Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorfén EDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTE SERVICIO DE CLÍNICA.

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1 Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorfén EDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTE SERVICIO DE CLÍNICA MÉDICA HOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIO Mayo de 2009

2 Antígeno Proteicos No proteicos: glúcidos, lípidos, ADN

3 ELEMENTOS DE LA I. INNATA
CÉLULAS: - neutrófilos - eosinófilos - basófilos - monocitos – macrófagos - NK FACTORES SOLUBLES: - interferones tipo I:  y  - citoquinas pro-inflamatorias: IL-1, IL-6, TNF- IL-12, IFN- - sistema de complemento: conjunto de proteínas plasmáticas PMN

4 RRP  R endocíticos: - R LPS (CD14) - R scavenger (LDLox)
- R tipo lectina (CLR)  R de señalización: R Toll (TLR) NLR RLH  Moléculas solubles (opsoninas): - colectinas : MBL, SP-A, SP-D - ficolinas - pentraxinas: SAP, CRP, (PTX)3 RRP

5 - PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos
- DAMP - HMGB1 - Acido úrico ACAMP: patrones molec. asociados a céls. apoptóticas

6 Ganglio

7 Maduración CD Señales de daño Aumenta expresión CCR7
Aumento producción IL-12 Aumento expresión moléculas CMH y co-estimulatorias

8 Presentación antigénica y expansión clonal
CPA MHC-péptido-TCR Th IL-2 Proliferación co-estimulación B7-CD28 CD40-CD40L

9 Diferenciación a célula efectora
CPA Th0 Th1 Th2 IL-2 IFN- IL-4 IL-5 IL-6

10 RESPUESTA DE ANTICUERPOS
Citoquinas Th2: IL-4, IL-5, IL-6 PROTEINA NATIVA

11 ¿Qué es lo propio? ¿Qué ven los LT? ¿Y los LB?
- péptidos inmunodominantes, presentados por moléculas del MHC - Proteínas solubles o sobre una membrana celular - Ag T-independientes IGNORANCIA péptidos crípticos Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio

12 Ag T-dep y T independientes
LPS Polisacáridos ADN Colágeno

13 Mecanismos de inducción de tolerancia
Deleción o eliminación clonal Anergia: inactivación funcional Edición del receptor: cambio de cadena ligera en LB - cambio de cadena alfa en TCR Supresión activa: células reguladoras Intrínseca Extrínseca

14 Mecanismos de inducción de tolerancia
Ignorancia: - péptidos crípticos (secuestro molecular) - sitios privilegiados (secuestro anatómico) - muy bajas dosis de antígeno - ausencia de colaboración T

15 TOLERANCIA CENTRAL - TIMO
Apoptosis población DP cTEC - CD Apoptosis población SP mTEC – CD TRAs AIRE: gen regulador autinmune

16 Epitopes disponibles en timo para la selección del repertorio
Antígenos ubiquos expresados en timo Antígenos específicos a las CPA intratímicas Antígenos que llegan al timo por circulación, solubles o asociados a células migrantes pGE: expresión génica promiscua en mTEC

17 Tolerancia cental - M.O. 55-75% son autorreactivos: I, ADN, ANA
Muchos son eliminados por deleción o Edición del receptor (80-96%) LES y AR activos sin tratamiento: alta frecuencia autorreactividad en transicionales y naive

18 Probables mecanismos:
Probable alteración recombinación secundaria: AR Alteración señalización BCR: LES Hiperactivación generalizada de la célula B: 50% de pacientes: aumento BLyS Disminución FcRIIB

19 TOLERANCIA PERIFERICA DE LINFOCITOS B
Ausencia de colaboración T Deleción Anergia Exclusión folicular Edición del receptor Mecanismos propios

20 Control tolerancia periférica
LES: Aumento BAFF: citoquina que aumenta la supervivenciade LB AR: células T reguladoras no funcionales no producen IL-10, TGF-

21 Subpoblaciones de células B
BAZO BMZ B 2 (convencionales) (FO) B 1 Subpoblaciones de células B

22 BMZ 1.- Repertorio BCR sesgado a:
- constituyentes de paredes bacterianas (ej.:polisacáridos) - componentes propios senescentes: lipoproteinas de baja densidad oxidizadas 2.- Responden rápidamente al desafío antigénico, probablemente a antígenos T-independientes 3.- También participan en respuesta a antígenos T-dependientes (proteinas)

