Uso clinico antibioticos Dr. Felipe Alvarez Navia. Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. CAZA

Conceptos basicos Concentración sérica máxima (Cmáx)/concentración inhibitoria mínima (CIM)

área bajo la curva (ABC)/concentración inhibitoria mínima (CIM).

Parámetro t > CIM.

Efecto postantibiotico Periodo de supresión de crecimiento bacteriano tras exposición a un antibiotico

Coeficiente penetracion Util sobre todo en pacientes con infecciones en organos especificos, p. ej. Ojo, prostata, SNC Cociente AUC mejor que cociente de puntos concretos (según antibioticos)

PENETRACION TEJIDOS Caracteristicas fisico-quimicas del fármaco Union a proteinas plasmaticas Volumen de distribución Vascularización Lugar de infección Capilares no fenestrados (SNC, ojo, próstata..) Alteración permeabilidad por mediadores inflamatorios Bombas de eflujo en LCR y vitreo (st betalactámicos y quinolonas)

Importancia parametros farmacocineticos Probabilidad de mantener sensibiliadad según AUC/CMI

Uso racional de antibioticos ¿Que entendemos por ello? Pasos para conseguirlo

Antibiotico adecuado Activo «Espectro reducido» Perfil farmacocinetico adecuado Efectos secundarios Via administración adecuada Posologia comoda Dosis adecuada Perfil coste-eficacia Tiempo adecuado

1º CRITERIO: DEFINIR CÓMO SE USAN LOS ANTIBIÓTICOS La mayoría de los tratamientos antimicrobianos de las infecciones respiratorias y de otra naturaleza son empíricos. Para la elección del antibiótico es importante tener en cuenta: Procedencia del paciente. Características del huésped. Tipo de infección. La sensibilidad del microorganismo causal puede predecirse de acuerdo con el germen que se sospecha y los datos epidemiológicos locales.

2º CRITERIO: EVALUAR LA NECESIDAD DE ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS Son previos al uso de los antibióticos Permiten documentar la infección. Determinan la sensibilidad del microorganismo responsable.

3º CRITERIO: CONOCER EL ANTIMICROBIANO Perfil farmacológico: Dosis - absorción - vías de administración - distribución - concentración en el sitio de infección - eliminación Actividad antimicrobiana Efectos adversos Interacción con otras drogas

4º CRITERIO: JUSTIFICAR LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS VENTAJAS Incrementan el espectro. Disminuyen la aparición de resistencia. Producen sinergismo. DESVENTAJAS Aumentan los costos. Producen antagonismos. Aumentan los efectos adversos.

5º CRITERIO: DEFINIR LA DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS Guias clinicas sobre tiempos Tiempos para la secuenciación iv-vo Utilidad de marcadores biologicos (procalcitonina)

6º: Fallos terapeuticos. importancia Replantear la etiología. Posibilidad de resistencia. Presencia de focos supurativos. Concentración inadecuada del antibiótico en el sitio de infección. Cumplimiento del tratamiento. Factores inherentes al huésped

7º. Tratamientos empiricos Urgencias infectologicas: conocerlas, antibiotico de amplio espectro, inicio inmediato Muestras adecuadas Deescalonamiento

Urgencias infectologicas Absceso cerebral o epidural Empiema subdural Absceso retrofaringeo Mediastinitis Endocarditis con disminución FEV o absceso anillo Pericardiitis purulenta Peritonitis Fascitis necrotizante

Urgencias infectologicas Fiebre en nuetropenicos Meningitis bacteriana Sepsis en esplenectomizados Shock toxico por Strp o Sth Meningococemia Paludismo complicado Trmboflebitis septica yugular Epiglotitis aguda

