Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos. Heparinas

Presentación del tema: "Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos. Heparinas"— Transcripción de la presentación:

1 Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos. Heparinas
Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos. Heparinas. Anticoagulantes orales. Fibrinolíticos y antifibrinolíticos. Agregación plaquetaria. (2 h) + Lípidos (1 h) + Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias. Angor (2 h) + Hipertensión (1 h) Modificación

2 Cardiopatia isquémica Angina Nitratos Antagonistas del calcio
Bloqueantes  Infarto Antiagregantes Fibrinolisis Oxígeno IECA Opioides Antiarrítmicos Amiodarona Insuficiencia: IECA ARA II Bloqueantes  Digoxina Diuréticos Vasodilatadores (hidralazina) + dinitrato isosorbide Dopaminérgicos Antihipertensivos: Antagonistas del calcio Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo 2

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5 Heparinas Anticoagulantes orales Antiagregantes plaquetarios Fibrinolíticos y antifibrinolíticos

6 Venous thromboembolism affects 1 to 2 adults per 1000 annually and is the third most common cause of vascular death after myocardial infarction and stroke. The current standard treatment is rapidly acting parenteral anticoagulation for 5 to 7 days followed by at least 3 months of treatment with a vitamin K antagonist. Treatment with a vitamin K antagonist requires frequent monitoring of the international normalized ratio (INR), and multiple interactions of vitamin K antagonists with foods and other drugs have been reported. N Engl J Med 2009;361.

7 Heparinas Heparina no fraccionadas (HNF) Heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular (HBPM, heparinoides) Derivados sintéticos: Fondaparinux Antitrombinas parenterales Hirudina (lepidurina, desidurina, hirulog) Inhibidores sintéticos de bajo PM (argatroban) Anticoagulantes orales Acenocumarol Inhibidores orales de la trombina.

8 Heparinas Sustancia natural (células cebadas de pulmón, hígado e intestino) No son una sustancia única, La HNF es una mezcla de polímeros (PM entre 3 y 30 kD). Según fuente (intestino de cerdo, pulmón bovino,...) y método de extracción en un mismo preparado coexisten entre 10 y 30 especies moleculares Las HBPM más homogéneos (3-9 kD) La potencia se cuantifican en unidades de actividad (USP) y no en peso Los preparados comerciales vienen estandardizados en UI USP: cantidad de heparina que previene la coagulación de 1 ml de plasma de oveja durante 1H tras la adición de 0.2 ml de 1% CaCl2

9 Mecanismo de acción Heparina: Inhibe la coagulación (in vivo e in vitro) al unirse a la antitrombina III, cambiando su conformación y aumentando 1000 veces la velocidad con que inactiva varios enzimas de la cascada Actividad inhibitoria equivalente frente a la trombina y factor X Dosis altas interfieren agregación plaquetas HBPM aumentan los efectos de ATIII sobre el factor X pero no su acción sobre la trombina No se fijan a las plaquetas y no inhiben agregación

10 Farmacocinética HNF HBPM Situaciones especiales
i.v actúa de forma inmediata, s.c min, gran variación individual y efectos más erráticos. HBPM Máximo nivel plasmático 2-4 h tras i.v. y 3-6 h tras s.c. Vida ½ más larga (eliminación renal) - Dosificación menos frecuente (autoinyección) Efectos predecibles (se ajusta a peso sin necesidad de monitorización) Situaciones especiales Ninguna heparina pasa la placenta (sustituye anticoagulantes durante embarazo) La insuficiencia renal modifica mucho su cinética (s/t HBPM)

11 Consultar dosificación recomendada para cada uno
Difieren considerablemente en su composición y no puede asumirse que dos preparaciones con una actividad Anti-factor Xa similar produciran un efecto antitrombotico equivalente. Consultar dosificación recomendada para cada uno 11

12 Efectos adversos Hemorragia (severa 1-5%, menor hasta 24% de los pacientes) Más riesgo Dosis altas Antecedentes hemorrágicos del paciente Uso concomitante de antiplaquetarios o fibrinolíticos Cirugía, trauma reciente,…. Más frecuente al principio del tratamiento Tratar con sulfato de protamina i.v. Mas eficaz frente a heparina que HBPM 50 mg para cada 5000 UI de Heparina i.v. en bolo administrada recientemente (menos de 60 min?) Si la heparina es s.c. las dosis mas altas y mas repetidas Puede producir hipotensión y bradicardia (tras administración rápida) o reacciones alérgicas.

