Unitat Endocrinologia

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1 Unitat Endocrinologia
International Congress of Medicine for Everyday Practice El Sistema de Incretinas: Agonistas del Receptor de GLP-1 y Inhibidores de DPP-4 Unitat Endocrinologia

2 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 : tres defectos principales
Islote pancreático Déficit de insulina Célula alfa Produce exceso de glucagón Célula beta Produce menos insulina Páncreas Exceso de glucagón Disminución del Efecto de las Incretinas Menos insulina Menos insulina Hiperglucemia Músculo tejido adiposo Hígado Producción hepática excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

3 El Efecto Incretina en sujetos con y sin diabetes tipo 2
Controles sanos (n=8) Pacientes con diabetes tipo 2 (n=14) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 80 60 40 20 80 60 40 20 El efecto incretina disminuye en la diabetes tipo 2 Efecto incretina nmol/l nmol / L Insulina IR, mU/l Insulina IR, mU/l En 1964 se demostró que la respuesta secretoria insulínica era mayor cuando la glucosa se administraba por vía oral a través del tubo gastrointestinal que cuando se infundía por vía IV. El término efecto incretina se acuñó para describir esta respuesta que supone el efecto estimulador de las hormonas intestinales denominadas incretinas sobre la secreción pancreática.1,2 El efecto incretina implica que la ingestión de nutrientes induce al tubo digestivo a liberar sustancias para potenciar la secreción de insulina más allá de la liberación observada con los aumentos de la glucosa secundarios a la absorción de nutrientes por vía digestiva.1 Estudios en seres humanos y animales han mostrado que las incretinas péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido insulinótropo dependiente de la glucosa (GIP) son las responsables de casi todo el efecto incretina,3 estimulando la liberación de insulina cuando se elevan los niveles de glucosa.4,5 Aunque el efecto incretina es detectable en sujetos tanto sanos como diabéticos, en los diabéticos es anormal, como demuestra el estudio que aparece en la diapositiva.6 En este estudio se administró glucosa por vía oral o IV a pacientes diabéticos de tipo 2 y a sujetos de control metabólicamente sanos y de peso equiparable con el fin de alcanzar cargas isoglucémicas.6 En los no diabéticos (a la izquierda), la respuesta insulínica plasmática a la sobrecarga oral de glucosa fue mucho mayor que la originada por la sobrecarga IV de glucosa (efecto incretina); es decir, que las células β del páncreas secretaban mucha más insulina cuando la carga de glucosa se administraba a través del tubo gastrointestinal.6 En los pacientes con diabetes tipo 2 (a la derecha) se observó el mismo efecto, pero de menor magnitud.6 El efecto incretina reducido que se observa en los pacientes con diabetes tipo 2 podría deberse a una menor respuesta de las células β del páncreas al GLP-1 y el GIP o a una secreción alterada de la hormona incretina implicada.7,8 Finalidad: Presentar el concepto de efecto incretina en las personas sanas y su anomalía en los pacientes con diabetes tipo 2. Para recordar: La ingestión por vía oral de glucosa desencadena una respuesta insulínica mayor que la observada al infundir glucosa por vía IV. Este efecto disminuye significativamente en los pacientes con diabetes tipo 2. La respuesta se atribuye en gran medida al efecto de las incretinas. 60 120 180 60 120 180 Tiempo, min Tiempo, min Sobrecarga de glucosa oral Infusión de glucosa intravenosa (IV) IR = inmunorreactiva Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. 12 Bibliografía 1. Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia. 1979;16:75–85. 2. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 3. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52. 7. Creutzfeldt W. The entero-insular axis in type 2 diabetes—incretins as therapeutic agents. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(suppl 2):S288–S303. 8. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307.

4 Incretinas Fisiológicas

5 (GLP-1) dependiente de Glucosa dependiente de Glucosa
Las Incretinas regulan la Homeostasis de la glucosa mediante Efectos sobre los Islotes Pancreáticos Ingesta de una comida Páncreas Glucagón (GLP-1) dependiente de Glucosa Cél. alfa Insulina (GLP1 y GIP) dependiente de Glucosa cél. beta de la producción hepática de glucosa de la captación periférica de GLP-1 (células L ileon/colon) y GIP (células K duodeno) Liberación de incretinas Via GI Control de la glucemia