Betalactamicos Penicilinas G Penicilinas antiestafilococcicas(cloxacilina) Aminopenicilinas (ampi.- amoxicilina) Combinaciones con inhibidores B-lact. Cefalosporinas (1er.2da., 3era, 4ta.). Cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán) Carbapenems (imipenem meropenem) Monobactam (aztreonam)

betalactamicos 1928 :Alexander Fleming 1930 :1º tratamiento tópico 1940 : 1º tratamiento endovenoso

betalactamicos Bactericida lento CIM +- CMB En cepas tolerantes (CMB >32 CIM)=bacteriostatico Si concentración >CIM y < CMB selección de resistencias Parámetro farmacodinámico : T >CIM (tiempo durante el que la concentración en sangre por encima de CIM) ; desde 40% hasta 100% Escaso EPA ( salvo carbapenem frente P. aeruginosa) En conjunto=perfusión continua? Sinergias con otros antibioticos (evidencia escasa )

betalactAMICOS Mecanismo de acción Inhibición de síntesis de pared bacteriana (precisa alta replicación) por bloqueo de la actividad transpeptidasa de las proteinas fijadoras de penicilina Inducción de autolisis: activación de autolisina Bactericidas de efecto lento, precisan concentraciones 4 veces superiores a CMI Efecto postantibiótico de 2h en gram positivos, nulo en G-

betalactamicos Betalactamasas

betalactamicos Betalactamasas gram negativos

betalactamicos Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

Betalactamicos Mecanismo de resistencia Modificaciones de PBP Produccion de betalactamasas plasmidicas o cromosomicas Expresion de bomba de eliminación activa Alteraciones en permeabilidad

betalactamicos

betalactamicos

betalactamicos

betalactamicos

Betalactamicos

betalactamicos La asociación de inhibidores de betalactamasas producen aumento del espectro en bacterias que la resistencia se debe a producción de betalactamasas: plasmídicas: staphylococcus, N. gonorrae, H. influenzae, E.coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella, Shigella Cromosómicas: M. catarralis, Bacterioides, Prevotella

betalactamicos EFECTOS SECUNDARIOS: Hipersensibilidad Gastrointestinal Hematologicas: anemia, neutropenia, trombocitosis, eosinofilia Neurologicas: convulsiones, parestesias, Renal: nefritis intersticial

quinolonas 1ra. Generación: Ácido nalidíxico 2da. Generación: Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina 3ra. Generación: Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

quinolonas QUINOLONAS 1º GENERACION Actividad frente a enterobacterias Escasa actividad frente a gram positivos, atipicos y anaerobios Niveles bajos en suero Bajo nivel de distribución Acildo nalidixico y acido pipemidico

quinolonas Quinolonas 2ª generación Mayor actividad frente a G-, inlcuida P. aureginosa Activas frente alguna atipica, minima frente a g + y nula frente a anaaerobios Concentraciones en suero y otros tejidos baja: no en infecciones sistemicas Norfloxacino

quinolonas Quinolonas 3ª generación Además de la cobertura como las de segunda generación : Mejor absorción via oral Mayor actividad frente a P. aureginosa, anaerobios y atipicas Ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino

quinolonas Quinolonas 4ª generación Mejora actividad frente a gram positivos y anaerobios Menos actividad frente a P. aureginosa Moxifloxacino

quinolonas Buena disponibilidad via oral Concentración en próstata, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superior a al sérica. LCR < 50% de sérica Eliminación renal variable :30% norfloxacino ; 90% ofloxacino Actividad bactericida rápida que depende de la concentración Cmax/CIM >12 , AUC/CIM >125 para G-, pneumococo hasta 106 CMB similar a CIM, varia poco al variar inóculo, salvo con Pseudomonas EPA de 3-6 horas en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa

quinolonas Parámetros de farmacocinética

quinolonas Mecanismo de accíón: Inhiben la actividad enzimática de dos topoisomerasas bacterianas: ADN girasa Topoisomerasa IV Inhiben rapidadmente la sintesis de ADN Muerte bacteriana por fragmentación de ADN

quinolonas Resistencias: Mutaciones de los genes que codifican las dianas Mutación gyrA en G- Mutación parC en G+ Disminución de concentraciones intrabacterianas de antibiotico: Mutaciones geneticas que modifican la permeabilidad para las quinolonas Activación de sistema de eflujo Plasmidos con genes que codifican productos que protegen la DNA girasa y la Topoisomerasa (proteinas QNR), o enzima AAA(6`)-Ib-cr resistencias bajo nivel En G+ resistencia por pasos (1º Topoisomerasa IV, aumente CIM, favorece nuevas resistencias en gyrA, resistencia a todas las quinolonas

quinolonas

quinolonas Espectro: La mayoria son activas frente G – aerobias Enterobacterias, Haemophilus spp Neiseria spp, M catarralis Cipro la mas activa a bacterias gramnegativas Moxifloxacino la mas activa contra grampositivoas Ofloxacino y levo intermedias Cipro y Levo activas frente Pseudomona Cipro y oflo poco o nado activas frente a estreptococos y anaerobios Levo, Moxi activas frente estreptococos y algunas anaerobios Activas contra micobacterias Activas frente a Legionella, Mycoplasma y Clanmidia

