La descarga está en progreso. Por favor, espere

La descarga está en progreso. Por favor, espere

¿ Cómo se origina la diversidad en las moléculas de reconocimiento ? Eficacia del S. Inmune Capacidad de reconocer antígenos.

Presentaciones similares


Presentación del tema: "¿ Cómo se origina la diversidad en las moléculas de reconocimiento ? Eficacia del S. Inmune Capacidad de reconocer antígenos."— Transcripción de la presentación:

1 ¿ Cómo se origina la diversidad en las moléculas de reconocimiento ? Eficacia del S. Inmune Capacidad de reconocer antígenos

2 ¿CÓMO ES POSIBLE QUE SE GENERE SEMEJANTE DIVERSIDAD?

3 Funciona sobre la base de la selección clonal lo cual requiere la generación de una alta diversidad de receptores Progenitor común Generación de linfocitos vírgenes con especificidad aleatoria Diversidad:

4 Maduración linfocítica Comprende: Expresión secuencial de genes produciéndose la proliferación celular. Expresión secuencial de genes produciéndose la proliferación celular. Generación repertorio diverso.(expresión de receptores, f reconocimiento). Generación repertorio diverso.(expresión de receptores, f reconocimiento). Cambios fenotípicos de las células (caracterización). Cambios fenotípicos de las células (caracterización). Adquisición competencia funcional (f. efectora). Adquisición competencia funcional (f. efectora). Selección linfocitos útiles. Selección linfocitos útiles.

5 Estadios de la maduración Maduración precoz: elevada actividad mitótica por acción IL7 de c. estroma de M.Osea y Timo Maduración precoz: elevada actividad mitótica por acción IL7 de c. estroma de M.Osea y Timo -diferenciación y proliferación. -diferenciación y proliferación. Expresión genes receptores: Dan señales que promueven la supervivencia, proliferación y generación repertorio linfocítico maduro. mecanismo control de calidad. Expresión genes receptores: Dan señales que promueven la supervivencia, proliferación y generación repertorio linfocítico maduro. mecanismo control de calidad. Selección repertorio maduro: Selección repertorio maduro: S. positiva: conservación de receptores con especificidades útiles que reconocen ags extraños y sin avidez cph. S. negativa: Eliminación de linfocitos de alta avidez cph propio, mecanismo de mantención de la tolerancia.

6 Adquisición de competencia funcional Fase tardía en que se adquiere: Capacidad de respuesta a antígenos, con generación de mecanismos efectores. Capacidad de respuesta a antígenos, con generación de mecanismos efectores. Capacidad de secreción de inmunoglobulinas. Capacidad de secreción de inmunoglobulinas. Desarrollo de diferentes tipos de linfocitos. Desarrollo de diferentes tipos de linfocitos.

7 El proceso de recombinación somática es central en el funcionamiento del sistema inmune adaptativo 1.Porque es el mecanismo básico de generación diversidad, que produce el repertorio inicial de anticuerpos. 2. Porque el fenómeno de exclusión alélica, genera linfocitos monespecíficos, lo cual es necesario para que ocurra el proceso de selección clonal. 2. Porque el fenómeno de exclusión alélica, genera linfocitos monespecíficos, lo cual es necesario para que ocurra el proceso de selección clonal.

8 Generación genes de receptores Por Recombinación somática de secuencias de DNA heredados, que se encuentran separados y se unen mediante deleción del dna intermediario y empalme de fragmentos restantes, la unión de diferentes segmentos determina el repertorio y se lleva a cabo independiente de la presencia de antígenos.

9 Generación de la diversidad Diferentes genes para distintos segmentos de las inmunoglobulinas. Diferentes genes para distintos segmentos de las inmunoglobulinas. Cada segmento posee múltiples versiones para regiones variables. Cada segmento posee múltiples versiones para regiones variables. Los genes se reordenan al azar en el momento de la síntesis diversidad de combinación. Los genes se reordenan al azar en el momento de la síntesis diversidad de combinación. Adición y eliminación de nucleótidos por enzima, cambio patrón de lectura.Diversidad de unión. Adición y eliminación de nucleótidos por enzima, cambio patrón de lectura. La existencia de la Hipermutación en el caso de linfocitos B. La existencia de la Hipermutación en el caso de linfocitos B.

