Enfermedad de Still Hospital Militar Central Cirujano My Dr. Cosme Argerich Tte Bioq Darío Raúl Álvarez Tte Bioq Cristian Alberto Ojeda Tte Bioq Mariana Agüero

CASO CLINICO Mujer de 27 años, sin antecedentes clínicos. Con fiebre de hace 3 SEMANAS VESPERTINOS, con poli artralgia y mialgia. La Fiebre coincide con la aparición de las erupciones, acentuadas de noche y desapareciendo de día. Laboratorio: Leucocitos: 16500 (84% neutrofilo) VSG: 84 mm PCR: 40 Ferritina>1000ng/ml FR: (-) ANA: (-) Biopsia de lesión cutánea mostro un discreto infiltrado inflamatorio peri vascular y en la dermis superficial compuesta principalmente x linfocitos y presencia de neutrofilos

Enfermedad de tipo inflamatorio sistémico, de etiología desconocido, que se caracteriza: Picos febriles en horarios nocturnos o vespertinos mayores o iguales a 39°C. Rash evanescentes, asociado al pico febril Dolos Faríngeo Compromiso articular Linfoadenopatias Hepatoesplenomegalia Leucocitosis

HISTORIA La Artritis Juvenil Idiopatica se describió por primera vez en 1864 por Corlin. En 1890 Diamentberger, puntualizo que la AIJ se iniciaba de forma aguda y con picos febriles. En 1887, George Frederick Still, pediatra ingles, al estudiar a 22 niños con AIJ, observo que estos pacientes tenían algunas diferencias con la Artritis Reumatoidea del Adulto, ya que comprometía mas a las grandes articulaciones que a las pequeñas, el cuadro se acompaña de fiebre altas, linfoadenopatias, hepatoesplenomegalia y pericarditis.

Entonces en1971: El término “Enfermedad de Still del adulto” se usó para describir una serie de pacientes que no cumplían criterios para artritis reumatoide, pero que presentaban caraceterísticas de la artritis idiopática juvenil. Cabe a aclarar que el Dr Still describió las tres categorías de lo que actualmente se conoce como artritis idiopática juvenil , siendo una de ellas, la forma sistémica llamada Enfermedad de Still.

ETIOLOGIA DE LA ESA No es totalmente clara, pero hay una asociacion entre: HLA B17 HLA B18 HLA B35 HLA DR2

ETIOLOGIA DE LA ESA Tampoco se ha encontrado un agente etiológico, como causante de la enfermedad, sin embargo se ha sugerido que puede desencadenar esta enfermedad en un paciente genéticamente predispuesto Bacterias como: Yersina Mycoplasma P.

VIRUS Rubeola HBV Parainfluenza CMV Echovirus

EPIDEMIOLOGÍA No hay consenso en la incidencia y prevalencia de la enfermedad. Serie francesa la incidencia fue 0,16 / 100.000 hab. Un estudio japonés calculó una prevalencia de 0,73 y 1,47/100.00 hab. El mismo estudio consideró que afecta en la misma proporción tanto a hombres como mujeres aunque en series publicadas en los años 80 muestran predominio de mujeres. Su presentación se puede dar en cualquier edad. Informes japoneses mostraron que el 50% de los pacientes eran mayores de 40 años.

PATOGÉNESIS T-HELPER HIPERPLASIA PARACORTICAL PARACORTICAL

LINFOCITO TH1 LINFOCITO TH2 REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 15 No. 3, Septiembre 2008, pp. 197-206 © 2008, Asociación Colombiana de Reumatología

CITOQUINAS Y ESA 13

Balance de interleuquinas en ESA PRO - INFLAMATORIAS IL REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 15 No. 3, Septiembre 2008, pp. 197-206 © 2008, Asociación Colombiana de Reumatología

INTERLEUQUINA - 6 SINTETIZADA POR MACRÓFAGOS Y CÉL. ENDOTELIALES. NIVELES ELEVADOS EN PACIENTES CON AIJ Y ESA. IMPLICADA EN EL INCREMENTO DE LOS RFA INCLUYENDO LA FERRITINA.

