INCRETINAS PIÑA RAMÍREZ EDUARDO.

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1 INCRETINAS PIÑA RAMÍREZ EDUARDO

2 INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA
Son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingestión de alimentos y en condiciones fisiológicas aumentan las respuesta insulínica. Amplificadores de la liberación de insulina inducidos por glucosa.

3 INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA
Fue posible demostrar el papel estimulante del GIP. Fue la pirmera incretina identificada y se le cambió el nombre a “polipéptido insulinotrópico de pendiente de glucosa”

4 PRINCIPALES INCRETINAS: GIP Y GLP-1
42 aa Derivado de Pro GIP Secretado por células K: presentes en duodeno y yeyuno proximal GLP-1 7-36 aa Derivado de proglucágon Secretado por células L: íleon y colon. Su acción reguladora está mediada por la unión con sus receptores (GIP-R y GLP-1R) localizados en diversos tejidos, incluidas cel. α y β Después de ser secretados, GIP y GLP son metabolizados rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa 4 DDP-4. VM GLP-1: 2 min VM GIP: 4-5 min. Eliminación: renal

5 PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1
Síntesis 7- 36, amida Célula L (íleon y colon) Secreción No está claro Estímulos murales. Endócrinos? Neurales? GRP Receptores Clase II. Prot G Páncreas: cels α y β SCN TGI e hígado Corazón Tej muscular y graso

6 PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1
EFECTOS PANCREÁTICOS Agudos secreción de insulina dependiente de glucosa. Subagudos Transcripición de proinsulina Biosíntesis Crónicos Estimula la proliferación. Neogénesis Expresión de transportadores GLUT Apoptosis

7 PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1
EFECTOS PANCREÁTICOS Agudos. Aumento secreción de insulina Subagudos. Aumenta transcripción de insulina y biosíntesis. Crónicos. Neogénesis. Proliferación Hipertrofia Inhibe apoptosis Secreción de glucágon Somatostatina

8 PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1 Otros EFECTOS importantes
SNC Regula la conducta alimentaria: saciedad y disminuye motilidad intestinal. Efecto neuroprotector: antiapoptótico Rec. Ganglios de fibras aferentes del N X, tracto solitario en hipotálamo. TGI Al disminuir el vaciamiento gástrico inhibe la ingesta. Inhibe la secreción gástrica Rec. Células parietales Cardiovascular Efecto cardioprotector ante isquemia y disfunción endotelial. A. Infusión por 72hrs en pacientes infartados con FE < 40%. PO de Cirugía de revascularización miocárdica. Necesitaron menos admo de inotrópicos e insulina. Músculo esquelético Incorporación de glucosa Glucógenogénesis Hígado Incorporación de glucosa. Glucogenogénesis (aumento de glucógenosistetasa) Inhibición de la producción hepática de glucosa Tejido adiposo Estimulación de la captación de glucosa Lipólisis?

9 PRINCIPALES INCRETINAS:GIP
Síntesis 42aa; ProGIP Célula K (duodeno y yeyuno proximal) Liberación Estímulo mural Estímulo neuroendocrino Grasas Receptor Acoplado a proteína G Célula α y β pancreática En menor medida que GLP-1R en los demás tejidos Mecanismo Análogo al de GLP-1 EFECTOS MAS IMPORTANTES: Metabolismo de los lípidos Neogénesis y antiapoptósis de Cβ Promueve el aclaramiento de triglicéridos asociados a quilomicrones. Movimiento de dichos TG a los lipocitos Incremento de la actividad de lipasas

10 Enzima dpp-4 - Es una serinoproteasa
- Remueve selectivamente péptidos que poseen prolina o alanina en la segunda posición - Su importancia radica en que inactivan rápidamente las incretinas y otros sustratos importantes: GLP-1: <2 min GIP: <5 min - Se encuentran a nivel de membrana de células intestinales, renales y también en forma libre

11 Incretinas endógenas en dM
1986; Nauck y col. Describe la disminución del “efecto incretina” en pacientes con DM2 Reducción en la secreción de GLP 1 Efecto insulinotrópido GIP dependiente muy disminuido

