Esta guía de práctica clínica proporciona recomendaciones de tratamiento para las mujeres con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales (HR)

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2 Esta guía de práctica clínica proporciona recomendaciones de tratamiento para las mujeres con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales (HR) positivo que están siendo considerados para la terapia endocrina. En la actualidad, la mayoría de los pacientes que presentan enfermedad localizada experimentará una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo, mientras que los que presentan o que desarrollan la enfermedad metastásica tienen una supervivencia a los 5 años de sólo el 24%. INTRODUCCIÓN

3 El panel de expertos de ASCO se reunió para realizar una revisión sistemática de la evidencia desde 2008 hasta 2015 para crear recomendaciones. Los resultados de interés incluyen la secuenciación de agentes hormonales, agentes hormonales en comparación con la quimioterapia, terapia biológica específica, y el tratamiento de las mujeres premenopáusicas. METODOS

4 Una cuestión importante es si la terapia de primera línea debe ser la quimioterapia o la terapia endocrina. La literatura histórica sugiere que ni la supervivencia ni la calidad de vida se mejora mediante el tratamiento con quimioterapia cuando la terapia hormonal tiene una posibilidad razonable de proporcionar control de la enfermedad. Una segunda cuestión es si existe un beneficio en la combinación de quimioterapia y terapia hormonal. EL TRATAMIENTO INICIAL: TRATAMIENTO ENDOCRINO O QUIMIOTERAPIA

5 El Grupo de Expertos reconoce que hay situaciones en las que la quimioterapia es adecuada como terapia inicial, incluso en pacientes con enfermedad potencialmente mortal, en el que el tiempo de respuesta al tratamiento puede ser crítico y donde puede haber un corto plazo de ventaja en la quimioterapia. Situaciones en donde la quimioterapia es apropiada pueden incluir también aquellos en los que la biología del tumor hace que el tratamiento endocrino tenga menos probabilidades de ser eficaz o en pacientes HER-2 positivo, para los que la combinación de quimioterapia y tratamientos anti-HER2 tiene una ventaja en la supervivencia.

6 Los datos existentes sugieren que la combinación de la terapia hormonal debe considerarse sólo en situaciones específicas. Los resultados discordantes se han reportado en combinaciones de fulvestrant y los inhibidores de la aromatasa (IA) en el entorno de primera línea; un estudio aleatorizado mostró una mejora en la SLP y la SG, favoreciendo así la combinación, pero otro con diseño similar mostró SLP y SG equivalente. El análisis de subconjuntos sugirió que el beneficio en la supervivencia se observó principalmente en pacientes sin exposición previa a la terapia endocrina. COMBINACIONES DE TERAPIA HORMONAL

7 La terapia hormonal se administra en combinación con agentes dirigidos a vías implicadas en la resistencia hormonal. El everolimus (mTOR), se administra en combinación con exemestano en pacientes con enfermedad progresiva o enfermedad resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideo (letrozol o anastrozol), el cual mostró una mejora de la SLP en comparación con exemestano solo, pero se asoció con un aumento de la toxicidad y no mejoró la SG. La adición de Palbociclib un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6, se administra como tratamiento de primera línea en combinación con letrozol, en un ensayo abierto de fase II que mejoró significativamente la SLP sin mejorar SG.

8 Palbociclib también se ha estudiado como tratamiento de segunda línea en combinación con fulvestrant en un ensayo controlado con placebo de fase III. La adición de palbociclib mejoró significativamente la SLP, con un perfil de toxicidad similar a la mostrada en el ensayo de fase II; los datos de supervivencia son inmaduros.

9 PARA LAS MUJERES POSMENOPÁUSICAS: ¿CUÁL ES LA SECUENCIA Y LA DURACIÓN ÓPTIMA DE LA TERAPIA ENDOCRINA?

10 Las mujeres posmenopáusicas con MBC HR-positivo se les debe ofrecer inhibidores de aromatasa como terapia endocrina de primera línea.

11 Las decisiones de tratamiento deben tener en cuenta la exposición a la terapia endocrina adyuvante. No hay diferencia en la supervivencia entre los pacientes tratados con inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno en ensayos controlados aleatorios. Existe una evidencia más fuerte para los inhibidores de la aromatasa no esteroideos (por ejemplo, letrozol o anastrozol) en comparación con los inhibidores de la aromatasa esteroideos (por ejemplo, el exemestano) en el entorno de primera línea. No hay pruebas suficientes para recomendar fulvestrant en el entorno de primera línea (definido como 500 mg cada 2 semanas durante tres dosis, seguido de 500 mg administrados una vez al mes); un estudio prospectivo está en curso.

