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F ISIOPATOLOGÍA DM2. M ECANISMOS F ISIOPATOLÓGICOS RI FALLA DE CÉLULA BETA DEFICIENCIA DE INCRETINAS CONTRARREGULACIÓN PARADÓJICA CARGA GENÉTICA FACTOR.

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1 F ISIOPATOLOGÍA DM2

2 M ECANISMOS F ISIOPATOLÓGICOS RI FALLA DE CÉLULA BETA DEFICIENCIA DE INCRETINAS CONTRARREGULACIÓN PARADÓJICA CARGA GENÉTICA FACTOR AMBIENTAL AMILOIDE

3 R ESISTENCIA A LA I NSULINA Y F ALLA DE C ÉLULA B ETA 1

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6 Secreción de insulina Concentración de insulina basal Fase temprana de secreción insulínica Segunda fase de secreción insulínica SECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMAL

7 Alimento Bolo: Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento. Basal: Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día. Insulina Basal Insulina en bolo SECRECIÓN INSULÍNICA NORMAL

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10 C ONCEPTO DE R ESISTENCIA HORMONAL Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr el MISMO efecto En términos de farmacología TOLERANCIA TAQUIFILAXIA

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12 Resistencia a la Insulina Riesgo Genético

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14 Falla de célula beta = Defecto Secretor Riesgo Genético

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19 AcCoA Citrato INSULINA IRS 1 PI3 K GLUCOSA GLUT4 Glucosa HKII G1P G6P Glucógeno F6P Piruvato < < ATP FA + CoA E FECTO DE LOS AGL EN S ENSIBILIDAD A LA I NSULINA (C ICLO DE R ANDLE )

20 AcCoA Citrato INSULINA IRS 1 PI3 K GLUCOSA GLUT4 Glucosa HKII G1P G6P Glucógeno F6P Piruvato < < ATP FA + CoA E FECTO DE LOS AGL EN S ENSIBILIDAD A LA I NSULINA (C ICLO DE R ANDLE )

21 H ISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS % función de la célula Hiperglucemia postprandial IGT DM 2 I Fase II de la DM 2 Diabetes tipo Años del Diagnóstico Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

22 A GOTAMIENTO DE LA CÉLULA BETA

23 P OR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA B ETA ? Equilibrio APOPTOSIS REGENERACIÓN Endotelio Ductal (Páncreas Exócrino)

24 P OR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA B ETA ? GLUCOTOXICIDAD Aumentos fisiológicos CRÓNICOS en las concentraciones de glucosa abaten la síntesis de insulina hasta en 75% In Vitro células beta expuestas a glucosas altas, alteran la transcripción del gen de la insulina LIPOTOXICIDAD Exposición AGUDA a elevaciones fisiológicas de AGL mejoran síntesis de Insulina Exposición CRÓNICA Síntesis de Ceramidas Citocinas Inflamatorias APOPTOSIS

25 800 6am PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS SANOS Secreción Insulínica (pmol/min) 10am2pm6pm10pm2am6am Individuos Sanos Pacientes con DM Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

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27 D EFICIENCIA DE I NCRETINAS Y C ONTRAREGULACIÓN P ARADÓJICA 2

28 E FECTO I NCRETINA 1902 – 1906 Primera hipótesis comprobada en perros (Moore) 1920s – Se introduce el término Incretina (Zunz & Labarre) 1964 – Efecto Incretina descrito en Lancet

29 Células L (ILEON+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] I NCRETINAS : H ORMONAS GASTROINTESTINALES QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA

30 HIGADO ESTOMAGO COLON PÁNCREAS CÉLULAS L CÉLULAS L CÉLULAS L GLP-1 INSULINA 1 GLUCAGON 2 Retraso vaciamiento gástrico Saciedad 3 4

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32 LA CÉLULA β: SECRECIÓN DE INSULINA NÚCLEO Zn Pre-proinsulina Sulfo-oxidación Proinsulina Insulina Peptido C CROMOSOMA 11 AMPc RECEPTOR GLP-1 ATP DPP-4 60 – 90 seg GLP-1 Proteína G adenilato-ciclasa Ca 2+ GLUCOSA GLUT 2 Glucosa-6-fosfato Piruvato Glucoquinasa MITOCONDRIA Ciclo de Krebs K+K+ ATP / ADP Depolarización Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulación de la síntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea Gonzalez 2000; 3(3): U / día 90% músculo 10% Hígado y grasa

33 P RIMEROS DATOS ……. PNAS | May 15, 1987 | vol. 84 | no. 10 | Copyright © 1987 by the National Academy of Sciences Glucagon-Like Peptide I Stimulates Insulin Gene Expression and Increases Cyclic AMP Levels in a Rat Islet Cell Line Daniel J. Drucker, Jacques Philippe, Svetlana Mojsov, William L. Chick, and Joel F. Habener

34 * * * * * * * Tiempo (min) Alimento GLP-1 (pmol/L) Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 L AS CONCENTRACIONES POSPRANDIALES DE GLP-1 SE VEN REDUCIDOS EN PACIENTES CON D IABETES T IPO 2 Media ± EE; N = 102; * p <0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Copyright The Endocrine Society ©..

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37 D EPÓSITOS DE A MILOIDE 3

38 Ehrlich 1961 depósitos hialinos de amiloide en islotes en DM se descubrió que dicho amiolide estaba formado por amilina ó PPAI AMILOIDE Pérdida de masa celular ALZHEIMER PARKINSON ELA ENCEFALOPATÍA POR PRIONES HUNTINGTON PROTEÍNAS AMIOLIDOGÉNICAS FIBRILLAS EXTRACELULARES OLIGÓMEROS TÓXICOS Endoc Rev 2008; 29(3):

39 AMILINA Proteína de 37 aa cosecretada con Insulina Acción parácrina Inhibe secreción de insulina Su citotoxicidad depende de su tendencia a formar oligómeros Inducción de factores proapaptóticos HIPERINSULINEMIA RELACIONADA A RESISTENCIA A LA INSULINA SOBRECARGA DE TRABAJO DEL RE

40 DM 2 Enfermedad compleja en mecanismos fisiopatológicos Enfermedad multifactorial Enfermedad poligénica Demanda conocimiento de la función normal de la célula beta El mejor conocimiento de los procesos que llevan al desarrollo de DM2, nos hará tomar mejores decisiones terapéuticas


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