12 Incretinas endógenas en dM

13 TERAPÉUTICA BASADA EN INCRETINAS
AGONISTAS DEL GLP-1 R INHIBIDORES DE LA DPP-4

14 AGONISTAS DEL GLP -1R EXENATIDA O EXENDINA 4 Indicaciones. Coadyuvante para el control glucémico de pacientes don DM2 que están tomando metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona pero no logran un control glucémico Farmacocinética. ADMO. Subcutánea (aplicador tipo pluma precargada con dosis fijas de 5 o 10 mcg) ABS. Cmáx. A las 2.1hrs DIST: Amplia METAB y ELIM. Degradación proteolítica y filtrado glomerular. Farmacodinamia y efectos deseados principales. Unión y activación del GLP-1R: Restauración de la primera y segunda fases insulínicas. Disminución de las [] séricas de glucagon. Disminución del vaciamiento gástrico y de ingesta de alimentos. Disminución de la glucemia. Disminución de % HbA1c ( %) y pérdida de peso. Contraindicaciones. Pacientes con IR leve a moderada la depuración se redujo en forma mínima. Hipersensibilidad conocida. Efectos adversos. Náuseas < 40% durante las primeras dosis. Hipoglucemia: relacionada a tratamiento combinado Otros <10%. Astenia, Vómito, nerviosismo, cefalea, hiperhidrosis. Formación de anticuerpos <6%. Sólo la mitad de éstos disminuyeron los efectos. Pancreatitis: 30 casos reportados. Ins. Renal Aguda. 62casos reportados. Embarazo y lactancia. Pocos datos epidemiológicos, pero no se han reportado alteraciones. Ratones: crecimiento fetal disminuido tras dosis altas. Uso: 5-10 mcg. Aplicación SC 2 veces al día; antes del desayuno y la cena.

15 AGONISTAS DEL GLP -1R LIRAGLUTIDA Es un análogo acilado de GLP-1. Se le ha reemplazado la lisina con arginina en la posición 34 y se le unió una cadena de acilo C16 a una lisina en posicón 26 que le permite la unión no covalente con la albúmina prolongando su VM. Indicaciones: Pacientes con DM2, con plan de dieta y ejercicio ya sea en monoterapia o combinado con otros hipoglucemiantes. Farmacocinética: ABS: Tras la admo subcutánea es lenta. Cmáx 8-12hrs. BD: 55% DIST: lenta, amplia. METABOLISMO: No tiene un tejido específico de metabolismo (endógeno) ELIM: Metabolitos en heces y orina tras hrs. Farmacodinamia y efectos esperados: 97% homologa al GLP 1. Su unión con la albúmina impide el paso de la DDP 4 e incrementa su VM y acción farmacológica. Disminución de HbA1c entre %. Pérdida sostenida de peso pon inhibición del apetito. Restauración de las fases de secreción insulínica. Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la fórmula o excipientes. Efectos adversos: Náuseas, vómito y diarrea hasta en 10%. Menos comunes: hipoglucemia, cefalea, dolor abdominal, infecciones respiratorias. 8.6% desarrollan anticuerpos, no se asocia a disminucion funcional. Interacciones: Anticonceptivos orales; retrasa su absorción. Uso: Una vez al día, vía SC. Iniciar: 0.6mg/dia por una semana. Posteriormente duplicar a 1.2 y evaluar la respuesta. Máx 1.8mg/dia Presentación. Caja con 1-5 o 10 plumas. Liberación de dosis de 0.6,1.2 y 1.8mg.

16 INHIBIDORES DE LA DPP 4 SITAGLIPTINA Indicaciones: Ya sea sólo o combinado (metformina,sulfonilurea); en el tratamiento de DM2 además con régimen de dieta y actividad física. Farmacocinética: ABS: y rápida. BD 87%. Los alimentos no modifican la abs. DIST: Amplia. Unión del 38% a proteínas plasmáticas. MET. CYP3A4,CYP2C8. ELIM: 87% orina (secrec. Tubular activa), 13% heces. Farmacodinamia: inhibición de la DDP-4. Con los efectos esperados de las incretinas endógenas. HbA1c dism %. Efectos adversos: Infecciones de vías aérea superior, cefalea, hipoglucemia, vómito, hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema) Uso: Dosis habitual 100mg/dia con o sin alimentos. En insuficiencia renal leve (depuración creatinina >50ml/min) no es necesario hacer ajuste. Moderada (30- 49ml/min ó sérica de 1.7 – 3mg/dl) 50 mg/dia Intensa o terminal (< 30ml/min ó sérica >3 mg/dl) 25mg/dia

17 INHIBIDORES DE LA DPP -4 SAXAGLIPTINA Indicaciones: Terapia complementaria a régimen de ejercicio y dieta en monoterapia. En combinación cuando no se han alcanzado los niveles de glucemia deseados. Farmacocinética: ABS: Con o sin alimentos. 75% absorbida después de la admo oral. METAB: CYP3A4. Su metabolito es activo, competitivo y reversible, tiene al mitad de potencia. EXC: Vía renal y hepática % orina;25-30% heces. Farmacodinamia: Inhibidor competitivo, reversible de la DPP-4. Efectos esperados de incretinas endógenas. HbA1c %. Efectos adversos: Infecciones de vias aéreas superiores, IVU, sinusitis, vómito, cefalea. Uso: Dosis recomendada: 5mg/día Insuficiencia renal leve: no requiere ajustes. Moderada a terminal: 2.5mg/dia. Se recomienda admo después de hemodiálisis en los pacientes que la requieren. Presentación: Caja con 14 y 28 tabletas de 2.5 y 5 mg.

18 INHIBIDOR DE LA DPP-4 VILDAGLIPTINA Reduce HbA1c % Efectos adversos: IVR, IVU, cefalea, mareo, vómito y disfunción hepática Uso: 50mg/día – 100mg/día Precauciones: No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática. Presentación: 7,14,28 y 59 comprimidos de 50mg.