12 Estudios previos compararon inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno como terapia de primera línea para la enfermedad metastásica. Los IA produjo una mejora de la SLP sin tener un impacto en la SG. Dos ensayos compararon la combinación de fulvestrant y anastrozol con anastrozol solo en el tratamiento del cáncer metastásico de primera línea, con resultados opuestos. El ensayo FACT (Terapia Combinada con fulvestrant y anastrozol) no encontró ningún impacto en el TLP o SG, mientras que SWOG 0226 encontró una mejora significativa de la SLP, con una mejora 6,4 meses en SG. Se cree que las principales diferencias en las poblaciones de los ensayos puede explicar esta diferencia; casi la mitad de los pacientes en el ensayo SWOG tenían enfermedad metastásica de novo, sin exposición previa a la terapia hormonal adyuvante (es decir, el tamoxifeno). Por el contrario,> 60% de los pacientes en el ensayo FACT había recibido tratamiento hormonal previo. No hubo diferencias significativas entre toxicidad de un solo agente y la terapia de combinación. REVISIÓN DE LA LITERATURA

13 En las mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa puede proporcionar un mejor control de la enfermedad en comparación con el tamoxifeno en el entorno de primera línea, sin un beneficio en la SG. El toremifeno es una alternativa razonable al tamoxifeno, con un perfil de toxicidad ligeramente diferente y un costo sustancialmente mayor. El toremifeno se puede utilizar en combinación con inhibidores de CYP2D6 y puede ser una opción en algunas mujeres que reciben dichos inhibidores (por ejemplo, fluoxetina). INTERPRETACIÓN CLINICA

14 Es razonable combinar palbociclib con un IA como tratamiento de primera línea, porque esta combinación prolonga la SLP. El tratamiento debe ser administrado hasta progresión de la enfermedad cuando es documentado por imágenes, examen físico o síntomas. Se debe tener cuidado en la interpretación de las imágenes óseas y los marcadores tumorales, ya que los resultados pueden ser engañosos.

15 Debería la terapia hormonal ser administrada en combinación con otros agentes hormonales o quimioterapia?

16 La terapia hormonal combinada con fulvestrant, con una dosis de carga seguido de 500 mg cada 28 días, además de un AI no esteroideo puede ofrecerse a los pacientes con MBC y sin exposición previa a la terapia endocrina adyuvante.

17 Existen datos contradictorios en relación con el valor de la terapia endocrina combinada de primera línea con fulvestrant en dosis bajas y un IA no esteroideo en comparación con un IA solo. Estos datos se complican aún más por el uso de fulvestrant en dosis bajas en estos ensayos, debido a que la dosis de 500 mg demostró ser superior a 250 mg y ahora es la dosis aprobada. Beneficiarse de la combinación de fulvestrant de dosis baja y un AI no esteroideo parece estar limitado a los pacientes sin exposición previa a la terapia hormonal. Los ensayos en curso están evaluando la combinación de altas dosis de fulvestrant con un IA no esteroideo.

18 Estudios previos compararon la combinación de quimioterapia y terapia hormonal con quimioterapia sola. Se asignó al azar a 231 pacientes con MBC a ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo con o sin tamoxifeno y fluoximesterona de 1988 a 1992. La tasa de respuesta fue similar entre los dos brazos. TLP fue mayor en los pacientes con enfermedad HR-positivas que reciben tratamiento con quimioterapia más la hormona, pero no hubo diferencia en la SG.

19 Sobre la base de los datos SWOG 0226, la combinación de fulvestrant de dosis baja y un AI se podrían considerar en la población única de pacientes con MBC HR-positiva sin exposición previa a la terapia hormonal. Esta recomendación se verá afectado por los resultados de los ensayos en curso que evalúan fulvestrant 500 mg y estudios de combinación con targeted agents. Los datos limitados sobre la eficacia no apoyan una ventaja convincente para el empleo de quimioterapia combinada con la terapia endocrina. La terapia secuencial es preferida.

20 PARA LAS MUJERES PREMENOPÁUSICAS: ¿CUÁL ES EL MOMENTO ÓPTIMO PARA LA SUPRESIÓN OVÁRICA O LA ABLACIÓN? EN CASO DE QUE TODOS LOS PACIENTES HAN SUPRIMIDO SUS OVARIOS? ¿CUÁL ES EL MEJOR AGENTE HORMONAL EN ESTA CONFIGURACIÓN?

