Pablo Heredia Servicio de Oncología Reina Fabiola.

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1 Pablo Heredia Servicio de Oncología Reina Fabiola

2 Para mujeres postmenopausicas con cáncer de mama en etapa temprana, receptor hormonal positivo, el tratamiento adyuvante estandard incluye un inhibidor de aromatasa ( IA) En mujeres postmenopausicas niveles bajos de estrógenos se producen en los tejidos periféricos. IA reduce el estrógeno circulante hasta un 98 %. En pacientes premenopausicas, la actividad aromatasa ocurre en tejido gonadal y no gonadal. En el ovario es regulada por gonadotropina, que aumenta cuando la producción de estrógeno es inhibida. En mujeres con función ovárica conservada, este feedback puede conducir al estímulo folicular por IA con aumento consiguiente de la producción de estrógeno en los ovarios.

3 Existen dudas si AI es eficaz en pacientes con cáncer de mama que sufren amenorrea inducida por quimioterapia ( AIQ). Menopausia es definida por un intervalo de 1 año desde el último periodo menstrual en ausencia de factores que influyen en la menstruación, como entrenamiento físico severo o quimioterapia, por lo que estado menopausico no puede ser determinado en estos pacientes. Las guías NCCN declaran que la amenorrea no es un indicador confiable en las mujeres premenopausicas al inicio de la quimioterapia adyuvante, ya que la función ovárica puede permanecer intacta o reanudarse después del tratamiento. Algunos estudios muestran que un subconjunto de mujeres con AIQ pueden recuperar la función ovárica, en rango del 0 % al 32 % en mujeres mayores a 40 años.

4 Varios marcadores biológicos han sido asociados con una disminución en la actividad ovárica. La producción ovárica de Inhibina A y B normalmente inhibe la producción de la hormona folículo estimulante(FSH) por la glándula pituitaria, y los niveles de FSH aumentan ante el fracaso ovárico; por lo tanto, una disminución en los niveles de FSH puede predecir una falla ovárica. Algunos estudios sugieren que los niveles de inhibina son los marcadores más directos, y una disminución de estas proteínas a niveles imperceptibles es predictiva del inicio de la menopausia.

5 Niveles de inhibina B prequimioterapia también han demostrado ser predictivos de amenorrea inducida por quimioterapia. La pérdida de la densidad mineral osea ( DMO) después del tratamiento de cáncer de mama es mayor en mujeres con la actividad ovárica disminuida, por lo que la osteopenia también puede ser un indicador de disminución de función ovárica. Para evaluar la incidencia de recuperación de la función ovárica ( RFO) y los potenciales predictores se realizó este estudio de 2 años de terapia AI en mujeres con cáncer de mama receptor de estrógeno (ER) positivo.

6 Criterios de Elegibilidad Confirmación histológica de cáncer de mama temprano o localmente avanzado ER-positivo y / o progesterona positivo. Tratamiento previo con cuatro o más ciclos de quimioterapia. Edad entre 40 y 49 años. Premenopausia al momento del diagnóstico. Cese de la menstruación con quimioterapia adyuvante que persiste durante más de un año si el útero está presente. Niveles de E2 en rango postmenopausico. Se requirió tratamiento con tamoxifeno durante 1 a 5 años sin la reanudación de la menstruación. Los pacientes podrían haber recibido IA durante 6 meses a la entrada del estudio.

7 Niveles premenopausicos: FSH menos de 23 mIU/mL E2 mayor que 31 pg/mL Inhibina mayor a 4 pg/mL Inhibina B mayor que 7 pg/mL RFO fue definido como la reanudación de la menstruación y/o aumento de E2 a nivel premenopausico. BMD fue determinado al inicio y a los 2 años del final de terapia. Osteoporosis ( T score menor a -2.5) Osteopenia ( T score entre - 1 y - 2.5). BMI fue determinado al inicio.

8 Resultados: Características de los pacientes De septiembre de 2006 a mayo de 2009, 177 pacientes (145 pacientes entre 45 y 49 años; 32 pacientes entre 40 y 44 años) fueron enrolados. El 94 % de los pacientes recibió tamoxifeno, con una duración mediana de terapia de 18.8 meses. Todos los pacientes habían recibido ciclofosfamida, con una mediana de cuatro ciclos. La mayoría los pacientes habían recibido tratamiento previo con doxorubicina ( 85.9 %) y/o un taxano ( 71.8 %) El promedio de tiempo de la terminación del tratamiento fue de 25.3 meses. 16 pacientes ( 9 %) tenían tratamiento anterior con IA de al menos 6 meses.

