J.C. Caballero García Geriatra UBS Deusto-Arangoiti. Unidad Docente de MFyC Comarca Sanitara de Bilbao. Osakidetza (Servicio Vasco de Salud)

CAMBIOS EN LA ESFERA COGNITIVA No son universales No son universales La regresión de ciertas funciones no es homogénea La regresión de ciertas funciones no es homogénea Dependen de las capacidades sensoriales presentes Dependen de las capacidades sensoriales presentes Dependen de la capacidad previa de atención y concentración Dependen de la capacidad previa de atención y concentración Están ligados a la adquisición y utilización de los conocimientos en la vida previa Están ligados a la adquisición y utilización de los conocimientos en la vida previa

CAMBIOS EN LA ESFERA COGNITIVA ► El rendimiento cognitivo requiere estimulación ► Lo que no se utiliza se debilita (también a nivel cerebral) ► La actividad mental pone en juego y activa las capacidades de: memoria, imaginación, atención, concentración, creación, organización

CAMBIOS EN LA ESFERA COGNITIVA La memoria representa el proceso psíquico indicador tradicional de envejecimiento cerebral La memoria representa el proceso psíquico indicador tradicional de envejecimiento cerebral Constituye la principal y más frecuente queja psíquica en la vejez Constituye la principal y más frecuente queja psíquica en la vejez En la clínica diaria, las quejas sobre “memoria” están asociadas con la autopercepción de la vejez (sobretodo en personalidades depresivas y ansiosas) En la clínica diaria, las quejas sobre “memoria” están asociadas con la autopercepción de la vejez (sobretodo en personalidades depresivas y ansiosas)

TIPOS DE MEMORIA 1. SENSORIAL Declina con la edad bien por condicionantes somáticos patológicos, o porque con la edad se precisa más tiempo para registrar la información 2. INMEDIATA O DE FIJACION Permanece estable, registra información en un tiempo no superior a 30 seg. Se valora mediante la capacidad para repetir cifras de varios dígitos ( 7+/- 2 items) Se mejora o ejercita con estimulación sensorial para desarrollar atención y concentración para desarrollar atención y concentración

TIPOS DE MEMORIA 3. SECUNDARIA, A CORTO PLAZO, RECIENTE, ANTEROGRADA Declina con la edad Supone consolidar información previamente fijada para poder ser evocada-reconocida Se valora solicitando recordar 3 palabras cotidianas tras 5 minutos con distracción visual o auditivo- visual Se mejora con ejercicios de repetición-asociación

TIPOS DE MEMORIA 4. MEMORIA TERCIARIA, A LARGO PLAZO, RETROGRADA Suele permanecer conservada Existe variabilidad interindividual Es el banco de memoria de los recuerdos Se mejora con ejercicios de reclutamiento de recuerdos, situándolos a nivel espacial o temporal por asociación

: OLVIDO NORMAL DETERIORO COGNITIVO LEVE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Problemas de memoria que no son parte normal del envejecimiento ► Olvidarse de las cosas con mucha más frecuencia de lo que solía ► Olvidarse de cómo hacer cosas que se ha hecho muchas veces antes ► Dificultad para aprender cosas nuevas ► Repetir frases o historias en la misma conversación ► Dificultad para elegir opciones o para manejar dinero ► No ser capaz de estar al tanto de lo que ocurre cada día

Deterioro Cognitivo Leve (DCL) ► Estado transicional entre el envejecimiento normal y la demencia leve. ► El 15% de los sujetos con DCL atraviesa cada año la barrera que supone el paso a la demencia, generalmente del tipo Alzheimer.

DCL: pasos diagnósticos (European Consortium on Alzheimer's Disease ) ► 1º.- seguir los criterios de sospecha ► 2º.- reconocer el subtipo clínico: amnésico, no amnésico de múltiples dominios cognitivos, o no amnésico de un solo dominio cognitivo (distinto de la memoria). ► 3º.- identificar el subtipo etiopatogénico.

CRITERIOS PARA DCL AMNÉSICO ► Que se queje de pérdida de memoria y que alguien cercano lo corrobore. ► Que en los tests de memoria obtenga una puntuación anormal con respecto a su edad y nivel de escolarización. ► Que su función cognitiva general sea normal. ► Que se desenvuelva normalmente en las actividades de la vida diaria. ► Que no pueda ser clasificado como demente

el subtipo DCL amnésico ► Cuando la función que se desmorona en el DCL es exclusiva o preferentemente la memoria, se habla de DCL amnésico. ► Todo esto ha reabierto la discusión de si los olvidos que tienen los mayores y el Alzheimer son dos entidades distintas o constituyen una unión natural, un paso progresivo sin rupturas a lo largo del tiempo. ► Hoy sabemos que las lesiones del Alzheimer comienzan a aparecer en el cerebro a partir de los 40 o 50 años aunque los síntomas no aparezcan, por lo general, hasta los 70. ► Según esto, los síntomas del DCL estarían causados por lesiones de Alzheimer.