21 Las mujeres premenopáusicas con HR-positivo MBC se les debe ofrecer la supresión ovárica o la ablación en combinación con la terapia hormonal. Supresión ovárica con agonistas de GnRH o la ablación con ooforectomía parece alcanzar resultados similares en MBC. Para la mayoría de los pacientes, los médicos deben utilizar las directrices para las mujeres postmenopáusicas para orientar la elección de un tratamiento hormonal, aunque la terapia secuencial también puede ser considerado.

22 Hormone therapy for premenopausal women with hormone receptor–positive metastatic breast cancer by line of therapy and adjuvant treatment. Hope S. Rugo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2016.67.1487 ©2016 by American Society of Clinical Oncology

23 Las mujeres premenopáusicas sin exposición previa a la terapia hormonal deben ser tratados con la supresión ovárica y el tamoxifeno o supresión ovárica y un IA. El tamoxifeno solo también puede ser considerado, aunque los datos disponibles sugieren que los resultados mejoran cuando se utiliza también la supresión ovárica. Una discusión entre el oncólogo y el paciente sobre los riesgos y beneficios es crítica. Las mujeres premenopáusicas que desarrollan la enfermedad metastásica, mientras recibieron tamoxifeno adyuvante o dentro de los 12 meses de tratamiento deben ser tratados con la supresión ovárica y un IA. La supresión ovárica debe continuarse durante las terapias hormonales posteriores.

24 Aunque los datos históricos sugieren resultados comparables con la terapia agonistas de la GnRH y la ooforectomía quirúrgica, se debe tener precaución cuando se utilizan agonistas de la GnRH, debido a que la supresión de la producción ovárica de estrógenos puede ser incompleta, especialmente cuando se combina con inhibidores de la aromatasa o cuando se administra una vez cada 3 meses (no se recomienda).

25 No hubo estudios recientes que aborden el momento óptimo para la supresión ovárica o las combinaciones de hormonas más eficaces en mujeres premenopáusicas con MBC. Los datos previos demostraron la eficacia con la ablación ovárica, similar a la observada con el tamoxifeno. Varios ensayos aleatorios pequeños y un meta-análisis confirman la eficacia de tamoxifeno en mujeres premenopáusicas con MBC HR-positiva. La supresión ovárica con agonistas de la GnRH y la ablación ovárica dio lugar a resultados similares en un estudio de fase III, que conduce a un uso generalizado de estos agentes como tratamiento de la enfermedad metastásica

26 Un estudio comparó un agonista de GnRH y tamoxifeno con el agonista de GnRH o tamoxifeno solo como tratamiento para las mujeres premenopáusicas con MBC, el cual mostró mejorar la duración de la respuesta y la supervivencia con la terapia de combinación en comparación con el tamoxifeno o el agonista de GnRH solos. Un meta-análisis de cuatro ensayos demostraron una mejor SLP y SG en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado.

27 Los datos actuales sugieren que la supresión ovárica o la ablación en combinación con tamoxifeno es superior a tamoxifeno solo como terapia de primera línea para las mujeres premenopáusicas. La supresión ovárica con agonistas de la GnRH es una alternativa aceptable a la ooforectomía quirúrgica. La combinación de la supresión ovárica con inhibidores de la aromatasa puede ser eficaz en mujeres premenopáusicas. Se debe tener precaución, debido a la supresión ovárica puede ser incompleta, lo que lleva a la producción ovárica de estrógeno.

28 ¿Existen diferencias entre las pacientes pre y postmenopáusicas?

29 El tratamiento debe tener en cuenta la biología del tumor y el estado menopáusico del paciente, prestando atención a la producción ovárica de estrógenos

30 En las mujeres premenopáusicas sometidas a la supresión ovárica con agonistas de la GnRH en combinación con inhibidores de la aromatasa, los IA puede estimular la producción de estrógenos por los ovarios. El nivel óptimo de estradiol es desconocida; se recomienda los niveles de estradiol de la menopausia según el laboratorio local (usando un ensayo de alta sensibilidad).

31 ¿DEBERIA EL INTERVALO LIBRE DE ENFERMEDAD JUGAR UN ROL EN LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ?