13 Efectos adversos (II) Trombocitopenia Tromboembolismos
Leve y transitoria que aparece al comienzo (5-10 días) del tratamiento (frecuente, 0.5%) Otra grave (< plaquetas ul), poco frecuente 5-15 días después de comenzar tratamiento, de mecanismo inmunológico con riesgo (50-75%) de complicaciones trombóticas (arterial o venosa) Menos frecuente con HBPM Interrumpir tratamiento Tromboembolismos Osteoporosis tras tratamientos prolongados (3-6 meses o más) con dosis elevadas. Otros lesiones dérmicas, urticaria, reacciones de hipersensibilidad (raras con HBPM),...

14 Utilizáción: quirófano, U.C.I., fallo renal
Heparina Prevención y tratamiento (dosis altas) de la enfermedad tromboembólica venosa, Trombosis y embolismo pulmonar Trat. inicial angina inestable e infarto miocardio Cirugía….. Utilizáción: quirófano, U.C.I., fallo renal Via s.c., i.v. o perfusión Farmacocinetica NO lineal Respuesta impredecible: Control de laboratorio precoz (tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): reflejo de la acción antitrobina) para lograr valores entre Trombocitopenia Barata HBPM Prevención (dosis bajas) y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa Trombosis y embolismo pulmonar Trat. inicial angina inestable Utilización ambulatoria: dosis única (ó x2) diaria ajustada al peso s.c. Farmacocinetica líneal Respuesta predecible: No necesita control laboratorio NO prolongan el TTPA y se valora por INR (Razón normalizada internacional del tiempo de protombina) Cuidado en obesidad (mórbida) e insuficiencia renal Menor riesgo de trambocitopenia Mas caras, menor estancia hospitalaria

15 Si el riesgo de tromboembolismo es limitado, mejor dar aspirina
Embarazadas, pacientes con tratamiento anticoagulante que desarrollan tromboembolismo venoso recurrente Si el riesgo de tromboembolismo es limitado, mejor dar aspirina Si el riesgo es elevado empezar con heparina hasta logra el máximo efecto de los anticoagulantes orales

16 Mecanismo de acción Antitrombinas
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17 Otros antitrombóticos
Antitrombinas: Hirudina (lepirudina y desidurina) Inhibe todas las acciones de la trombina sin actuar sobre ATIII, y es capaz de actuar sobre la trombina unida la coágulo Buena relación dosis-efecto No trombocitopenia Más efectiva que la heparina por vía parenteral Produce una hemorragia que no puede ser tratada con protamina y son difíciles de controlar Se utiliza en pacientes con trombosis arterial o venosa que presentan trombopenia inducida por heparina En el futuro V.O. 17

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19 Anticoagulantes Orales: Acenocumarol
No existen grandes diferencias entre ellos W: mayor estabilidad terapéutica a largo plazo A: tarda menos en normalizar los valores de hemostasia tras interrupción Anticoagulante solo in vivo y necesita de un período de latencia (12-24 h) Altera la acción de la Vit. K (esencial para la síntesis hepática de factores II, VII, IX y X): Inhiben 30-50% factores de coagulación dependientes Vit. K Las moléculas producidas 10-40% actividad biológica normal

20 Farmacocinética Tras lograr niveles máximos debe transcurrir un tiempo para ejercer su efecto, ya que tienen que agotarse los factores de coagulación sintetizados previamente (hasta 60 h) Todos se absorben bien v.o., atraviesan placenta y están en la leche materna. Se eliminan s/t por metabolización hepática

