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Tolerancia 2009. Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia.

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Presentación del tema: "Tolerancia 2009. Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia."— Transcripción de la presentación:

1 Tolerancia 2009

2 Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia a lo propio manteniendo la capacidad de montar una respuesta robusta contra microorganismos invasores.

3 Consecuencias del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno : Antígeno inmunogénico Antígeno tolerogénico Antígeno no inmunogénico Proliferación y diferenciación Anergia (No genera respuesta) Apoptosis Muerte celular No hay respuesta Activación Tolerancia Ignorancia Se genera una respuesta Falta de respuesta

4 Sistema inmune adaptativo : linfocitos Receptores para antígeno se distribuyen clonalmente Reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad) Mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T específicas para componentes propios

5 Tolerancia Inmunológica Ausencia de respuesta inmune Es específica y de larga duración En condiciones fisiológicas, un individuo normal tolera componentes propios a lo largo de toda su vida Tolerancia Central Tolerancia Periférica

6 Tolerancia central precursor linfoide clones linfocitos inmaduros Maduración de clones no específicos para los autoantígenos presentes en los órganos linfoides primarios Autoantígenos presentes en el órgano linfoide primario ELIMINACION de los linfocitos específicos a autoantígenos TOLERANCIA CENTRAL

7 Organos linfoides primarios Linfocitos maduros autoantígenos en tejidos periféricos antígeno extraño - Eliminación - Anergia TOLERANCIA PERIFÉRICA Respuesta inmune contra antígenos extraños

8 Los principales mecanismos de tolerancia : 1. Apoptosis: la muerte celular por deleción clonal. 2. Anergia clonal: la inactivación funcional sin muerte celular. 3. Supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores. 4. *Ignorancia clonal: autoantígenos ignorados, los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable.

9 Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T

10 Tolerancia central para células T Maduración en el timo, células T inmaduras que reconocen antígenos propios con gran afinidad son eliminadas Factores principales que determinarán si un autoantígeno inducirá o no la selección negativa : - Tolerancia central: concentración del antígeno en el timo afinidad de la interacción: antígeno avidez alta - Tolerancia periférica: reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente por la CPA o estimulación suficiente el antígeno. Mecanismo de eliminación: Apoptosis

11 Tolerancia periférica en las células T La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos que no están presentes en el timo. Mecanismos de tolerancia periférica: 1) Ignorancia de las células T por los autoantígenos 2) Anergia la inactivación funcional 4) Supresión por linfocitos T reguladores/supresores 3) Apoptosis muerte celular inducida por la activación

12 Ignorancia de las células T por los autoantígenos 1.Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema inmune. 2. La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T. T

13 La inactivación funcional o anergia a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente TCR MHC-pep CD28 Las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico presentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno. ANERGIA B7 T T Si recibe las dos señales

14 2b) Señales a través de receptores alternativos. (-) CTLA-4 B7 ANERGIA CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia. T

15 Apoptosis inducida por la activación a)En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas. b)En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales. Se proponen 2 mecanismos: Los Ag propios no estimulan la producción de proteínas anti- apoptóticas Apoptosis

16 b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina Fas FasL T Activación de cascada de enzimas citosólicas Apoptosis

17 4) Células T reguladoras y tolerancia periférica La reactividad células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras. Se originan: 1.- TIMO: Naturalmente en el timo a partir de células T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción) 2.- ORGANOS PERIFERICOS: a partir de células T maduras vírgenes o efectoras,seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3 + y otras permanecen negativas. Producirían citoquinas TGF-, IL-10, IL-4 cantidad mayor IL-2 baja cantidad *TGF-. inhibidor de la proliferación de linfocitos

18 Características de las célulasT reguladoras Fenotipo: CD4 + CD25 + CTLA-4 CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4 GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor GITR FoxP3 secretan TGF- IL-10 IL-4 Baja cantidad de: IL-2 TGF- Funciones anti-inflamatorias Receptores de homing Para tejido linfoide 2º Para tejido no linfoide

19 Células blanco de las T reguladoras T H CD4 + T citotóxicas CD8 + NKT restringidas a CD1d Monocitos, macrófagos Cél. B vírgenes y de memoria Cél. dendríticas Suprimen la activación, proliferación y función por contacto célula-célula La Célula Treg debe migrar

20 Mecanismos de supresión por citoquinas de linfocitosT reguladores Reconocimiento IL-12 Proliferación y diferenciación Células Th efectoras (Th1) Funciones efectoras de las células T IFN- macrófago activado APC Célula T IL-10 Inhibe las funciones de las APC: -secreción de IL-12 -expresión de B7 TGF- Inhibe la proliferación de las células T IL-4 Inhibe las acciones del IFN- IL-10 y TGF- Inhiben la activación de los macrófagos Coestimulación deficiente no se activa Inhibe secreción mediadores pro- inflamatorios Inhibe proliferación y diferenciación

21 Tolerancia central para células B Maduración en médula Ósea, linfocito B inmaduro que reconoce antígenos propios con gran afinidad es eliminado, por selección negativa. Factores principales que determinarán si un autoantígeno inducirá o no la selección negativa : -Concentración del antígeno -Naturaleza del antígeno multivalentecon avidez alta -Afinidad de la interacción por el antígeno Mecanismo de eliminación: Apoptosis

22 Tolerancia central de células B Reconocimiento antigeno multivalente de avidez alta Tolerancia Central (selección negativa) 1.- Eliminados por Apoptosis 2.- Modificada su especificidad

23 Tolerancia periférica de células B Reconociniento de ag sin ayuda LT Dos hipótesis: A) Los Ag T independiente activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la cel B, pero quedan funcionalmente no reactivos. B) Las cél. B parcialmente activadas pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos. Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir.


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