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UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD CURRICULUM VPH y Cáncer Cervical UICC.

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1 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD CURRICULUM VPH y Cáncer Cervical UICC

2 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 01 Capítulo 4. Inmunoprevención de infecciones con el VPH Prof. Margaret Stanley PhD Director de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK

3 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD 02 Respuestas inmunológicas y VPH Cómo se generan las respuestas inmunológicas Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas Slide

4 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD 03 La inmunidad es una sociedad: cooperación en el sistema inmune Específica a antígenos Citotoxicidad Neutralización de patógenos por anticuerpos Memoria de largo plazo Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus Activación de respuestas inmunes adaptativas Inmunidad innataInmunidad adaptativa Mediada por células Humoral Célula presentadora de antígeno TLR No memoria No específica a antígenos Activada por muerte celular Slide

5 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD 04 Respuestas inmunes adaptivas Humoral Citoquinas (IFN-gamma) CD4 Th1 CD8 CTL NK* * Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas Macrófago activado* CD4 Th2 Y Y Y Y Y BCR TLR Célula B CC40/CD40L IgM IgG IgA IgE Citoquinas (IL-4, IL-13) Slide Mediada por células

6 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD 05 Células presentadoras de antígeno (CPA) Características de CPAs: habilidad de procesar proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo. Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno. Endofagocitosis de antígeno Célula de Langerhans (epitelial) Célula dendrítica (parenteral) Receptor célula B Célula B Complejo CMH-péptido Y Slide

7 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 06 Funciones de las CPAs Fagocitan patógenos Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección Presentan complejos CMH-péptido a células T Poseen señales para la diferenciación de células T CMH II CPA TLR Slide

8 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 07 Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativo La diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores Célula T ingenua CD4 TCR Respuesta Celular Respuesta Humoral Th1 IFN- CD4 Th2 IL-4 IL-10 IL-13 Células Citotoxicas Y Célula B CD4 TCR CD4 TCR Slide

9 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 08 Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores Sello molecular del patógeno Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores Célula T ingenua Th1 IFN- CMH II TCR Th2 Il-4 IL-10 IL-13 Endocitosis del patógeno TLR CPA CD4 Th1 citoquinas Th2 citoquinas y quimokinas Slide

10 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 09 En el ganglio linfático Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas Y Th2 Célula B Y BCRTLR Antígeno nativo Y Y Y CC40/CD40L Célula plasmática Secretora de Anticuerpos Célula T experimentada en antígenos BCR = Receptor de célula B TLR = Receptor tipo Toll Célula B de memoria Slide

11 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 10 Respuestas inmunes adaptativas Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan a linfocitos B en: Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …) La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por: Tipo de antígeno Dosis del antígeno Adyuvante Ruta de administración La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2 Slide

12 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 11 Respuestas inmunes adaptativas Células B Dos tipos de células B Células B de memoria: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos Células B plasmáticas: secretan anticuerpos por lo menos durante una década Una sola célula B producirá muchas células B al ser expuesta a algún antígeno específico Célula B de memoria Y Y Y Y Célula Plasmática Célula B Slide

13 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 12 Ciclo infeccioso del VPH Amplificación del ADN viral en células que no se dividen Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula Virus y célula se replican juntas Genomas virales a 1000 por célula Células en división Sólo génes E expresados Bajos niveles de proteínas Células diferenciadas Génes virales E y L expresados Partículas virales ensambladas Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo Slide

14 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 13 Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la respuesta de interferones Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia No muerte celular, no inflamación En la ausencia de inflamación Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias No hay activación de células de Langerhans (LC) y/o dendríticas del estroma (DC) No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas LC DC estromal VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo Slide

15 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 14 Curso natural de la infección genital con el VPH Lesión primaria Respuesta inmune mediada por células Incubación Muy variable (1-6-? meses) Remisión clínica sostenida ADN negativo Enfermedad persistente o recurrente ADN positivo Seroconversión Tiempo promedio 9 meses Regresión de la lesión ADN negativoADN positivo Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo Infección Slide

16 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 15 Infecciones genitales naturales por VPH La infección es común pero la mayoría se resuelven La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1 Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos. Slide

17 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 16 Lesiones cervicales e infección Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales Unión escamo-columnarCérvix/vagina normal Metaplasia escamosa Slide

18 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 17 Vacunas VLP (partículas virales) Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada) Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización Slide

19 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 18 Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralización Sujetos ELISA positivos/ADN negativos Adaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01 VPH 18 1, 0 10, 0 100, , , , Seguimiento en Tiempo (Meses) ED 50 VPH 16 1, 0 10, 0 100, , , , ED 50 Seropositividad 98% Infección Natural Slide Infección Natural Seguimiento en Tiempo (Meses)

20 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 19 Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente Mujeres de 10–15 años Hombres 10–15 años Mujeres 16–23 años Seroprevalencia % *GMT = niveles geométricos promedio Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5): GARDASIL Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Slide

21 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 20 Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres *GMT = niveles geométricos promedio Adaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium Corte de prueba: 8 EU/ml Infección Natural –4451–5663–64 Meses GMT (EU/ml) 15–25 años Estudio de eficacia 15–25 años 26–35 años 36–45 años Por lo menos 8 veces mas alto que la infección natural 46–55 años 75–76 Slide

22 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD 21 Gracias Ésta presentación está disponible en Slide


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