demencia de Alzheimer (según DSM -IV) ► 1.- Deterioro de la memoria a corto y largo plazo ► 2.- Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas : Afasia : alteraciones del lenguaje como comprender, denominar... Apraxia : deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras pese a que la función motora está conservada. Agnosia : fallo en el reconocimiento o la identificación de objetos pese a que la función sensorial está intacta. Alteración de la función ejecutiva : planificación, abstracción, organización...

demencia de Alzheimer (según DSM -IV) ► 3.- Repercusión significativa de estos trastornos en la vida social y/o laboral del paciente. ► 4.- El curso de caracteriza por un inicio gradual y un deterioro cognitivo continuo ► 5.- Estas alteraciones no aparecen exclusivamente durante un estado de confusión mental, aunque éste puede superponerse a la demencia. ► 6.- Los déficits no se deben a ninguno de los siguientes factores: otras enfermedades del SNC que provoquen déficits progresivos de memoria y cognición, enf. sintomáticas que puedan provocar demencia y enfermedades inducidas por sustancias

Alzheimer: etiopatogenia ► hereditaria ( 1% - 5% ) por transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), con edad de presentación anterior a los 65 años. ► esporádica (95-99%) de etiología multifactorial con diversos factores de riesgo: ambientales, edad (sobretodo en mayores de 65 años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios)

Alzheimer: prevalencia ► En Japón, y probablemente también en España, las cifras estimadas para cada grupo son las siguientes ( según T.S. Saido. Aß metabolism and Alzheimer’s disease. Erekah, Texas 2003, p. 10 ): - Alzheimer esporádico de inicio tardío: 1-2 millones (99% ) ► En Japón, y probablemente también en España, las cifras estimadas para cada grupo son las siguientes ( según T.S. Saido. Aß metabolism and Alzheimer’s disease. Erekah, Texas 2003, p. 10 ): - Alzheimer esporádico de inicio tardío: 1-2 millones (99% ) - Alzheimer familiar de inicio tardío: no hay cifras disponibles. - Alzheimer esporádico de inicio precoz: enfermos aproximadamente. - Alzheimer familiar de inicio precoz: enfermos. - Alzheimer familiar de inicio tardío: no hay cifras disponibles. - Alzheimer esporádico de inicio precoz: enfermos aproximadamente. - Alzheimer familiar de inicio precoz: enfermos.

Demencia de Alzheimer ► Ni los factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad. ► Los factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisándose además del concurso del factor envejecimiento.

factores de riesgo de naturaleza no genética ya demostrados ► la edad avanzada ► historia familiar de demencia en uno o más miembros de primer grado ► género femenino (sobre todo después de los 80 años) ► padecer síndrome de Down ► haber sufrido un traumatismo cerebral con pérdida de conciencia de más de una hora de duración.

Otros factores de riesgo más o menos admitidos ► exposición a agentes anestésicos ► diabetes ► tabaquismo ► alcoholismo ► comidas hipercalóricas y ricas en grasas saturadas

Otros factores de riesgo más o menos admitidos ► hiperhomocisteinemia ► hipertensión arterial en la edad adulta ► hipotensión en la edad senil ► elevación de colesterol total y colesterol LDL así como otros factores de enfermedad cardiovascular ► menopausia temprana espontánea o quirúrgica ► deficiencia en folatos

Otros factores de riesgo más o menos admitidos ► Intoxicación crónica leve por metales como el cobre ► El estado de "Reserva Cognitiva", así sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultural, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros

Alzheimer: signos de alarma ► Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral, social ► Dificultad para llevar a cabo tareas familiares ► Problemas con el lenguaje ► Desorientación en tiempo y lugar ► Juicio pobre o disminuido ► Problemas con el pensamiento abstracto ► Cosas colocadas en lugares erróneos ► Cambios en el humor o en el comportamiento ► Cambios en la personalidad ► Pérdida de iniciativa

Síntomas de la enf de Alzheimer ► déficits de funciones intelectuales, mentales o cognitivas : trastornos de memoria, lenguaje y razonamiento, incapacidad para realizar actos conforme a una intención y para reconocer lo que se ve, oye o palpa e imposibilidad para tomar decisiones y ejecutar una acción ► trastornos psiquiátricos : cambio profundo de personalidad, apatía, desinterés, ansiedad, depresión, beligerancia, agitación, agresividad, insomnio, ideas delirantes, alucinaciones y delirios ► dificultades para realizar las actividades cotidianas perdiéndose primero la capacidad de uso de instrumentos (teléfono, electrodomésticos, manejo de dinero, ordenador, tareas domésticas y culinarias y, en general, todo tipo de actividad profesional) y más tarde lo que es más básico en la vida individual (aseo, vestido y la propia alimentación). Todo ello determina una discapacidad progresiva del enfermo y su dependencia creciente de un cuidador apropiado.