32 La elección de la terapia hormonal de segunda línea debe tener en cuenta la exposición al tratamiento previo y la respuesta a la terapia endocrina anterior

33 El tratamiento previo y el intervalo libre de enfermedad influyen claramente en la elección del tratamiento. Los pacientes que desarrollan la enfermedad recurrente mientras reciben terapia hormonal adyuvante o dentro de 1 año de completar el tratamiento se definen por tener enfermedad resistentes a la terapia específica, pero pueden responder a la terapia hormonal secuencial. La enfermedad que se repite dentro de los 2 primeros años de la terapia hormonal adyuvante es generalmente menos sensible a la terapia hormonal.

34 La elección de la terapia hormonal de segunda línea debe tener en cuenta los agentes utilizados en la configuración adyuvante y de primera línea, así como el intervalo libre de enfermedad, la respuesta a la terapia hormonal previa, la función del órgano, y la extensión de la enfermedad. Tanto exemestano y fulvestrant son opciones razonables sobre la base de los datos actuales. Tamoxifeno también debe ser considerado en pacientes con enfermedad sensible a hormonas.

35 La terapia hormonal debe considerarse después de la quimioterapia también. Terapia hormonal secuencial se debe utilizar siempre y cuando el paciente parece estar beneficiándose de un tratamiento hormonal y no tiene evidencia de enfermedad potencialmente mortal o de progresión rápida de la enfermedad visceral. Los médicos deben considerar el uso de exemestano en combinación con el inhibidor de mTOR everolimus, sobre la base de los resultados del ensayo BOLERO-2, o fulvestrant en combinación con el inhibidor de CDK 4/6 palbociclib, sobre la base de los resultados del ensayo paloma-3. En general, si un tumor ha progresado con un agente específico, otros agentes de esa clase no será efectiva. Los ejemplos incluyen letrozol o anastrozol y tamoxifeno o toremifeno.

36 QUE TERAPIA HORMONAL SE DEBE OFRECER?

37 Después de la progresión con un AI no esteroideo, existen varias opciones, incluyendo la combinación de exemestano y everolimus, la combinación de fulvestrant y palbociclib, o como agente único exemestano o fulvestrant. Hubo más toxicidad asociada con la combinación de exemestano y everolimus en comparación con las opciones endocrinas como agente único; exemestano más everolimus dieron lugar a una mejora de la SLP y sin mejoría en la SG en comparación con exemestano solo. También hubo más toxicidad asociada con la combinación de fulvestrant y palbociclib en comparación con las opciones de un solo agente; fulvestrant más palbociclib resultaron en una mejora de SLP en comparación con fulvestrant solo; Datos de SG son inmaduros en este momento.

38 Los resultados del estudio fase III CONFIRM, comparó fulvestrant con una dosis de carga seguida de una dosis baja, con fulvestrant con una dosis de carga seguida de una dosis alta, lo que demuestra sólo una mejora de 1 mes de la SLP, pero una significativa SG, ya que mejora 4.1 meses, sin toxicidad significativa. Este estudio dio lugar a la aprobación por la FDA de la dosis de carga seguida de régimen de dosis alta.

39 Sobre la base de los datos actuales, el exemestano y el fulvestrant fueron igualmente eficaces en el entorno de segunda línea. Fulvestrant debe administrarse con una dosis de carga seguido de 500 mg por vía intramuscular cada mes. Esta dosis resultó en una supervivencia superior en comparación con la dosis de 250 mg. Los pacientes que experimentan largos períodos de control del tumor con la terapia hormonal pueden considerar la retirada del tratamiento endocrino, porque no siempre se requiere tratamiento continuo.

40 ¿CUÁLES ES EL MOMENTO ÓPTIMO, DOSIS, HORARIO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO?

41 Una dosis de fulvestrant de carga seguida de una dosis alta es la dosis y el horario preferido para la administración de fulvestrant. La terapia hormonal debe continuarse hasta que hay una clara evidencia de progresión de la enfermedad sobre la base de los síntomas clínicos, estudios radiográficos o examen físico. El fulvestrant se debe administrar utilizando la dosis de 500 mg y con un programa de carga.

42 LAS TERAPIAS ENDOCRINAS PUEDEN USARSE EN COMBINACIÓN O SECUENCIA CON INHIBIDORES MTOR?

43 El exemestano y everolimus se pueden ofrecer a las mujeres posmenopáusicas con MBC HR-positivo que experimentan progresión durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideo, ya sea antes o después del tratamiento con fulvestrant, porque ha mejorado SLP, pero no la SG en comparación con exemestano solo. Esta combinación no debe ser ofrecido como tratamiento de primera línea para los pacientes que sufren recaídas> 12 meses a partir de la terapia con IA no esteroideo o para aquellos que no recibieron terapia hormonal previa.