21 Normalmente el menor INR resulta igual de eficaz con menos efectos adversos
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22 NEJM 2003; 349:

23 Variabilidad en la respuestas e interacciones (I)
Pequeño % resistentes a acenocumarol y no a warfarina Buena correlación dosis : nivel plasmático : efecto Con tratamiento prolongados aparecen variaciones en la respuesta por: El paciente no sigue bien la pauta Los métodos de valoración de los laboratorios varían Interacciones

24 Variabilidad en la respuestas e interacciones (II)
Cambios en los niveles de Vit K Modificaciones en la dieta o por fármacos que afectan órganos implicados en su síntesis, metabolización o eliminación En la capacidad absortiva (síndromes de pobre absorción en grasa o diarreas) Estado función hepática (metabolismo de la Vit K, de los factores de coagulación o del propio anticoagulante) Interacción con otros fármacos que modifiquen los niveles

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26 Efectos adversos Hemorragia (visible u oculta)
Relaciónado con niveles plasmáticos (<5% año con INR 2-3) Aparece en lugares distintos (TD, renales, mucosas, ...) y por causas diversas (traumatismos, ulceraciones,…) Consumo de AAS concomitante!!!! Si el INR es adecuado: sospecha de cancer u otro proceso en lugar de hemorragia Otras: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel

27 Efectos adversos (II) Pasa la barrera placentaria
Primer trimestre: cuadro (5-10%) con hipoplasia nasal, obstrucción vías respiratorias superiores, calcificación condral generalizada, falanges cortas, y, en ocasiones, retraso mental,... Tercer trimestre: hemorragias en el recién nacido

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29 Vit K Vía oral (1 mg), s.c. ó i.v (0.5 mg).
Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de protrombina se normaliza a las 12-24h. Si el paciente continua precisando terapéutica anticoagulante oral tras la vit K a dosis altas, puede ser necesario el tratamiento concomitante con heparina en los días siguientes hasta que el efecto de la vit K haya sido revertido En las hemorragias bucales es buena opción el antifibrinolítico ácido tranexámico en forma de enjuague oral

30 Suspensión de la Anticoagulación
No produce una reducción inmediata de los efectos Actitud terapéutica según la importancia del sangrado o la intensidad de la coagulación, pudiendo: Reducir o cesar el tratamiento Vit K (0.5-1 mg v.o., s.c. ó i.v.) Transfundir plasma fresco en casos de sangrado grave o cirugía urgente (el volumen necesario es c/s demasiado grande) Concentrados de complejo protrombínico (cuando hay amenaza vital)

31 Utilización clínica Prevención o recurrencia tromboembolismo venoso profundo o embolismo pulmonar trás Heparina inicial Pacientes con cirugía ortopédica o ginecológica Prevención embolismo sistémico en infarto agudo de miocardio, válvulas y fibrilación auricular crónica

32 Fibrinólisis Fibrinolíticos Todos activadores del plaminógeno
estreptoquinasa, anistreplasa, estafiloquinasa recombinante uroquinasa, activador del plasminógeno de tipo uroquinasa de cadena única (rscu-PA ó saruplasa) activador tisular del plasminógeno o alteplasa, reteplasa, tecnecplasa, lanoteplasa. Todos activadores del plaminógeno Administración parenteral Estreptoquinasa muy antigénica y no se puede administrar más de una vez en 4-5 años ( y nunca trascurridas 48 de la 1ª dosis) 32

33 Fibrinólisis Administración en la fase inicial del infarto de miocardio (en las primeras 6 h) Con independencia de edad, sexo o localización infarto Retinotapia diabética proliferativa o la menstruación no son contraindicación 33

34 Fibrinólisis: Complicaciones
Hemorragia Arrítmias transitorias tras reperfusión miocardio isquémico Contraindicaciones Absolutas: disección aórtica, hemorragia cerebral previa, historia de aneurisma cerebral o malformación arterio-venosa, neoplasia intracraneal, sangrado interno, … Relativas: Hipertensión severa incontrolada, uso de anticoagulantes, cirugía/traumatismo/sangrado reciente, embarazo,… Cesar tratamiento y administrar plasma fresco o crioprecipitado 34