Alzheimer: criterios diagnósticos ► criterios del DSM-IV ► criterios del NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)

Alzheimer:pruebas complementarias ► analítica en sangre : glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, aminotransferasas, gamma-GT, fosfatasa alcalina y albúmina, además de pruebas de función tiroidea y niveles de vitamina B12. Hemograma completo. Serología de lúes si el paciente tiene factores de riesgo específicos (la Sociedad Española de Neurología recomienda su realización rutinaria). Análisis elemental de orina. ► Pruebas de neuroimágen : TAC o RNM craneales. ► Punción lumbar: solamente en caso de sospecha de infección del SNC, serología de lúes positiva, hidrocefalia, edad inferior a 55 años, demencia inusual o rápidamente progresiva, inmunosupresión, sospecha de vasculitis del SNC o presencia de enfermedad metastásica. ► Electrocardiograma y radiología simple de tórax. ► Electroencefalograma: si existe historia de convulsiones, pérdida de conciencia, episodios de confusión o deterioro clínico rápido.

Lesión típica del Alzheimer: placas seniles

En la parte superior una neurona sana de la que sale un axón en el que se ven en su interior los microtúbulos y la proteína tau que mantiene estabilizada su estructura. En la parte inferior una neurona enferma en el Alzheimer sufre la desintegración de los microtúbulos dando lugar, como se ve en el recuadro, a los ovillos (tangled champs of tau proteins).

Las placas y los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio aparecen en la región que se llama corteza entorrinal en la cara interna del lóbulo temporal

En la fase inicial del Alzheimer la zona del hipocampo se atrofia, las circunvoluciones de la corteza cerebral se adelgazan y los ventrículos se dilatan.

En la fase avanzada del Alzheimer toda la zona del hipocampo se atrofia por completo, los ventrículos se han dilatado muchísimo y las circunvoluciones de la corteza se reducen a su mínima expresión marcándose muchísimo los surcos que separan unas de otras

ESCALA DE EMPEORAMIENTO GLOBAL (GDS) Grado Situación del enfermo 1No tiene quejas personales de falta de memoria, el médico tampoco las advierte. 2Tiene quejas personales de memoria. 3Tiene fallos de memoria y otros defectos cognitivos que en la consulta médica son patentes. 4Tiene acusados fallos de memoria, razonamiento y funcionamiento diario. 5Necesita la ayuda de otra persona para desenvolverse 6Aparece deterioro cognitivo grave, comienza a perder el control urinario y son frecuentes los síntomas neuropsiquiátricos. 7Pierde toda capacidad de comunicarse con palabras, hay incontinencia urinaria completa y necesita ayuda tanto para asearse como para alimentarse.

Demencias que pueden confundirse con el Alzheimer ► La demencia con cuerpos de Lewi ► La demencia con cuerpos de Lewi La demencia con cuerpos de Lewi La demencia con cuerpos de Lewi ► Demencia vascular ► Demencia vascular Demencia vascular Demencia vascular ► Demencia frontotemporal ► Demencia frontotemporal Demencia frontotemporal Demencia frontotemporal

Alzheimer: tratamiento específico ► Inhibidores de la colinesterasa : ► mejores que el placebo, sin embargo, la enfermedad sigue progresando a pesar del tratamiento ► la magnitud de la eficacia promedio es modesta (un retraso de entre 2 y 7 meses en el patrón progresivo de la evolución). ► Se han detectado con ellos cambios globales cognitivos, de comportamiento y funcionales. ► Hasta ahora no se han llevado a cabo estudios comparativos cara a cara entre estos agentes, y las diferencias principales entre ellos están en los perfiles de efectos colaterales y en su sencillez de administración. ► Están autorizados para su uso clínico: tacrina, donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon, Prometax) y la galantamina (Reminyl)

Alzheimer: tratamiento específico ► Memantina (Axura, Ebixa) : Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), y actúa uniéndose en ellos al mismo lugar que fisiológicamente lo hace el magnesio, pero con mayor afinidad. Esto bloquea la entrada masiva de calcio que se produce en las células nerviosas cuando existe una excesiva actividad del glutamato que provoca el desplazamiento del magnesio. ► su indicación aprobada de manera oficial es para los casos moderados y graves (estadios 5, 6 y 7 del GDS -Global Deterioration Scale- de Reisberg), pero hay estudios en marcha para conseguir su aprobación para los casos leves. ► parece ser eficaz también en la demencia vascular y podría tener efectos neuroprotectores.

