasa y E1S es la fracción de estrógeno más abundante en el plasma y, por lo tanto, relevante para el grado de supresión de estrógenos. Como resultado de la alta sensibilidad, se toma como nivel E2 de 2,72 pg / ml para definir la supresión subóptima en pacientes que reciben triptorelina más exemestano. En conclusión, en este estudio, la mayoría de los pacientes premenopáusicas con cáncer de mama tratadas con exemestano más triptorelina tuvo una notoria reducción en los niveles de estrógeno durante los primeros 12 meses de tratamiento, que fue similar a la reportada en pacientes posmenopáusicas en Inhibidores de la aromatasa.