44 La terapia hormonal se debe cambiar cuando se inicia el everolimus. Los datos limitados apoyan el beneficio clínico mejorado de tamoxifeno y everolimus en pacientes con exposición previa a los inhibidores de la aromatasa no esteroideo. La combinación de everolimus y un IA no esteroide podría considerarse para pacientes con progresión previa con exemestano, utilizando los principios generales de la terapia hormonal secuencial. Se debe tener cuidado en pacientes con hiperglucemia existente, y los pacientes deben ser educados sobre los riesgos de la terapia, incluyendo estomatitis y neumonitis intersticial. El tratamiento debe ser individualizado, con reducciones de la dosis y / o interrupciones como se indica.

45 El estudio fase II TAMRAD, comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más everolimus. El análisis exploratorio de la SLP y la SG sugirió mejores resultados con everolimus. La toxicidad se incrementa en el grupo de combinación. BOLERO-2 es un estudio fase III, que comparó exemestano más everolimus con exemestano más placebo. La SLP mejoró significativamente en el grupo de combinación, lo que lleva a la aprobación de la FDA como terapia de segunda línea para MBC HR-positivo. No hubo una mejoría estadísticamente significativa en la SG entre los dos grupos, aunque hubo una diferencia numérica de 4,4 meses.

46 El temsirolimus inhibidor mTOR se estudió en el entorno de primera línea en el estudio HORIZON. Los pacientes fueron asignados al azar a la administración intermitente de temsirolimus más letrozol o letrozol más placebo. El ensayo se cerró temprano a causa de inutilidad, sin diferencia en la SLP entre los dos brazos.

47 La combinación de exemestano y everolimus se debe considerar para las mujeres posmenopáusicas con HR-positivo MBC que experimentan progresión durante o poco después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideo, ya que la combinación resultó en una mejora de casi 5 meses de la SLP en comparación con exemestano solo. Se recomienda tener en cuenta el aumento de la toxicidad observada con esta combinación, y una monitorización cuidadosa con reducciones e interrupciones de dosis apropiadas.

48 CÓMO LAS TERAPIAS ENDOCRINAS PUEDEN USARSE EN COMBINACIÓN O SECUENCIA CON INHIBIDORES DE CDK 4/6?

49 Un AI no esteroideo y palbociclib puede ser ofrecido a las mujeres posmenopáusicas; esto mejoró SLP pero no SG en comparación con el letrozol solo. Palbociclib también puede ofrecerse en combinación con fulvestrant en pacientes expuestos a la terapia hormonal antes y hasta una línea de quimioterapia, sobre la base de datos del estudio paloma-3. SLP fue mejorada en comparación con fulvestrant solo; datos de SG son inmaduros.

50 Palbociclib debe administrarse una vez al día durante 21 días cada 28 días. La toxicidad primaria parece ser la neutropenia; hemogramas deben ser monitoreados en el día 14 de los dos primeros ciclos y al inicio de cada ciclo de 28 días. La aprobación es de letrozol y palbociclib; cualquier AI podría ser sustituido, dependiendo de la tolerancia individual, aunque no existen datos en la actualidad. Sobre la base de los datos actuales, palbociclib se puede utilizar en el ajuste de primera línea en pacientes cuya enfermedad conserva la sensibilidad a inhibidores de la aromatasa o en la línea posterior en combinación con fulvestrant.

51 Otros dos inhibidores de CDK 4/6 (ribociclib y abemaciclib) se están probando en fase II y III de los ensayos en combinación con agentes hormonales. Ribociclib se administra durante 21 días cada 28 días y también se asocia con neutropenia. Abemaciclib está siendo administrada de forma continua; la diarrea se produce con más frecuencia que la neutropenia.

52 QUÉ EXPRESIÓN DE ESTRÓGENO O PROGESTERONA (ALTA V BAJA EXPRESIÓN) AFECTA A LAS CONSIDERACIONES DE TERAPIA HORMONAL Y MODIFICA LAS RECOMENDACIONES PARA LA TERAPIA, YA SEA ENTRE PRE, PERI Y POSTMENOPÁUSICAS?

53 La terapia hormonal se debe ofrecer a los pacientes cuyos tumores expresan cualquier nivel de ER y / o receptor de progesterona (PR).