INTERLEUQUINA – 8 CITOQUINA PRO – INFLAMATORIA. SINTETIZADA POR MACRÓFAGOS Y CEL. ENDOTELIALES. FACTOR QUIMIOTÁCTICO PARA NEUTRÓFILOS. ESTIMULA MIGRACIÓN DE LOS Mo EN SANGRE PERIFÉRICA HASTA EL TEJIDO SINOVIAL DAÑO ARTICULAR PERPETÚA EN LA INFLAMACIÓN EN PACIENTES CON COMPROMISO ARTICULAR CRÓNICO.

INTERLEUQUINA – 18 ELEVACIÓN ABRUPTA EN PACIENTES CON PICOS FEBRILES, ERUPCIONES Y/O ARTRITIS. SINTETIZADAS POR MACRÓFAGOS Y CÉL. DE KUPPFER LESIÓN HEPÁTICA A TRAVES DE LOS L. CD8 Y NK.

INTERLEUQUINA - 1 PRODUCIDA MAYORITARIAMENTE POR MACRÓFAGOS. JUNTO CON LA IL-6 SON LAS TÍPICAS CITOQUINAS PLEITRÓPICAS. MOLÉCULA INFLAMATORIA MAS POTENTE Y AFECTA LA FUNCIÓN DE CASI TODOS LOS TIPOS CELULARES.

Citoquinas en la patogénesis de la AR

Otras citoquinas en la patogénesis

INFLAMOSOMA

INFLAMOSOMA Y SU RELACIÓN CON ESA ARTRITIS IDEOPÁTICA JUVENIL ES CONSIDERADA COMO UNA ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA MAS QUE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE. CÉL MONONUCLEARES PRODUCEN CANTIDAD EXCESIVA DE IL-1B IMPLICANDO AL INFLAMOSOMA. EN EL ESA SE ENCUENTRA ELEVADO LA IL-18 QUE MEJORA CON ANTAGONISTA DEL RECEPTOR IL-1(IL-1Ra).

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACRÓFAGOS (M-CSF) ACTIVACIÓN SER (MACRÓFAGOS) IL-6 – INF-Y , TNF

FACTOR INHIBITORIO DE LA MIGRACIÓN DE MACRÓFAGOS (MIF) ACTIVIDAD PROINFLAMATORIA. REGULA: IL-6, IL-2, IL-1B, IL-8, TNFalfa, INF Y , NO, PGE2. FACTOR ACTIVADOR DE LINFOCITOS. EN ESA SE CORRELACIONA CON LA SEVERIDAD Y ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD. BUEN MARCADOR DE EVALUACIÓN Y MONITORIZACIÓN DE LA MISMA.

SINDROME DE ACTIVACION MACROFÁGICA SÍNDROME CLÍNICO, POTENCIALMENTE FATAL, OCASIONADO POR UNA EXCESIVA ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE MACRÓFAGOS BIEN DIFERENCIADOS, QUE SE HA DESCRIPTO EN UN GRUPO DE HETEROGÉNEO DE ENFERMEDADES.

PROLIFERACIÓN NO CONTROLADA DE HISTIOCITOS DE MORFOLOGÍA NORMAL QUE SE MANIFIESTA POR INFILTRACIÓN MULTISISTÉMICA CON FENÓMENOS DE HEMOFAGOCITOSIS EN LA MÉDULA ÓSEA Y/O SISTEMA RETICULOENDOTELIAL.