6 Efecto Glucorregulador de GLP1
- 1 segregado tras Respuesta célula Alfa la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito DISCUSSION By decreasing β-cell workload and improving β-cell response, the incretin glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an important regulator of glucose homeostasis A thorough understanding of the five GLP-1 glucoregulatory effects is important to assess the value of GLP-1 in controlling glucose levels, particularly during the postprandial period Upon ingestion of food, GLP-1 is secreted in into the bloodstream and enhances glucose dependent insulin secretion from β-cells GLP-1 suppresses inappropriately elevated glucagon secretion from alpha cells Lower levels of glucagon lead to a reduction of glucose output from the liver and indirectly reduce the β-cell workload By slowing the gastric emptying rate, GLP-1 slows the release of nutrients into the gut allowing more time to control the postprandial increase in glucose levels GLP-1 promotes satiety, potentially through centrally mediated mechanisms BACKGROUND GLP-1 is secreted from L cells of the small intestine GLP-1 decreases β-cell workload, hence the demand for insulin secretion, by: Regulating the rate of gastric emptying such that meal nutrients are delivered to the small intestine and, in turn, absorbed into the circulation more smoothly, reducing peak nutrient absorption and insulin demand (β-cell workload) Decreasing postprandial glucagon secretion from pancreatic alpha cells, which helps to maintain the counterregulatory balance between insulin and glucagon Reducing postprandial glucagon secretion, GLP-1 has an indirect benefit on β-cell workload, since decreased glucagon secretion will produce decreased postprandial hepatic glucose output Having effects on the central nervous system, resulting in increased satiety (sensation of satisfaction with food intake) and a reduction of food intake Effect on Beta cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Respuesta Célula Beta Células alfa: ↓ Secreción postprandial de glucagón Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico

7 GLP-1 y GIP son rápidamente inactivadas por Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4)

8 Agonistas del Receptor GLP1 : Exenatida y Liraglutida
53% amino acid homology to human GLP-1 Liraglutida OD T½ 13 h Exenatida BD T½ 2.4 h 100 Time after first dose (days) Normalised concentration (%) 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 20 40 60 80 50 10 30 pM nM 12 16 24 Absolute concentration 8 Exenatida (exendina-4) : comparte el 53% de la identidad de los aminoácidos con GLP-1 Ácido graso C-16 (palmitoyl) 7 9 Liraglutida His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Homología de un 97% con el GLP-1 humano;

9 Reducción de la HbA1c con Exenatida y Liraglutida
Draft ICTR (27 August 2008): Table 11.3 (baseline values); table 11.4 Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

10 Reducción del Peso corporal con Exenatida y Liraglutida
4 26 Time since randomisation (weeks) Change in body weight (kg) -5 -3 -2 -1 Exenatide 10 μg BID Liraglutide 1.8 mg OD 8 12 16 20 -4 NS EOT_14_2_extra_lbuj; Figure Figure requires 2SE values and p-values, if any Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

11 Efectos Secundarios de los Análogos de GLP1
Proporción de sujetos con náuseas por semana y tratamiento 20 Exenatida 10 μg BID Liraglutida 1.8 mg OD 16 18 14 12 10 Proporción de sujetos (%) 8 6 4 Draft ICTR (27 August 2008): Figure 12.2; information about number of withdrawals in each treatment group due to nausea to be added 2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tiempo (semanas) Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

12 60 dosis prefijadas 2 dosis SC diarias 1h ANTES de De y Ce

13 Indicaciones terapéuticas de los análogos de GLP1
En pacientes con DM-2 En combinación con Metformina En combinación con Sulfonilureas En combinación con Metformina + Sulfonilureas En combinación con Metformina + Glitazonas Contraindicaciones Gastroparesia, enfermedad GI severa Insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) o hemodiálisis Gestación /Lactancia/población pediátrica/DM tipo 1

14 Inhibidores de DPP-4 (Sitagliptina / Vildagliptina)
Comida liberación Intestinal GLP-1 GLP-1 t½=1–2 min GLP-1 activo DPP-4 GLP-1 inactivo (>80% de mezcla) Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160 Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

15 Efectos Adversos Inhibidores DPP-4
Sitagliptina Vildagliptina Frec. gral EA  a Placebo Efectos GI Hipoglucemia Edemas Cardíaco /ECG No efectos Laboratorio No alteraciones significativas

16 Indicaciones Inhibidores DPP-IV
En monoterapia (Sitagliptina) En terapia doble: combinación con Metformina /SULF /agonistas PPAR- En terapia triple: combinación con METF+ SULF combinación con METF + agonistas PPAR-  Combinación con insulina (Sitagliptina)

17 Agonistas GLP1 vs Inhibidores DPP4 Efecto GLP1 puro
Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa Abolición de la secreción de glucagón Efecto mantenido, que puede ser prolongado Efecto no limitado por la secreción endógena Efecto en el vaciamiento gástrico Reducción de la ingesta Reducción del peso corporal Principal efecto adverso: náuseas Administración subcutánea Estimulación de GLP1 y GIP Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa Abolición de la secreción de glucagón Fluctuaciones fisiológicas en las concentraciones de hormonas Efecto limitado por la secreción endógena No efecto en el vaciamiento gástrico No efecto en la ingesta No /mínima reducción ponderal Mejor tolerados Administración oral

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