54 Aunque en los niveles más altos de expresión de ER y PR pueden sugerir una mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia endocrina para la enfermedad metastásica, no existen umbrales específicos más allá de la positividad para recomendar un tratamiento. Los niveles relativos de expresión varían significativamente dependiendo de la técnica y, posiblemente, la localización del tumor. Las pruebas para los receptores se debe realizar en el tejido del tumor metastásico para confirmar la expresión y el estado de HER2 siempre que sea factible y clínicamente indicado, ya que los datos sugieren que existe un potencial para el cambio en el estado del receptor.

55 En la actualidad, dada la situación clínica adecuada, la terapia hormonal se debe considerar para los pacientes cuyos tumores expresan ER y / o PR. Aunque los niveles más altos de ER y PR pueden sugerir una mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia endocrina, no existen umbrales específicos más allá de positividad para recomendar un tratamiento. Los niveles relativos de expresión varían significativamente dependiendo de la técnica y, posiblemente, la localización del tumor. Las pruebas deben incluir no sólo ER y PR, sino también HER2. Se debe tener precaución en la interpretación de los resultados obtenidos a partir de biopsias óseas ya que el procesamiento puede afectar los resultados.

56 ¿CÓMO AFECTA EL TRATAMIENTO ADYUVANTE, RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA O AVANZADA?

57 Las recomendaciones de tratamiento se les debe ofrecer sobre la base del tipo de tratamiento adyuvante, el intervalo libre de enfermedad y la extensión de la enfermedad en el momento de la recidiva. Un agente hormonal específico puede ser utilizado de nuevo si se produce recurrencia> 12 meses desde el último tratamiento.

58 La terapia hormonal adyuvante se prescribe casi universalmente para los pacientes con estadio temprano, el cáncer de mama HR- positivo, y los datos actuales sugieren que con la terapia de mayor duración se conseguirá una mayor supervivencia libre de enfermedad. La mayoría de las mujeres posmenopáusicas recibirá por lo menos 5 años de un IA. El tipo de terapia hormonal administrada y el tiempo desde el último tratamiento para la recurrencia son parámetros críticos para determinar el tratamiento en enfermedad metastásica. Los ensayos clínicos han considerado la recaída durante o dentro de los 12 meses de la terapia hormonal adyuvante como prueba para la resistencia a la terapia.

59 ¿HAY UN ROL PARA LA COMBINACION DE TERAPIAS CITOTÓXICAS Y ENDOCRINAS ? ¿CUÁL ES LA DURACIÓN ÓPTIMA DEL TRATAMIENTO CON TERAPIA HORMONAL?

60 La terapia endocrina debe ser recomendado como tratamiento inicial para pacientes con MBC HR-positivos, salvo en pacientes con enfermedad potencialmente mortal o para aquellos que experimentan una rápida recurrencia visceral durante la terapia endocrina adyuvante.

61 En seis ensayos aleatorios, que compararon la quimioterapia con la terapia endocrina, que incluyeron 692 mujeres, no hubo diferencia significativa en la SG. En un análisis conjunto de ocho ensayos, la quimioterapia se asoció con un aumento en la tasa de respuesta objetiva, aunque se encontró que este resultado estaba asociado con heterogeneidad significativa. De los siete ensayos publicados, seis encontraron aumento de la toxicidad con quimioterapia. Un ensayo evaluó la calidad de vida y llegó a la conclusión de que era mejor con quimioterapia. El análisis concluyó que la terapia endocrina se debe utilizar antes de la quimioterapia, excepto en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva.

62 La terapia endocrina es el tratamiento inicial preferido para los pacientes con HR-positivo MBC, excepto para los pacientes con enfermedad potencialmente mortal o para aquellos que experimentan una rápida recurrencia visceral durante la terapia endocrina adyuvante. No hay evidencia de que iniciar con quimioterapia mejora la SG, la toxicidad y la calidad de vida.

63 ¿HAY UN PAPEL PARA LA COMBINACIÓN DE TERAPIAS CITOTÓXICAS Y ENDOCRINAS?

64 La combinación de la terapia endocrina y quimioterapia, no es recomendado.

65 ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento con terapia hormonal?

66 El tratamiento debe ser administrado hasta que haya evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad documentada por imágenes, examen clínico, o síntomas relacionados con la enfermedad. Los marcadores tumorales o células tumorales circulantes no deben utilizarse como único criterio para determinar la progresión.

67 ¿Cuál es el papel de los perfiles genómicos o subtipos intrínsecos en esta población?