10 BCR e Igs

11 Desarrollo de linfocitos B Desarrollo de linfocitos B Pro-linfocito B Pre-linfocito B Rearreglo del gen de la cadena pesada Rearreglo del gen de la cadena liviana Linfocito B maduro Estímulo por el antígeno Linfocito B de memoria Plasmocito Linfocito B activado No hay expresión de Ig Expresión de cadena m + sustituto de cadena liviana Co-expresión de IgM e IgD Medula ósea Tejido linfoide periférico

12

13 Mecanismos de generación de diversidad del BCR Recombinación somática Recombinación somática Diversidad de unión Diversidad de unión Asociación segmentos al azar Asociación segmentos al azar Hipermutación somática Hipermutación somática

14 Síntesis de las cadenas de Igs Genes que codifican los aa para la cadena pesada. Genes que codifican los aa para la cadena pesada. Región constante por gen C, con 9 versiones, cada una para cada isotipo de inmunoglobulina. Región constante por gen C, con 9 versiones, cada una para cada isotipo de inmunoglobulina. Región variable codificada por gen V con 3 segmentos génicos V, D, J. Región variable codificada por gen V con 3 segmentos génicos V, D, J.

15 Mecanismos de generación de diversidad del BCR Elección de una versión de cada grupo de genes que codifican las distintas zonas de las cadenas pesadas y livianas de las Igs. : Características: Selección al azar de los segmentos. Selección al azar de los segmentos. Se produce en forma secuencial. Se produce en forma secuencial. 1º DJ y después V de la cadena pesada 2º VJ y después C de la cadena ligera

16 Cadenas Pesadas de Igs Gen para cadenas pesadas H con sus región variable V y constante C esta con 9 segmentos génicos. Gen para cadenas pesadas H con sus región variable V H y constante C H esta con 9 segmentos génicos. Región V posee segmentos de genes de la región, que son: Región V posee segmentos de genes de la región, que son: V, D, J que codifican los aa V, D, J que codifican los aa

17 Organización multigénica de los genes de las Inmunoglobulinas

18 ¿ Cómo producen los linfocitos B distintas clases de inmunoglobulinas ? C C C C 1 C 2 C 4 C C 2 C VDJ

19

20 Cadena livianas Kappa y Lambda. Poseen gen C que codifica los aa, con Poseen gen C L que codifica los aa, con Kappa 1 segmento Kappa 1 segmento Lambda 4 – 6 segmentos. Lambda 4 – 6 segmentos. Poseen gen V Poseen gen V 3-4 segmentos para genes V, J que codifican los aa de la región variable. 3-4 segmentos para genes V, J que codifican los aa de la región variable.

21 La Recombinación Somática depende de: 1.La existencia de regiones no conservadas de 23 y 12 pb en los intrones espaciadores que separan los segmentos V, D, J y que guían el proceso de recombinación y secuencias señal conservadas de 7 pares de bases Heptámeros o 9 pb Nonámeros, reconocidas por las enzimas especializadas. 2.La existencia de recombinasas específicas (RAG1, RAG2) que solo se expresan en los linfocitos B y T inmaduros, con actividad endonucleasa.

22 Recombinación Formación de estructura intermedia en forma de bucle del DNA, que luego es eliminada en forma de circulo. Extremos sueltos se empalman con la unión de secuencia codificante VJ O JD y cumpliéndose regla 12/23 pb, para el reordenamiento de segmentos flanqueados posteriormente.

23

24

25

26

27

28 Durante la union de segmentos V, D, J, se producen variaciones o introducción de codones debido a: a)La flexibilidad en el corte del bucle terminal que introduce nucleótidos denominados P o palindromicos. b) La acción de la enzima TdT (deoxinucleotidil transferasa terminal) que incorpora nucleotidos (N) en el extremo 3. DIVERSIDAD DE LIGACIÓN O UNIÓN

29 La diversidad combinatoria y de ligación concentran la diversificación en el CDR3 CDR1 CDR2 N N N Dominio variable Dominio constante CDR2CDR3CDR1 VD j gen mRNA () Ig, cadena pesada (proteína) CDR3 Dominio variable