35 Inhibidores de la fibrinolisis
Acd. Tranexámico y -aminocaproico Inactivan el plasminógeno Prevención hemorragias postquirúrgicas y post traumáticas Administración oral y pocos efectos adversos 35

36 La terapéutica antiagregante es poco espectacular y exige valorar su eficacia mediante estudios epidemiológicos gigantes…. pero tiene un papel profiláctico cada vez más definido (angiplastia, stems,…)

37 Insensible a AAS

38 Antiagregantes plaquetarios
Modulando la vía del ácido araquidónico Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal, flubiprofeno e indobufeno Inhibición tromboxano sintetasa Bloqueo receptores TXA2 Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina y clopidogrel Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos) Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y GMPc PgI2 y derivados (iloprost) Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol

39 Antiagregantes plaquetarios
Modulando la vía del ácido araquidónico Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal, flubiprofeno e indobufeno Inhibición tromboxano sintetasa Bloqueo receptores TXA2 Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina y clopidogrel Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos) Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y GMPc PgI2 y derivados (iloprost) Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol Al actuar sobre vias diferentes: efectos aditivos o sinergísticos AAS + Ticlopidina, AAS + Clopidogrel… Combinaciones 39

40 Uso clínico de los antiagregantes
Prevención de troboembolismo cerebral (aspirina) Prevención secundaria tras infarto de miocardio (aspirina, clopidogrel + fibrinolítico) Mortalidad tras infarto 13.2% sin tratamiento 10.5% tras AAS o estreptoquinasa 8% tras AAS + estreptoquinasa No se incrementó el riesgo de ictus o sangrado 40

41 AAS Antiagregante débil pero muy barato
Los AINE inhibidores reversibles interfieren con el efecto antiagregante Antiagregante débil pero muy barato Inhibición irreversible de la COX manifestada a los 30 min de su administración. El rango de dosis más habitual (50-75/ mg/día) consiguen inhibición completa COX-1 Dosis mayores no más efectivas salvo pequeño % resistentes a AAS, donde empleamos dosis > 500 mg 30% cardíacos responden poco o nada Tras infarto 300 mg cuanto antes y mg a continuación 160 mg/día consiguen inhibición completa COX-1

42 Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado a él
Dipiridamol Vasodilatador e inhibidor moderado de la agregación Efecto: Inhibe la fosfodiesterasa ( AMPc intraplaquetario) Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado a él Ùnica indicación aceptada: + anticoagulantes en profilaxis de tromboembolismos tras cirugía válvulas cardíacas 42

43 Ticlopidina Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el receptor purinérgico plaquetario P2Y12 Profármaco que requiere conversión en su forma activa por el P450 hepático Efecto prolongado (persiste varios días tras su retirada) independiente de su permanencia en plasma Efectos adversos: frecuentes (nausea, vómitos, diarrea); serios (neutropenia severa, agranulocitosis,… monitorizar células blancas y plaquetas) Usos: Tan bueno como AAS en prevención secundaria stroke; creciente interés en complicaciones de angina inestable…sin embargo por su toxicidad se reserva para pacientes intolerantes o donde fracasa AAS

44 Clopidogrel Tienopiridina, relacionado con y más activo que la ticlopidina, acción mas prolongada y mejor tolerado (?) Inhiben la agregación inducida por ADP de forma selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga (Profarmaco) La acción antiagregante plena tarda 4-7 días y su efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/día) Dosis agudas elevadas (>300 mg) consiguen efecto en 4-6 h Combinación con AAS en la mayoría de indicaciones

45 Clopidogrel (II) Se absorben bien v.o. y la biodisponibilidad mejora al ingerirse con alimentos La concentración plasmática aumenta en el anciano y en insuficiencia hepática, pero no afecta su actividad No atraviesa BHE pero sí pasa a leche.

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47 NEJM 2004, 355, 277