QUINOLONAS Espectro Levofloxacino y moxifloxacino activas frente Stenotrophomonas maltophila Acinetobacter: actividad baja, 50% resistentes, facilidad de seleccionar resistencias Mycobacterium tuberculosis ( más moxifloxacino?)

quinolonas Problemas emergentes Resistencias Pseudomona a Cipro/oflo Resistencias E. coli a todo grupo Resistencias SAMR Resistencias S. pneumoniae Resistencias Campylobacter Resistencias Neiseria Resistencias H. inluenzae Resistencias Klebsiella pneumoniae

quinolononas Relación inversa entre concentración y selección de mutantes ( NO INFRADOSIFICAR) Las resistencias son más fáciles en cepas poco sensibles o mal acceso Cepas resistentes a Nalidixico: ya tienen una mutación: más fácil que se seleccione una nueva mutación que lo haga resistente a todas las quinolonas

quinolonas Resistencias P. aeruginosa (entre 23 y 30% de cepas aisladas en distintos estudios) E. coli: orina ac. Nalidixico: 20-30 % Fluorquinolonas 10-20 % Sangre 30 % Otras Enterobacterias hasta 10 %

quinolonas

quinolonas Rutas preferentes de eliminación Via renal: ofloxacino, levofloxacino Hepática: moxifloxacino Norflox, cipro, oflox y levo sufren excrección tubular renal Cipofloxacino se elimina 10-15 % secreccion G-I

quinolonas

quinolonas Gastointestinal: leves SNC: Cefalea, insomnio, alteraciones humor, alucinaciones, delerios, convulciones (raros) Altercion de tendones y atropatia: precaución niños Prolongación QT (bloquo canales K+). Riesgo arritmias ventriculares (TDP). No asociar con otros farmacos que prolonguen QT ( amiodarona, sotalol, quinidina, procainamida). Cuidado miocardiopatias, bradicardias, hipoK

quinolonas Infecciones tracto urinario Ventajas: Desventejas: Altas concentraciones en oprina y porstata Facil ajuste en Insuficiencia renal Desventejas: Alta tasa de resistencias E. coli

quinolonas I.T.U no complicada en mujeres jovenes Pielonefritis aguda I.T.U recurrente postcoital I.T.U. en varones, alteraciones estructurales, sonda Prostatitis No en bacteriemia sin conocer CIM

quinolonas

quinolonas

quinolonas Neumonia adquirida comunidad Neumonia nosocomial No usar ciprofloxacino por fracasos bacteriemicos en NAC neumococica Buena cobertura atipicas ( levo y moxi) Neumonia nosocomial Mejores resultados cuando no Pseudomona Si pseudomona dosis altas + otro antipseudomonico

quinolonas Otras indicaciones: Diarrea viajero GEA Salmonella no Typhi Salmonella typhi y para typhi Peroforacion viscera hueca ( cipro + metro) Infecciones osteoarticulares (cipro + rifa ) No monoterapia en celulitis y pioderma

MACROLIDOS Y KETOLIDOS MACRÓLIDOS Anillo de 12 átomos de C (metimicina) Anillo de 16 átomos de C (espiramicina) Anillo de 14 átomos de C Anillo de 15 átomos de C (azitromicina) KETÓLIDOS: Telitromicina Eritromicina (A, B, C, etc.) Semisintéticos: Claritromicina Diritromicina Roxitromicina

Macrolidos y ketolidos a) microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentesa meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos(Clostridium perfringens, Propionibacteriumacnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcusequii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus) b) algunos microorganismosgramnegativos(Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis c) microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi,Coxiella burnetii) Claritromicina activa frente a Mycobacterium avium complex, M. leprae y H. pylori

Macrolidos y ketolidos Mecanismos de acción Union reversible dominio V ARN ribosómico 23S Interacción debil entre la cldinosa y el dominio II del ARNr 23S Actividad lenta, tiempo dependiente y efecto postantibiotico Bacteriostaticos, aunque a altas concentraciones pueden actuar como bactericidas ( S. pyogenes y S. pneumoniae )

