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Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do International Congress of Medicine for Everyday Practice El Sistema de Incretinas:

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Presentación del tema: "Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do International Congress of Medicine for Everyday Practice El Sistema de Incretinas:"— Transcripción de la presentación:

1 Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do International Congress of Medicine for Everyday Practice El Sistema de Incretinas: Agonistas del Receptor de GLP-1 y Inhibidores de DPP-4 Unitat Endocrinologia

2 2 Producción hepática excesiva de glucosa Hiperglucemia Hígado Déficit de insulina Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Páncreas Músculo tejido adiposo Islote pancreático Menos insulina Menos insulina Célula alfa Produce exceso de glucagón Célula beta Produce menos insulina Fisiopatología de la diabetes tipo 2 : tres defectos principales Exceso de glucagón Disminución del Efecto de las Incretinas

3 3 Tiempo, min Insulina IR, mU/l nmol/l El Efecto Incretina en sujetos con y sin diabetes tipo 2 Controles sanos (n=8) Pacientes con diabetes tipo 2 (n=14) Tiempo, min Insulina IR, mU/l nmol / L Sobrecarga de glucosa oralInfusión de glucosa intravenosa (IV) Efecto incretina El efecto incretina disminuye en la diabetes tipo 2 IR = inmunorreactiva Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. 12

4 4 Incretinas Fisiológicas

5 5 Las Incretinas regulan la Homeostasis de la glucosa mediante Efectos sobre los Islotes Pancreáticos Control de la glucemia GLP-1 (células L ileon/colon) y GIP (células K duodeno) Liberación de incretinas Via GI Páncreas Glucagón (GLP-1) dependiente de Glucosa Cél. alfa Insulina (GLP1 y GIP) dependiente de Glucosa cél. beta Ingesta de una comida de la producción hepática de glucosa de la captación periférica de glucosa

6 6 Efecto Glucorregulador de GLP1 Promueve la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Hígado: glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: Secreción postprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico GLP-1 segregado tras la ingesta de alimentos Respuesta Célula Beta Respuesta célula Alfa

7 7 GLP-1 y GIP son rápidamente inactivadas por Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4)

8 8 Exenatida (exendina-4) : comparte el 53% de la identidad de los aminoácidos con GLP-1 Homología de un 97% con el GLP-1 humano; Ácido graso C-16 (palmitoyl) His Ala Thr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Arg Liraglutida Agonistas del Receptor GLP1 : Exenatida y Liraglutida 53% amino acid homology to human GLP-1 Liraglutida OD T½ 13 h Exenatida BD T½ 2.4 h 100 Time after first dose (days) Normalised concentration (%) pM nM Absolute concentration 8 0

9 9 Reducción de la HbA1c con Exenatida y Liraglutida Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

10 10 Reducción del Peso corporal con Exenatida y Liraglutida Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6) Time since randomisation (weeks) Change in body weight (kg) Exenatide 10 μg BIDLiraglutide 1.8 mg OD NS

11 11 Efectos Secundarios de los Análogos de GLP1 Proporción de sujetos con náuseas por semana y tratamiento Proporción de sujetos (%) Tiempo (semanas) Exenatida 10 μg BID Liraglutida 1.8 mg OD Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

12 12 60 dosis prefijadas 2 dosis SC diarias 1h ANTES de De y Ce

13 13 Indicaciones terapéuticas de los análogos de GLP1 En combinación con Metformina En combinación con Sulfonilureas En combinación con Metformina + Sulfonilureas En combinación con Metformina + Glitazonas En pacientes con DM-2 Contraindicaciones Gastroparesia, enfermedad GI severa Insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) o hemodiálisis Gestación /Lactancia/población pediátrica/DM tipo 1

14 14 Inhibidores de DPP-4 (Sitagliptina / Vildagliptina) GLP-1 inactivo (>80% de mezcla) GLP-1 activo Comid a DPP-4 liberación Intestinal GLP-1 GLP-1 t ½ =1–2 min Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160 Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

15 15 Efectos Adversos Inhibidores DPP-4 SitagliptinaVildagliptina Frec. gral EA a Placebo Efectos GI a Placebo Hipoglucemia a Placebo Edemas a Placebo Cardíaco /ECGNo efectos LaboratorioNo alteraciones significativas

16 16 Indicaciones Inhibidores DPP-IV En monoterapia (Sitagliptina) En terapia doble: combinación con Metformina /SULF /agonistas PPAR- En terapia triple: combinación con METF+ SULF combinación con METF + agonistas PPAR- Combinación con insulina (Sitagliptina)

17 17 Agonistas GLP1 Efecto GLP1 puro Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa Abolición de la secreción de glucagón Efecto mantenido, que puede ser prolongado Efecto no limitado por la secreción endógena Efecto en el vaciamiento gástrico Reducción de la ingesta Reducción del peso corporal Principal efecto adverso: náuseas Administración subcutánea Estimulación de GLP1 y GIP Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa Abolición de la secreción de glucagón Fluctuaciones fisiológicas en las concentraciones de hormonas Efecto limitado por la secreción endógena No efecto en el vaciamiento gástrico No efecto en la ingesta No /mínima reducción ponderal Mejor tolerados Administración oral Inhibidores DPP4 vs

18 Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do ¿Preguntas? ~ ¡Respuestas! International Congress of Medicine for Everyday Practice


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