68 El uso de biomarcadores adicionales es experimental y debe reservarse para la selección del tratamiento en ensayos clínicos. No hay papel clínico de rutina para el perfil genómico o expresión en la selección del tratamiento para la HR-positivo MBC

69 ¿ CUÁL ES EL PAPEL DE LOS PERFILES GENÓMICOS O SUBTIPOS INTRÍNSECOS EN ESTA POBLACIÓN?

70 Perfil genómico o expresión no debe ser utilizado para seleccionar el tratamiento para la HR-positivo MBC

71 ¿CÓMO AFECTA LA POSITIVIDAD DEL HER2 EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MBC RH-POSITIVO?

72 La adición de la terapia dirigida HER2 en primera línea con IA deberían ofrecerse a los pacientes en los que no está indicada la quimioterapia inmediatamente. La adición de la terapia dirigida HER2 a primera línea con IA mejora de la SLP, sin una mejora demostrada en la SG. La terapia dirigida HER2 en combinación con quimioterapia mejoró la SG y es el método preferido de primera línea en la mayoría de los casos.

73 La elección de la quimioterapia frente a la terapia hormonal debe ser impulsada por las características clínicas y biológicas de la enfermedad, con la terapia hormonal reservado para las enfermedades más indolente. La quimioterapia en combinación con la terapia de HER2 se indica de novo y en la enfermedad dominante visceral, ya que este tratamiento ofrece un beneficio en sobrevida en comparación con la quimioterapia sola. La terapia hormonal también se ha usado como tratamiento de mantenimiento después de la respuesta a la quimioterapia, en combinación con la terapia HER2-dirigida, aunque no hay evidencia para apoyar beneficio en esta configuración.

74 Dos ensayos aleatorios evaluaron la adición de terapia HER2 para a IA como primera línea en MBC. El primer estudio evaluó trastuzumab más anastrozol frente a anastrozol solo en pacientes con enfermedad HR- positivos, HER2 positivo, y el segundo estudio evaluó letrozol más lapatinib frente letrozol solo en pacientes con la enfermedad de HR- positivo y también evaluó el subconjunto que eran HER2 positivo. Ambos ensayos informaron una mejora significativa de la SLP, aunque la diferencia fue mayor en el estudio con lapatinib. Es de destacar que la SLP en ambos ensayos fue corta para los pacientes tratados con solo AI, que van de 2,4 a 3 meses. Ningún estudio mostró una diferencia en la SG. No existen datos que evalúan la eficacia de tamoxifeno más trastuzumab, aunque esta combinación podría ser considerado en pacientes que experimentan progresión de la enfermedad con inhibidores de la aromatasa que no son candidatos para quimioterapia combinada con la terapia dirigida HER2.

75 En pacientes con, MBC HR-positiva y HER2-positivo, la adición de terapia HER 2 con IA mejora la SLP, sin una mejora demostrada en la SG. La terapia dirigida HER2 en combinación con quimioterapia mejoró la SG. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, este es el enfoque de primera línea preferida. La elección de la quimioterapia frente a la terapia hormonal debe ser impulsada por las características clínicas y biológicas de la enfermedad, con la terapia hormonal reservado para las enfermedades más indolente.

76 ¿CUÁLES SON LAS ORIENTACIONES FUTURAS PARA EL TRATAMIENTO EN ESTA POBLACIÓN DE PACIENTES?

77 Los pacientes deben ser alentados a considerar inscribirse en los ensayos clínicos, incluyendo los que reciben tratamiento en el entorno de primera línea. Varios ensayos clínicos están en curso o previstas, con un enfoque en la mejora de la respuesta a la terapia hormonal en la enfermedad metastásica.

78 La determinación de biomarcadores para predecir la respuesta a fármacos dirigidos específicos de investigación es un camino crítico. Ensayos clínicos en curso están investigando los mecanismos de resistencia, los biomarcadores predictivos, y una serie de nuevos agentes añaden a la terapia hormonal para MBC, con algunos de los agentes más prometedores, incluyendo inhibidores de PI3K, inhibidores CDK 4/6, antagonistas de los receptores de andrógenos, y nuevos agentes HER2. Dos ensayos ahora han informado de la comparación de la combinación de un inhibidor de pan-PI3K y terapia hormonal. Ambos ensayos mostraron minima o ninguna mejora en la SLP y un aumento significativo de la toxicidad con la adición del inhibidor de PI3K. Aunque la adición de bevacizumab a la terapia endocrina de primera línea mejoró modestamente SLP en dos ensayos, la SG no mejoró, y se aumentó la toxicidad. Esta terapia no se recomienda en combinación con la terapia hormonal para el cáncer de mama.