Otros tratamientoa ► Selegilina (Plurimen) y vitamina E (tocoferol) : Han demostrado eficacia en producir un cierto retraso en la evolución de la enfermedad tanto la vitamina E (a dosis de 1000 U.I. dos veces al día) como la selegilina (a dosis de 5 mg dos veces al día), retrasando asimismo la institucionalización de los pacientes. No hay efecto aditivo entre ellos, no debiendo prescribirse simultáneamente. La vitamina E es mejor tolerada que la seleginina. Ninguno de estos dos agentes ha demostrado producir mejoras en el plano cognitivo. ► Prednisona y estrógenos : Pese a que varios estudios epidemiológicos sugieren efectos protectores frente al desarrollo de enfermedad de Alzheimer por parte de esteroides y estrógenos, hasta ahora los ensayos clínicos llevados a cabo para corroborarlo han arrojado resultados negativos.

Otros tratamientos ► Un reciente estudio prospectivo sobre 6989 personas de más de 55 años (de los que 293 desarrollaron enfermedad de Alzheimer durante un seguimiento de 6,8 años) ha demostrado una menor incidencia -estadísticamente significativa- de enfermedad de Alzheimer en los sujetos con un período de tratamiento acumulado de dos o más años con antiinflamatorios no esteroideos. Podrían tener eficacia en este sentido especialmente los AINEs con efecto inhibidor de la enzima beta-secretasa. ► Antiinflamatorios no esteroideos : Un reciente estudio prospectivo sobre 6989 personas de más de 55 años (de los que 293 desarrollaron enfermedad de Alzheimer durante un seguimiento de 6,8 años) ha demostrado una menor incidencia -estadísticamente significativa- de enfermedad de Alzheimer en los sujetos con un período de tratamiento acumulado de dos o más años con antiinflamatorios no esteroideos. Podrían tener eficacia en este sentido especialmente los AINEs con efecto inhibidor de la enzima beta-secretasa. ► Ginkgo biloba (Tanakene) : los datos sobre su posible eficacia son muy limitados, y en los pocos ensayos randomizados que se han llevado a cabo, la eficacia resulta ser menor que la típica obtenida con los anticolinesterásicos.

Otros tratamientos ► Estatinas : Varios estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una menor incidencia (en torno a un 70% menos de media) de enfermedad de Alzheimer entre sujetos que estaban tomando estatinas como tratamiento para controlar su colesterol, al compararlos tanto con otros que tomaban hipolipemiantes diferentes (fibratos, colestiramina, ácido nicotínico) como con aquellos que no tomaban ningún hipolipemiante. De aquí podría deducirse también un efecto de la toma de estatinas sobre la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El mecanismo no está aún claro, aunque algunos estudios parecen indicar que las estatinas estimulan la vía de la α-secretasa para la escisión de la Proteína Precursora de Amiloide.

Investigación del Alzheimer: ¿Por dónde van los tiros? ► La investigación biomédica trata de cómo detener o retrasar el progreso de la enfermedad desde el primer momento en que se detectan las primeras lesiones en el cerebro aún en ausencia de síntomas o desde que aparecen las primeras y mínimas manifestaciones. ► Como el Alzheimer se inicia por la anormal producción o la defectuosa eliminación de la proteína amiloide ß en el cerebro. El último descubrimiento es que esta proteína puede “verse” en vida de los enfermos con técnicas de tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando un trazador especial derivado de la tioflavina llamado Compuesto-B Pittsburg (PIB) ( WE Klunk et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburg Compound-B. Ann Neurol 2004 January; 55, 1) ► El PIB se fija y une al amiloide ß y la PET señala cuánto hay y en qué áreas de la corteza cerebral está depositado. Por tanto, podrá servir para demostrar el mecanismo último de la enfermedad de Alzheimer y probar si un tratamiento anti-amiloide (sea la “vacuna”, sea el clioquinol) funciona o no en los enfermos a quienes se les aplique.

Alzheimer: tratamiento de la clínica psicológico- conductual ► La agitación o la psicosis (cuando fallen los medios de manipulación del entorno): risperidona, haloperidol. ► La depresión : inhibidores de recaptación de la serotonina. El perfil de efectos colaterales guiará la elección del agente más idóneo para cada paciente. La trazodona, con ligero efecto sedante y sin efecto anticolinérgico alguno, puede ser muy útil, especialmente cuando a la depresión se asocian agitación e inquietud.

Tratamiento de la clínica psicológico-conductual ► Para la ansiedad : ansiolíticos, siendo preferibles los de acción corta (como el lorazepam) a los de acción intermedia (como el bromazepam) o larga (como el diazepam). Se deben utilizar solamente durante cortos períodos de tiempo, y su retirada debe ser progresiva, especialmente con los de acción más prolongada. ► Para los trastornos del sueño: lorazepam (Orfidal), lormetazepam (Noctamid, Loramet), zolpidem (Dalparan, Stilnox).