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EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOS
DE LOS INHIBIDORES DE DPP-4 Javier Escalada Depto. Endocrinología & Nutrición Clínica Universidad de Navarra Pamplona 1
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 2
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 3
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LOS RECEPTORES DE GLP-1 ESTÁN PRESENTES EN DIFERENTES TEJIDOS
Stomach Lungs Kidney Pancreatic islets GLP-1 R CNS Large intestine Small intestine Heart Bullock et al. Endocrinology 1996 4
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? GLP-1 GLP-1 AGONISTS DPP 4 INHIBITORS Neuroprotection Satiety
Body weight loss Glucagon suppression GLP-1 ? Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 Glucose Dependent insulin secretion DPP 4 INHIBITORS Replication Neogenesis Apoptosis Gastric emptying GIP Trophic effects Other substrates Lipid profile Steatosis Insulinsensitivity Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION 5
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 6
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Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012
7 Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012 7
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PÉPTIDOS Y DPP-4 Ussher & Drucker. Endocr Rev 2012
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PÉPTIDOS e iDPP-4 Fadini & Avogaro. Vascular Pharmacology 2011 9
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El ratón KO para DPP4 muestra una ligera reducción del tamaño del infarto y una menor mortalidad tras ligadura coronaria Sauvé et al. Diabetes 2010 10
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Sitagliptina reduce el tamaño del IAM mediante
un mecanismo PKA-dependiente Ye et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010
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iDPP4 muestran acciones cardioprotectoras
tras IAM Hocher et al. Int J Cardiol 2012 12
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Sitagliptina aumenta las células progenitoras endoteliales
Fadini et al. Diabetes Care 2010 13
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iDPP 4 y cardioprotección
1 with DM 14
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 15
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Efrectos cardiovasculares del tratamiento incretínico
Brown. J Am Soc Hypert 2012
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Liraglutida y Sitagliptina reducen la presión arterial
26-week intervention in T2DM patients Liraglutide 1.2 mg/day (n=221); liraglutide 1.8 mg/day (n=218); sitagliptin 100 mg/day (n=219) Systolic BP Diastolic BP * #$ Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Sitagliptin 100 mg/day *, p<0.03 vs lira 1.8 mg; #, p= vs lira 1.2 mg; $, p< vs lira 1.8 mg Pratley et al. Lancet 2010
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Vildagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2
VLG Matikainen et al. Diabetologia 2006 18
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Sitagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2
6 weeks n=36 DM2 6 weeks Tremblay et al. Diab Obes Metab 2011 19
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Mecanismos mediadores del tratamiento incretínico
Efectos sobre el perfil lipídico Xiao et al. Cardiovasc Hematol Ag Med Chem 2013 20
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LINAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA
HFD + 3 mg/kg Chow 30 mg/kg Vehicle Kern et al. PLoS ONE 2012 21
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SITAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA
Iwasaki et al. Hepato-Gastroenterology 2011 Yilmaz et al. Acta Gastroenterologica Belgica 2012
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El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios
TNFα JNK-1 IKKβ NFkB CRP IL-6 SITAGLIPTIN (n=12) EXENATIDE 12 weeks of treatment El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios Makdissi et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 Chaudhuri et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 23
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Vittone et al. Diabetologia 2012
Sitagliptina reduce el contenido de macrófagos de la placa aterosclerótica y MMP-9 Vittone et al. Diabetologia 2012 24
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SITAGLIPTINA INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA
n=50. Sitagliptin 100 mg/day Monotherapy Gupta et al. Platelets 2012
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iDPP4 Y PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR
Scheen. Nat Rev Cardiol 2013
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PROs y CONs de los iDPP4 sobre la protección cardiovascular
Matheeussen et al. Pharmacology & Therapeutics 2012
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Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012
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Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 31
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Role of GLP-1 in neurological diseases?
GLP-1 R KO mice Memory and synaptic plasticity impaired Role of GLP-1 in neurological diseases? Alzheimer’s disease Parkinson’s disease Others? 32
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Can Sitagliptin, a GLP-1 inhibitor, improve cognitive function in elderly diabetic patients with Alzheimer’s disease? Isik et al. International Conference on Alzheimer’s. 2012 33
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AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección . Conclusiones 34
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DPP 4 INHIBITORS GLP-1 Other substrates Neuroprotection? Glucagon
suppression Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 Glucose Dependent insulin secretion DPP 4 INHIBITORS Replication Neogenesis Apoptosis GIP Lipid profile Steatosis Trophic effects Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION 35
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GLP-1 R AGONISTS iDPP-4 36
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Los iDPP-4 tienen un valor añadido en el tratamiento de la DM2
. Los iDPP-4s muestran propiedades cardioprotectoras frente a la isquemia y la insuficiencia cardíaca independientemente de su efecto sobre la glucemia. . Los iDPP-4s inducen mejoría de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo presión arterial, agregación plaquetaria y perfil lipídico. . Los iDPP-4s reducen la esteatosis hepática. . Los iDPP-4 podrían incluso tener efectos neuroprotectores (datos muy preliminares). . Estos efectos extrapancreáticos pueden ser determinantes en la individualización del tratamiento antidiabético del paciente con DM2. . Se necesitan más estudios a largo plazo para establecer el papel de los efectos extrapancreáticos de los iDPP-4 tanto en los pacientes diabéticos, como en los no diabéticos. 37
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