Citoquinas Proinflamatorias Proliferación Proliferación Actividad

NO EXISTE UNA PRUEBA CONCLUYENTE PARA DIAGNOSTICAR ESTA ENFERMEDAD CARACTERÍSTICAS CLINICAS DIAGNÓSTICO DE ESA DATOS DE LABORATORIOS NO EXISTE UNA PRUEBA CONCLUYENTE PARA DIAGNOSTICAR ESTA ENFERMEDAD

CARACTERISTICAS CLÍNICAS COMIENZO Fiebre Artralgia Brote Evanescente Adenomegalia

Hepatomegalia Esplenomegalia Serositis Menos Frecuentes: Compromiso pulmonar: neumonitis Compromiso abdominal: peritonitis, distensión hepática y esplénica, compromiso renal

A: Criterios mayores 1)Fiebre hasta 39 ºC de una semana o mas de duración 2)Artralgias o artritis de 2 semanas o mas de duración 3)Rash cutáneo, macular o maculopapular no pruriginoso de color rosado en tronco y extremidades

B: Criterios menores 1) Dolor faríngeo 2) Linfoadenopatias 3) Hepatomegalia y esplenomegalia 4) Anormalidades de la función Hepática 5) FR y ANA negativos

C: Criterios de exclusión: 1) Infecciosas, EBV, Parvovirus 2) Enfermedades Malignas y otras como LES, PAN; Vasculitis

DATOS DE LABORATORIOS COMPROMISO HEMATOLÓGICO LEUCOCITOSIS NEUTROFÍLICA (12.000 A 40.000 C/mm3). OCASIONALMENTE REACCIÓN LEUCEMOIDE. REACCIÓN LEUCOCITOBLÁSTICA TRANSITORIA. LEUCOPENIA RARA.

SERIE ROJA ANEMIA DE LOS PROCESOS CRÓNICOS ( NORMOCÍTICA- NORMOCRÓMICA). ANEMIA HEMOLÌTICA CON COOMBS (-) Y POR DEFICIENCIA DE GLUCOSA FOSFATO DESHIDROGENASA ASOCIADAS.

TROMBOCITOPENIA TRANSITORIA. TROMBOCITOSIS COMO MANIFESTACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN POCO FRECUENTE.

FERRITINA SÉRICA ELEVADA AUMENTO DE LOS REACTANTES DE FASE AGUDA: VHS: > A 1OO mm/hs. PCR elevada. Transaminsas elevadas. LDH en el 75 % de los casos. FERRITINA SÉRICA ELEVADA

FACTOR REUMATOIDEO NEGATIVO ANA NEGATIVO AUMENTOS DE IL-6, TNF-alfa, INF-Y y e IL-18. HIPOALBUMINEMIA ( 76 % DE LOS CASOS) HIPERGAMAGLOBULINEMIA ( 50 % DE LOS CASOS).

FERRITINA SÉRICA Y ESA MULTISUBUNIDAD PROTEICA DE ALTO PESO MOLECULAR QUE CONTIENE HIERRO (FE). SU NIVEL PLASMÁTICO REFLEJA EL ALMACENAMIENTO DE FE EN EL CUERPO. ABUNDANTE EN EL HIGADO Y EL CORAZÓN. PLASMA ES GLICOSIDADA Y SIALOGLICOSIDAD LO QUE INCREMENTA SU HETEROGENEIDAD.

SINTESIS DE LA FERRITINA EN INFLAMACION INF. BACTERIANA, DESORDENES DE TEJIDOS CONECTIVOS, ENF. PROLIFERATIVAS O INJURIAS TRAUMATICAS

HIPOTESIS DE LA HIPERFERRITINEMIA INCREMENTO EN LA SINTESIS DE FERRITINA POR LOS HEPATOCITOS Y OTRAS CÉLULAS EN RESPUESTA A CITOQUINAS INFLAMATORIAS. HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA MACRÓFAGO-HISTIOCITICO QUE PUEDE LLEVAR A HEMOFAGOCITOSIS CON PRODUCCION DE FERRITINA POR CELULAS DE KUPFFER O MACRÓFAGOS ESPLÉNICOS. SINDROME HEMOFAGOCÍTICO. DESTRUCCIÓN Y FUGA POR DAÑO DE LA MEMBRANA DEL HEPATOCITO.