Macrolidos y ketolidos Resistencias: Aparición de cambios estrucuturales del lugar de unión del macrolido al ribosoma: Metilación (metilasas: gen erm) Existencia de bombas de expulsión Proteina Mef neumococo y S. pyogenes Proteina Msr(A) de S. aureus Enzimas inactivantes

Macrolidos y ketolidos Resistencias

Macrolidos y ketolidos Indicaciones Infecciones respiratorias altas: en faringitis por S. pyogenes activas frente germenes intracelules, y activas frente a otros germenes Neumonias adquirida en comunidad Difeteria, tosferina, Lyme, angiomatosis bacilar Claritromicina MAC, H. pylori, enteritis por Campylobacter Azitromicina Clamidia trachomatis, chancoide, tracoma, sifilis en 1ª, uretritis gonococica

Macrolidos y ketolidos Molestias gastrointestinales Flebitis (eritromicina) Hepatotoxicidad (eritromicina) Ototoxicidad (sordera, tinnitus) Alargamiento QT Candidiasis, colitis pseudomembranosa, hipersensibilidad TELITROMICINA: fallo hepatico fulminante

Aminoglucosidos

Aminoglucosidos No via oral Escasa penetración en SNC, arbol biliar, secreciones bronquiales.. Alta penetración tubulo renal y oido Eficacia dependiente de concentración máxima Efecto postantibiotico hasta 7 horas Dosifición dosis única

Aminoglucosidos Espectro Bacilos G- aerobios y bacilos no fermentadores como P. aeruginosa y A. baumannii Sinergia con Betalactamicos frente a G+ (Enterococcus spp, streptococos grupo viridans, Sthphylococcus aureus..) Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina) MAC (amikacina) No actividad neumococo, Stenotrophomonas, anaerobios, Rickettsias, Mycoplasma spp

Aminoglucosidos Mecanismo de acción Resistencias Fijación subunidad 30s de ribosoma bacteriano Resistencias Enterococcus transporte deficitario en transporte (sinergia betalactamicos o glicopeptidos) Modificación enzimática de la molécula Disminución de concentración intracelular (varios mecanismos) Mutación de subunidad 30s Metilacion de sitio A de ARN 16s

Indicaciones clinicas aminoglucosidos Pielonefritis aguda: desplazada Infección respiratoria: asociada con Betalactamicos antipseudomona en NAVM Infección intraabdominal: desplazados Endocarditis infecciosas: Asocida a Betalactamicos o Vancomicina en cocos g +; dudas en metaanalisis Sepsis grave inmunocompetente: asociados a Betalactámicos: no evidencia Neutropenia febril: asocidos: escasa evidencia

aminoglucosidos Efectos secundarios: Nefrotoxicidad Ototoxicidad Bloqueo neuromuscular

polimixinas Polimixina B y colistina (polimixina E) Rescate infecciones BGN multirresistentes Forma nebulizada fibrosis quistica Evidencia escasa Nefrotoxicidad Neurotoxicidad

glicopeptidos Inhiben sintesis de peptidoglucano de pared bacteriana Vancomicina Teicoplanina Telavancina Oritovancina Dalbavancina

glicopeptidos Vancomicina y teicoplanina ajuste dosis insuficiencia renal Escasa penetración en SNC Buena penetración ósea No absorción vía oral

glicopeptidos Espectro actividad Cocos y bacilos gram positivos incluidos algunos anaerobios Teicoplanina menos activa frente algunos cogualasa negativos y más contra los estreptococos Relación ABC/CMI >400 Valor CMI como predictor eficacia Enterococcus faecium resistentes

glucopeptidos Indicaciones clinicas Infecciones graves por SAMR o alergicos penicilinas (en SAMS mayor eficacia clinica los betalactamicos) Colitis pseudomembranosa: via oral Profilaxis endocarditis e implantes protésicos alergicos a penicilina Endocarditis: reservas, otros fármcos Infecciones SNC por germenes resistentes Infecciones osteoarticulares: ventajas teicoplanina ?

