“Venganza es el objetivo de aquellos que se sienten de algún modo derrotados” “Tu envidia alimenta mi ego”   "Tell me how bad I am... it makes me feel so good." - Lestat  "Evil is a point of view." - Lestat 

Coagulopatías hereditarias Hemofilias Enfermedades hemorrágicas Coagulopatías hereditarias Juan Pedro Rivera Palafox Jorge Edgar Villegas Camou Hematología z02

Contenido Introducción Diagnóstico Clasificación Diagnóstico diferencial Hemofilias A y B Tratamiento Historia Complicaciones Epidemiología Genética (etiología) Gravedad Fisiopatología Presentación clínica G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Introducción Coagulopatías Grupo heterogéneo Enfermedades hemorrágicas Diferentes mecanismos de la coagulación G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Clasificación Enf. hemorrágicas Púrpuras Hemostasia primaria Coagulopatías Hemostasia secundaria Defectos combinados G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Hemofilias Coagulopatías hereditarias Deficiencia funcional o cuantitativa Factor VIII  Hemofilia A Factor IX  Hemofilia B Defecto en cromosoma X Hemorragias en músculos y articulaciones de intensidad variable Mujer  Portadora G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Historia Primeras generaciones del hombre Mutación de novo Difundió progresivamente Talmud (rabí Simon ben Gamaliel) Defecto hemorrágico Hereditario Afección a hombres Circunsición 4000 años G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Historia Reina Victoria de Inglaterra Gran parte de la realeza europea Mutación de novo Gran parte de la realeza europea Príncipe Alexis (ruso) Bisnieto de la Reina Victoria Pasaba largas temporadas en cama G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Historia Otto 1839 Wright 1893 Addis 1910 Pavlovsky 1947 Descricpión detallada Wright 1893 Alargamiento del tiempo de coagulación Addis 1910 Defecto en una proteína de la coagulación Mas adelante se identificó y purificó el factor VIII Pavlovsky 1947 Identificó la hemofila B G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Epidemiología Incidencia mundial México Prevalencia mundial 1: 10 000 (HA) 2 000 1: 40 000 (HB) 4 000-5 000 (HA) Prevalencia mundial 1000 (HB) 45% Hemofilia grave 116 000 77 países EUA Hemofilia A 15 000 80% G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Etiología FVIII:C FIX:C Alteración genética Hemofilia A Clásica Hemofilia B Enfermedad de Christmas Alteración genética Brazo largo del cromosoma X Bandas cercanas G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Etiología: Hemofilia A Gen FVIII:C X(q28) 186 kb (0.1% cromosoma) 26 exónes ARNm 9kb Homología FV:C Sitio de síntesis Hepatocitos, bazo, nodos linfáticos y riñón Expresa como precursor de 2351 aa Gran tamaño alta frecuencia de nuevas mutaciones G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Etiología: Hemofilia A Mas de 600 mutaciones Inserciones, deleciones, mutaciones puntuales Mas de 40 genes anormales Deleción total  hemofilia grave Frecuencia elevada de mutaciones esporádicas Difuculta un Dx prenatal y análisis de portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Etiología: Hemofilia B Gen FIX:C X(q27) 34kb ARNm 2.8kb 10 polimorfismos identificados México: 30 mutaciones en 31 familias estudiadas G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Herencia Ligada al cromosoma X Mujeres portadoras Hombres manifiestan Hijos 50% gen anormal 70-75% hemofílicos antecedentes familiares Mutación de novo 25% G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Herencia Hemofilia en mujeres Casos raros Lyonización extrema al azar Hija de padre hemofílico y madre portadora Asociación con Sx de Turner Guia de Práctica clínica: Dx y Tx de Hemofilia pediátrica G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Gravedad de la enfermedad Defectos de síntesis {FVIII:C o FIX:C} plasmática Defectos cualitativos Factores disfuncionales Indistinguibles coagulometricamente G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Fisiopatología Defecto en los mecanismos de la coagulación FX:C Retardo en la formación del coágulo Formación de fibrina tardía Predispone a hemorragias G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Presentación clínica Igual en ambas hemofilias Variación en relación con el grado de deficiencia Hemorragia Síntoma por exelencia Intensidad variable Nivel circulante del factor Inhibidores Traumatismos Actividad física G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Presentación clínica Deficiencia grave Sintomatología Hemorragias al mínimo traumatismo o con actividad física normal Sintomatología Secuelas y complicaciones del Sx hemorrágico Hemorragias espontáneas Hemartrosis, hematomas musculares, hemorragias quirúrgicas, gastrointestinales, de vías urinarias G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Presentación clínica Hemartrosis Hematomas musculares Manifestación clínica mas frecuente Aumentada de tamaño, caliente, dolorosa Posición antiálgica (máx. capacidad, mín. distinción) Rodillas, tobillos y codos Hematomas musculares Psoas, ilíaco, glúteos, gemelos, cuadripceps, bíceps Después de trauamtismos Tumefacción dolorosa Sx compartimental G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Presentación clínica Hematuria Hemorragias GI Dolor lumbar, irradiado a pélvis Contracción dolorosa de ureteros por coágulos pequeños Hemorragias GI Poco frecuentes Ligadas a alteraciones del tubo digestivo (úlceras, gastritis) G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Presentación clínica Hemorragia en SNC Hemorragia postoperatoria Más graves Mortal Datos focales Hemorragia postoperatoria Desconocimiento de la enfermedad Hemofílico leve sin Dx previo Hemorragias bucales G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