30

31

32 La hipermutación somática es un elemento adicional de generación diversidad Recombinación somática (médula ósea) (médula ósea) Hipermutación somática Hipermutación somática : proceso de introducción de mutaciones puntuales en la región variable de los genes de las cadenas livianas y pesadas que expresa el linfocito B. La tasa de mutación es 10 9 superior a la que ocurre en otras células, y no afecta la región constante de las Igs. Hipermutación somática (órganos linfoides secundarios)

33 La hipermutación somática seguida de la selección por el antígeno, dan lugar al proceso de La hipermutación somática seguida de la selección por el antígeno, dan lugar al proceso de maduración de la afinidad. Hipermutación somática Baja afinidad Progenie con BCRs de distinta afinidad Alta afinidad Proliferación Célula B en proliferación Muerte por apotosis Célula dendrítica folicular Selección por afinidad Centro germinal

34 permite la secreción de distintos isotipos de Ig a medida que transcurre la respuesta inmune. El switch de clases permite la secreción de distintos isotipos de Ig a medida que transcurre la respuesta inmune.

35 RESUMEN: Formas en que se genera la diversidad en el dominio variable de las Inmunoglobulinas. -Diversidad de la línea germinal -Recombinación somática Diversidad combinatoria (rearreglo V,D,J) Diversidad de ligación Combinación de cadenas livianas y pesadas Diversidad potencial = Hipermutación somática Receptor T: Mecanismos similares operan en el caso del TCR, con excepción de la hipermutación somática que no existe, y la falta de exclusión alélica en el rearreglo de la cadena alfa.

36 TCR

37 RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TCR) Receptor ubicado en la membrana de los clones de los linfocitos T Reconoce antígenos proteicos Se generan a partir de Linfocitos inmaduros del Timo

38 TCR del linfocito T TCR del linfocito T El receptor posee: una cadena o (simil cadena liviana) una cadena o (simil cadena pesada) Dependiendo si es TCR o TCR

39 MECANISMO DE RECOMBINACIÓN SOMÁTICA El reordenamiento de los genes del TCR es un tipo especial de recombinación del ADN que afecta a segmentos génicos no homólogos y está mediado por la actividad coordinada de varias enzimas, algunas de las cuales sólo se encuentran en linfocitos en desarrollo, mientras que otras son enzimas de reparación del ADN. El reordenamiento de los genes del TCR es un tipo especial de recombinación del ADN que afecta a segmentos génicos no homólogos y está mediado por la actividad coordinada de varias enzimas, algunas de las cuales sólo se encuentran en linfocitos en desarrollo, mientras que otras son enzimas de reparación del ADN.

40 INICIO DE LA RECOMBINACION Precursor linfático entra en el Timo: timocito que se llaman pro-T, estos no expresan ni CD4 ni CD8 por lo que se llaman dobles negativos. Los dobles negativos empezarán a expresar enzimas para el reordenamiento, recombinasas: RAG (1, 2) y TdT que sólo se expresan en los linfocitos B y T

41

42

43

44 RECOMBINASAS RAG 1: Ez que une y corta el ADN, es decir, actúa como una endonucleasa específica. Es enzimáticamente activa cuando forma un complejo con el RAG 2 RAG 2: Tiene características estructurales similares al RAG 2 y actúa potenciando a RAG 1

45 PROPIEDADES RAG Son específicas de algunos tipos celulares, expresadas sólo en la estirpe linfocítica B y T inmadura. En consecuencia, la recombinasa V(D)J únicamente se activa con linfocitos inmaduros. Se expresan en la fase G0 y G1 del ciclo celular, están silenciados en las células que proliferan

46 ENZIMAS ACCESORIAS PC- ADN (complejo de la proteína cinasa dependiente de ADN): PC- ADN (complejo de la proteína cinasa dependiente de ADN): Su función es la reparación de las roturas en la doble cadena de ADN provocadas por la recombinasa Su función es la reparación de las roturas en la doble cadena de ADN provocadas por la recombinasa

47 DIVERSIDAD Es producto de: 1. Diversidad de combinación producto de la suma de las combinatorias posibles de las cadenas asociadas. Recombinación Somática 2. Diversidad de las uniones en el momento del empalme de exones adición(TdT) o perdida de nucleótidos(endonuleasas)


Descargar ppt "¿ Cómo se origina la diversidad en las moléculas de reconocimiento ? Eficacia del S. Inmune Capacidad de reconocer antígenos."

Presentaciones similares


Anuncios Google