glicopeptidos Resistencia glucopetidos

glucopeptidos Efectos secundarios Sindrome hombre rojo Flebitis infusión rápida en via periferica Nefrotoxicidad Ototoxicidad Trombopenia y neutropenia

oxazolidinonas Inhiben sintesis proteica por fiajcion a subunidad 50s ribosomica y de formación de complejo de iniciacion por fijación 70s Buena absorcion via oral (100%) Buena difusión tejidos, incluido pulmon (alveolos 100-450%), ósea (60%), LCR (70%) Bacteriostaticos

oxazolidinonas Activo frente estafilococos, estreptococos, y enterococos Menos experiencia pero tambien activos contra otros gram positivos: Corynebacterium spp, Bacilus spp, Listeria monocytogenes, Rhodococcus, y Nocardia Activo frente a Mycobacterium tuberculosis, MAC Escasa actividad frente a G-

oxazolidinonas Indicaciones clinicas Infecciones de piel y tejidos blandos: eficacia similar a , cloxacilina, Vancomicina Bacteriemias: cautela en tratamiento empíricos. Evidencia suficiente en bacteriemias por SAMR Endocarditis: casos seleccionados Neumonia: superior a vancomicina en neumonia por SAMR Infecciones osteoarticulares: ventajas teoricas ( actividad pese a biofilm, penetración ósea, via oral..) pero ausencia de evidencia de superioridad SNC: segunda linea por el momento (bacteriostatico, escasos estudios..)

Daptomicina (lipopeptido ciclico) Rapidamente bactericida Formación de poros en la pared, perdida de potencial electrico, inhibicion de formación de la misma Actividad frente a G +

Daptomicina

daptomicina Bactericida tanto en fase de crecimiento exponencial como estacionarias Reduccion in vitro de formacion de bipeliculas Buena actividad sobre material extraño Parametro farmacocinetico: ABC/CMI >400 Mecanismo de resistencia no totalmente aclarado. Escasos Cambios de caracteristicas post exposiscion prolongada a Vancomicina? Papel toda via no aclarado

daptomicina

daptomicina Indicaciones clinicas Infeccion de tejidos blandos Bacteriemia y endocarditis derecha Infecciones oseas y articulares No en neumonia por SAMR

daptomicina Efectos secundario Anemia leve Alteraciones gastrointestinales Cefalea Toxicidad muscular:vigilar CK semanalmente. Evitar asociar a otros farmacos del mismo perfil: estatinas, ciclosporina, fluoroquinolonas Dosis hasta 12 mg/kg mismo porcentaje de efectos secundarios

tygeciclina Perteneciente a tetracilcinas (nueva familia giciclinas). Bacteriostático: inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma. Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h. Ha sido aprobada por FDA en 2005 para el tratamiento de Infecciones intraabdominales complicadas Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos Neumonia adquirida en comunidad Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR, EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios. Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.)

Tygeciclina Eficacia no inferior a Vanco/Aztreonam en infecciones complicadas de piel y partes blandas Eficacia no inferior a Imipenem/cilastatin en infecciones intraabdominales complicadas

tygeciclina FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections The greatest increase in risk of death with Tygacil was seen in patients with ventilator-associated pneumonia, an unapproved use. Alternatives to Tygacil should be considered in patients with severe infections

tygeciclina Patients with outcome of death by infection type Tygacil deaths/total patients (%) Comparator Antibiotics deaths/total patients (%) Risk Difference* (95% Confidence Interval) cSSSI 12/834 (1.4%) 6/813 (0.7%) 0.7 (-0.3, 1.7) cIAI 42/1382 (3.0%) 31/1393 (2.2%) 0.8 (-0.4, 2.0) CAP 12/424 (2.8%) 11/422 (2.6%) 0.2 (-2.0, 2.4) HAP 66/467 (14.1%) 57/467 (12.2%) 1.9 (-2.4, 6.3) Non-VAP† 41/336 (12.2%) 42/345 (12.2%) 0.0 (-4.9, 4.9) VAP† 25/131 (19.1%) 15/122 (12.3%) 6.8 (-2.1, 15.7) RP 11/128 (8.6%) 2/43 (4.7%) 3.9 (-4.0, 11.9) DFI 7/553 (1.3%) 3/508 (0.6%) 0.7 (-0.5, 1.8)   Overall Adjusted 150/3788 (4.0%) 110/3646 (3.0%) 0.6 (0.1, 1.2) **

tygeciclina Vigilar: Funcion hepática Pancreatitis