“Muchos de ellos, por complacer a tiranos, por un puñado de monedas, o por cohecho o soborno están traicionando y derramando la sangre de sus hermanos” Emiliano Zapata "Debes tener siempre fría la cabeza, caliente el corazón y larga la mano." Kung Tse “El que es capaz de sonreír cuando todo le esta saliendo mal, es porque ya tiene pensado a quien echarle la culpa” G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

“…Las mujeres confían a los médicos cosas que nunca comentan a otros hombres…”

Hemofilia A y B TEMA Diagnóstico Diagnóstico Diferencial Tratamiento Alumno: Jorge Edgar Villegas Camou G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Diagnóstico Exámenes hematológicos básicos. Historia Familiar Exámenes hematológicos básicos. Presencia o ausencia de anemia. Sospechar en hijos de mujeres portadoras conocidas. Estudio a los recién nacidos. No historia familiar Estudio de laboratorio Citometría Hemática = No muestran hallazgos Pruebas de escrutinio Magnitud y frecuencia de las hemorragias Muestra de sangre del cordón umbilical Vena periférica Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Casos Graves = Año de vida Casos Leves = Vida adulta Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Cuantificación Factores Diagnóstico Historia Familiar Diferenciación Hemofilia A y B: Estudios que evalúan la Hemostasia primaria: Estudios que evalúan la coagulación: Cuantificación de factores Estudio de laboratorio › Normales Pruebas de escrutinio Cuenta de plaquetas (CP) Tiempo de hemorragia (TH) Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Tiempo de protombina (TP) Tiempo de trombina (TT) Tiempo de tromboplastina (TTPa) › Normales › Alargados Estudio de Portadores Nivel FVIII:C o FIX:C < al 50% Alargamiento significativo = G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Diagnóstico Historia Familiar Dx Hemofilia: Procede a la cuantificación del FVIII:C y/o FIX:C Estudio “Material de Reacción Cruzada” (MRC): Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio MRC positivo o cualitativo MRC negativo o cuantitativo Métodos de cuantificación: Cuantificación Factores Sustancia con similitud antigénica Inhibidores Hemofilia Biosíntesis del factor involucrado escasa Estudio de Portadores Coagulométricos Cromogénicos G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Cuantificación Factores Diagnóstico Historia Familiar Es indispensable realizar también la búsqueda de inhibidores contra el factor afectado. Métodos de las unidades Bethesda ( Dr. Kasper) Estudio de laboratorio Métodos: Determinación por Unidades Oxford Prueba clásica de bethesda Modificación ala prueba de unidades bethesda Determinación de Nijmegen Técnica ELISA Pruebas de escrutinio Pacientes con diagnóstico de hemofilia quienes no responden al tratamiento. Pacientes sin historia clínica previa y presencia de hemorragias graves. Pacientes con hemofilia B que presentan anafilaxia al factor transfundido. Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Cuantificación Factores Diagnóstico Historia Familiar Métodos de las unidades Bethesda ( Dr. Kasper) Estudio de laboratorio La determinación se da en Unidades Bethesda (UB) : UB = Cantidad de anticuerpo que neutraliza el 50% de la actividad del factor VII o IX en plasma Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia La ISHT define dos tipos de inhibidor: Inhibidor de alta respuesta > 5 UB Inhibidor de baja respuesta < 5 UB Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Cuantificación Factores Diagnóstico Historia Familiar Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Cuantificación Factores Diagnóstico Historia Familiar Prueba modificada de Nijmegen: Estudio de laboratorio Pruebas de escrutinio Cuantificación Factores Inhibidores Hemofilia Estudio de Portadores G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Diagnóstico Diferencial G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento Objetivo: Incrementar el nivel plasmático del factor deficiente mediante la administración de concentrados crudos o purificados que contengan el factor deficiente. Toda hemorragia en el paciente es considerada como una urgencia. Tratamiento de inmediato: Medidas Locales: Taponamiento, inmovilización, compresas frías etc. Medidas Generales: Analgésicos, antiinflamatorios, antifibrinolíticos. G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento Paciente con coagulopatías hereditarias requiere una integración multidisciplinaria. G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento Tratamiento sustitutivo es necesario: Regla general de infusión: Diagnóstico biológico correcto Tipo de hemofilia Nivel de actividad Presencia de inhibidores FVII 1 UI de FVIII/kg de peso corporal = 2 UI/dl de FVIII en plasma de 8 a 12hrs 1 UI de FIX/kg = 1 UI/dl de FIX en plasma de 18 a 24 hrs FIX G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento Hemofilia A En la actualidad disponemos de un gran número de concentrados liofilizados de FVIII. Los Concentrados se obtienen a partir de la mezcla de plasma de miles de donadores. FVII Prueba de NAT: determinan los ácidos nucléicos de alguno virus. El plasma puede ser sometido a nanofiltración, cromatografía por afinidad. VHA, VHB, VHC, VHI y parvovirus B19 G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Pureza: Contenido de FVIII:C en UI/mg Tratamiento Hemofilia A Hemofilia A: Los concentrados de FVII se clasifican de acuerdo a su pureza. FVII Baja pureza Pureza intermedia Alta pureza Muy alta pureza Pureza: Contenido de FVIII:C en UI/mg Pureza intermedia = 1 – 50 UI de FVIII:C Alta pureza = 50 – 200 UI de FVIII:C Muy alta pureza = 1,000 – 3000 UI de FVIII:C G.J Ruiz Argüelles, Fundamentos de Hematología