79 La investigación preclínica ha identificado las vías importantes en la resistencia a la hormona. La vía PI3K es la vía de alteración más frecuente en la enfermedad HR-positivo. El estudio fase II FERGI asignó al azar a 168 mujeres con HR- positivo MBC con exposición previa a un AI para recibir el inhibidor pan-PI3K pictilisib (GDC-0941) o placebo en combinación con fulvestrant. No hubo diferencia significativa en SLP entre los dos brazos, y las toxicidades, fueron erupción cutánea y diarrea lo que dio lugar a modificaciones de la dosis e interrupciones. No hubo diferencia en la eficacia sobre la base del estado de la mutación PI3K.

80 El estudio fase III BELLE-2 asignó al azar a 1.147 mujeres posmenopáusicas con MBC HR-positivo que progresaron durante o después de un IA para recibir el pan-inhibidor de PI3K (buparlisib) o placebo con fulvestrant. La SLP se mejoró de 5 a 6,9 meses, que fue estadísticamente pero no clínicamente significativo, ya sea en todo el grupo o en pacientes cuyos tumores habían activado PI3K. Las toxicidades de grado 3 incluyen a las anormalidades de la función hepática, hiperglucemia, erupción cutánea, fatiga y depresión. Un análisis exploratorio en un pequeño subgrupo encontró mayores tasas de respuesta en los que recibieron buparlisib que tenía evidencia de PIK3CA mutaciones en el ADN circulante tumor. Sobre la base de estos datos, los inhibidores de pan-PI3K es poco probable que avancen en el entorno clínico. Sin embargo, es claro que los estudios adicionales deberían incluir análisis de activación de la vía, y la evaluación de ADN circulante tumor.

81 Varios ensayos clínicos están en curso o previstas, con un enfoque en la mejora de la respuesta a la terapia hormonal en la enfermedad metastásica y en etapa temprana. Los biomarcadores para predecir la respuesta a fármacos dirigidos específicos de investigación es un camino crítico. Las áreas de interés específico en combinación con la terapia hormonal incluyen inhibidores de PI3K, inhibidores CDK 4/6, inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, combinaciones de terapias HER2, y combinaciones de diferentes terapias dirigidas. La educación al médico y paciente acerca de los ensayos clínicos es crucial.

82 La terapia endocrina es un pilar del tratamiento para las mujeres con MBC HR-positivo. La mayoría de las mujeres serán candidatas para varias líneas de tratamiento endocrino y para múltiples líneas de quimioterapia cuando sus tumores son resistentes a los agentes hormonales. La elección de un agente o enfoque específico se ve influenciada por el estado menopáusico, la terapia endocrina adyuvante previa, el intervalo libre de enfermedad, el tratamiento previo de la enfermedad avanzada, y el perfil de efectos adversos del plan de tratamiento. Para las pacientes postmenopáusicas, el panel prefiere la terapia de agente único IA, o IA en combinación con fulvestrant para situaciones seleccionadas, como tratamiento inicial. DISCUSIÓN

83 El palbociclib puede añadirse a la terapia de primera línea con un IA. En el tratamiento de segunda línea para las mujeres posmenopáusicas, el panel recomienda ya sea fulvestrant más palbociclib o exemestano más everolimus; la terapia hormonal con un solo fármaco también puede ser considerado. El panel prefiere la combinación de tamoxifeno o un AI con la supresión ovárica como terapia inicial para pacientes premenopáusicas.

84 La terapia endocrina puede ser presentada de nuevo después del inicio de la quimioterapia, ya sea como terapia de mantenimiento o como un siguiente paso en el tratamiento secuencial. Los médicos pueden ofrecer tratamiento endocrino como tratamiento de mantenimiento después de una respuesta exitosa a la quimioterapia o como tratamiento de la enfermedad resistente a la quimioterapia. Agentes dirigidos a vías biológicas asociadas con la resistencia a la terapia hormonal están siendo estudiados en numerosos ensayos clínicos. Los ensayos de fase III de pruebas de inhibidores CDK 4/6, y PI3K están en curso o han completado el reclutamiento, cuyos resultados se esperan. Estos nuevos enfoques, aunque costoso, puede cambiar el enfoque para el tratamiento en un futuro cercano.