ENFERMEDAD DE STILL Y FERRITINA GRAN VARIEDAD DE ESTUDIOS REPORTAN LAS DETERMINACIONES DE ALTOS VALORES DE FERRITINA SÉRICA COMO MARCADOR DIAGNÓSTICO, DE ACTIVIDAD Y MONITORIZACIÓN DE EFECTIVIDAD DE TRATAMIENTO.

SE HAN SUGERIDO VARIOS NIVELES DIAGNOSTICO DE FERRITINA SÉRICA: NIVELES DE FERRITNA > O IGUAL A 1000 ng/ml ASOCIADO A CLÍNICA CARACTERÍSTICA DE ESA. VALORES > A 3000 ng/ml DEBIERA ORIENTAR A ESA EN EFERMEDAD FEBRIL AGUDA CUANDO SE HAN DESCARTADO INF. VIRALES Y BACTERIANAS. ALTOS NIVELES DE FERRITINA (>4000 ng/ml) SON ENCONTRADOS EN ESA ACTIVO. ESTUDIO RECIENTE OBSERVAN QUE NIVELES DE FERRITINA GLICOSIDADA < 20 % Y NIVELES ELEVADOS DE FERRITINA SON MARCADORES DE ESA.

FERRITINA E ISOFERRITINAS EN ESA SE HA VISTO QUE EN LA ESA ACTIVA SE ENCUENTRAN GLICOFORMAS BÁSICAS DE ISOFERRITINA Y PORCENTAJES DE GLICOSILACIÓN QUE OFRECEN UNA HERRAMIENTA PARA DISCRIMINAR LA ESA DE OTRAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS. LA FERRITINA GLICOSIDADA (GF) < AL 20 % PARECE SER UN MEJOR MARCADOR DIAGNÓSTICA DE ESA QUE LOS NIVELES DE FERRITINA SÉRICA, Y LA COMBINACIÓN DE AMBAS ANORMALIDADES ES AUN MEJOR, CON UNA SENSIBILIDAD DEL 79.5 % Y ESPECIFICIDAD DE 66.4 %PARA LA GF.

Tratamiento AINES: El primero en usarse, aunque posee baja eficacia como monoterapia, requiriendo en uso de CORTICOESTEROIDES, estos mejoran los síntomas sistémicos y articulares pero no es así cuando los daños articulares son crónicos. Se usa medicamentos anti-reumaticos en caso de no verse mejorías con los AINES. Se vio que el uso de METOTEXATE, en pacientes que no mejoraron con corticoides o que desarrollaron efectos adversos graves, permitió que el 69% alcanzara remisión completa y el 42% fueran capaces de permanecer libres de síntomas.

En caso de que el tto de primera linea (AINES, PREDNISONA Y METOTRAXATE) no tuviera efectos, el INFLIXIMA han mostrado su utilidad mejorando la rta clinica en pctes con forma sistemica de la enfermedad y han sido de utilidad en muchos casos refractarios. ANAKINRA es una forma recombiante del ANTAGONISTA del RC de la IL-1, que ha mostrado una rta favorable en algunos casos refractarios a la terapia con AINES, METOTREXATE Y Anti- TNF.

Conclusión La ESA es una enfermedad sistémica, inflamatoria, de baja frecuencia, que se presenta como un cuadro febril asociado a poliartralgias o poliartritis, brote característico y múltiples manifestaciones sistémicas y de laboratorio, por lo cual es necesario realizar una adecuada historia clínica, realizar un buen diagnostico diferencial y establecer si tiene suficientes criterios para el diagnostico para iniciar un tratamiento adecuado que mejore no solo la calidad de vida del paciente sino probablemente su pronóstico.

MUCHAS GRACIAS!!!