Tratamiento Hemofilia B Tratamiento de hemofilia B: Concentrados de Factor IX: FIX Plasma fresco congelado Concentrados de complejo protombínico Concentrados de Factor IX (actualmente) Factores dependientes de Vitamina K = II, VII, IX y X Pureza intermedia: Alta pureza: Controlar hemorragias agudas o prevenir y/o controlar las hemorragias en Cx Factor IX purificado Mejoran la hemostasia y evitar el riesgo de trombosis

Tratamiento Tratamiento farmacológico: IV = 0.3 mg/kg, diluido en 50 cc de solución fisiológica Spray = 300mg Desmopresina ( 1 desamino-8-d-arginina vasopresina/DDAVP) Antifibrinolíticos Análogo sintético de la hormona antidiurética Libera FVIII:C y FvW Ácido aminocaproico: 75 mg/kg c/6hrs. Ácido tranexámico: 25 mg/kg/ 8hrs Inhiben la activación de plasminógeno y actividad de plasmina. Hemorragias de mucosa, hemorragias orales y dentales.

Tratamiento Tratamiento farmacológico: Fibrinas adhesivas Alginato Hemostáticos Locales: Se administran en pacientes con defectos de la hemostasia Para evitar o disminuir transfusiones Fibrinas adhesivas Alginato Lápiz estípico Bismuto Cementos Colágena Antifibrinolíticos Celulosa oxidada Fibrinas adhesivas: Imitan la última fase de coagulación sanguínea Fibrinógeno, trombina cloruro de calcio Utilizadas en Cx para disminuir hemorragias Pacientes heparinizados o AO Combinación con antibióticos

Tratamiento Complicaciones Inhibidores Pseudotumor hemofílico Inhibidores de tipo IgG Inhibidores Pseudo (falso) Tumor (crecimiento) Pseudotumor hemofílico Virus VIH VHB y VHC Parvovirus B19 Contaminación viral

Tratamiento Gracias!