9 Diseño del estudio Los Pacientes en tratamiento con tamoxifeno recibieron letrozole (2.5 mg) diario. Los pacientes que ya recibían IA continuaron durante al menos 2 años. Los pacientes que reanudaron con la menstruación o quienes tuvieron niveles de E2 premenopausico fueron retirados del estudio y tratados con tamoxifeno o supresión ovárica más AI. FSH y los niveles de E2 fueron medidos al inicio y luego cada 3 meses en el primer año y cada 6 meses durante el segundo año. Niveles de E2 y de FSH fueron obtenidos dentro de los 7 días de cualquier episodio de sangrado vaginal. Inhibina A y B fueron analizadas al inicio y al final del primer año.

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12 Recuperación de la función Ovárica Un total de 173 pacientes fueron evaluados. Sesenta y siete pacientes(39%) recuperaron la función ovárica; en 11 de estos pacientes se reanudó la menstruación y en 56 pacientes se obtuvo niveles premenopausicos de E2 sin menstruación. El tiempo medio para la recuperación de la Función Ovárica desde el inicio de la IA fue de 8,8 meses (rango de 0,1 a 25,9 meses). La edad media de los pacientes fue de 46,9 años (rango, 41,2 a 49,9 años).

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14 Niveles de FSH y estado de Recuperación de Función Ovárica Entre los 157 pacientes sin tratamiento con IA, los niveles de FSH significativamente aumentaron después de iniciar la terapia con IA ( P menor a 0.001). Hubo un evidente descenso en los niveles de FSH tras 12 meses en los 11 pacientes en los que se reanudó la menstruación (P = 0,0989) Predictores de la Recuperación de la Función Ovárica Entre los pacientes no tratados previamente AI, la edad inferior a 45 años y la inhibina B fueron predictores significativos de RFO.Mujeres de 40 a 44 años de edad mostraron una probabilidad mayor de RFO. Eventos adversos La frecuencia de los sofocos y artromialgias no fueron significativamente diferentes según el estado de RFO.

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17 Discusión 39% de las mujeres de 40 a 49 años de edad tratadas con IA más de 1 año después de completar tratamiento adyuvante que tenían rangos de E2 en suero posmenopáusicas al inicio del estudio recuperaron la función ovárica después del inicio de la terapia con IA. La mayoría de las RFO se evidenciaron en volver a los niveles de E2 premenopáusicas solamente (32%), mientras que el 6% de las pacientes reanudaron la menstruación. Aunque la incidencia de RFO fue mayor en las mujeres de 40 a 44 años (66%), la incidencia fue sustancial en los pacientes de 45 a 49 años (33%). Estas tasas podrían potencialmente aumentar aún más con el tiempo.

18 U na crítica del estudio puede ser la potencial inexactitud de los niveles de E2 en suero determinado en grandes laboratorios. no hay datos disponibles que indiquen el valor de corte para predecir la efectiva inhibición con un IA. El estudio B-30 de la NSABBP mostró que la AIQ predice mejorías en los resultados en mujeres premenopáusicas tomando tamoxifeno. Por el contrario, el grupo de estudio Austriaco de cancer de mama mostró una peor sobrevida con goserelina /AI comparado con el tamoxifeno / AI, sugiriendo que la recuperación parcial sin menstruación podría afectar negativamente los resultados. Por lo tanto el impacto del regreso a niveles premenospausicos de E2 sin menstruación no son conocidos. La eficacia del tratamiento adyuvante con IA es clara para pacientes postmenopausicas o premenopausicas con agonista de GnRH.

19 Un estudio longitudinal demostró que la pérdida ósea se acelera y es mayor en el período de la perimenopausia tardía. Como resultado del pequeño número de pacientes, la osteopenia no demostró ser un predictor significativo de la RFO. Se investigó si existía una relación entre el IMC y la RFO. Mayor IMC se ha correlacionado con un mayor nivel de estrógeno. En este estudio, no se detectó ninguna relación significativa entre el IMC inicial como predictor de RFO. La eficacia de los inhibidores de la aromatasa en pacientes que tienen el potencial para OFR no está claro. Incluso las mujeres que tienen menopausia natural pueden presentar actividad residual.

20 En conclusión, los resultados demuestran que un porcentaje de mujeres con AIQ, incluso aquellas que se acercan a la edad de la menopausia natural, pueden recuperar la función ovárica con niveles de estradiol premenopáusico con terapia IA. Aunque limitados, los datos disponibles sugieren que la eficacia de la terapia IA no puede ser asumida en estas mujeres. En las mujeres con ovarios intactos que desarrollan AIQ, la terapia con AI debería reservarse hasta que las mujeres se encuentren más allá de la edad de la menopausia natural.