23 Células B1 - Son efectoras de la Inmunidad Innata
- 5% del pool total de LB - Origen controvertido: a partir de HSC fetal o en el bazo (Ag driven) Autorenovación - Muchos tejidos: cavidades pleural y peritoneal, bazo, intestino - IgM hi IgDlow. Repertorio menos diverso que células B2 - Son efectoras de la Inmunidad Innata - Responden fundamentalmente a antígenos No proteicos - B1a: CD5+ (IgM espontánea, por ej. Neumococo o autoAc naturales) - B1b:CD5-

24 Influencia del antígeno: factores que favorecen la tolerancia
Naturaleza del antígeno: soluble (propio: sistémico) (mono o bi-valente) Dosis: altas bajas y en general repetidas Vía de administración: e.v. oral Adyuvante: contexto inflamatorio discriminación entre lo propio y lo no propio Teoría del “peligro”

25 APC TOLEROGÉNICAS Tolerancia central: presentación de antígeno propio en timo SELECCIÓN (-)  Tolerancia periférica: Captación de antígeno propio soluble o células apoptóticas en ausencia de inflamación Migración al ganglio regional e inducción de: - anergia - deleción de células T respondedoras - generación o expansión de células T reguladoras

26 Fagocitosis células apoptóticas
No estimulan receptores Toll Patrones moleculares asociados a células apoptóticas TLR (Mf, CD) En Ganglio  IL-10  TGF-  IL-12

27 Fagocitosis células apoptóticas
El reconocimiento de células apoptóticas depende de la expresión de moléculas que le permiten ser diferenciadas de las células vivas.: 1) moléculas modificadas, por ej. por oxidación; 2)neoexpresión; 3)relocalización en membrana de moléculas intracelulares: fosfatidilserina, nucleosomas, ADN, proteinas residentes en retículo endoplásmico La fagocitosis de células apoptóticas gatillan un programa anti-inflamatorio

28 Potencial terapéutico de CD tolerogénicas
Objetivos: prevenir o tratar enfermedades autoinmunes o inducir supervivencia prolongada de transplantes 1).- Uso de CD inmaduras o detenidas en su maduración farmacológicamente (corticoides, Vit.D3, IL-10, TGF-,etc.) 2).- CD modificadas genéticamente para expresar moléculas supresoras

29 TOLERANCIA ORAL Poco frecuente
Principal factor determinante del tipo de respuesta: DOSIS DE ANTIGENO Secreción citocinas supresoras: TGF-, IL-4, IL-10 SUPRESIÓN “BYSTANDER”

30 Enfermedades autoinmunes tratadas por inducción de tolerancia oral
Ensayos clínicos en humanos Esclerosis múltiple Mielina bovina Artritis reumatoidea Colágeno tipo II pollo o bovino Diabetes tipo I Insulina humana Uveítis Antígeno S bovino

31 CÉLULAS T REGULADORAS NATURALES (nTreg CD4+CD25+Foxp3+)
Producidas mayoritariamente en el timo 5-10% de las células T CD4+ periféricas Fenotipo: TCR  CD4+CD25+ Foxp 3+ Expresan constitutivamente CTLA-4 Expresan TGF- de membrana Previenen el desarrollo de autoinmunidad, pero también modulan la respuesta inmune a infecciones, antígenos tumorales y de transplante

32 De respuesta autoinmune a enfermedad autoinmune
La presencia de linfocitos autorreactivos no siempre significa enfermedad Linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos se encuentran regularmente en individuos sanos, sugiriendo un rol en la homeostasis La autoinmunidad se vuelve patogénica cuando la respuesta autoinmune es persistente y la células autoagresoras se vuelven incontrolables.

33 Factores cualitativos:
Para que haya enfermedad autoinmune clínica se necesita la concurrencia de: Factores cualitativos: Predisposición genética Linfocitos autorreactivos que reconozcan el autoAg Factores precipitantes que conducen a la activación de LT o LB: - infecciones Factores cuantitativos: cantidad suficiente de material celular destruído Fenómenos inflamatorios

34 AIRE: gen regulador autinmune
Factor de transcripción que regula la expresión de algunos antígenos específicos de tejido: controla la deleción Mutaciones de Aire: APECED (Sindrome poliendócrino autoinmune tipo 1)

35 Linfocitos vírgenes autoreactivos
Defectos en la deleción por presentación defectuosa: Secuestro molecular (PEPTIDO CRIPTICO): antígeno pobremente procesado - unión de baja afinidad con la molécula MHC Secuestro geográfico (SITIOS PRIVILEGIADOS) El antígeno no está presente el los OL 2º Defecto en apoptosis: falla la presentación cruzada IGNORANCIA

36 Nucleosoma

37 Spliceosome Formado por: - snARN, rico en uridina
- protinas nucleares pequeñas: snRNP (“snurps”): - otras proteínas

38 RIBONUCLEOPROTEINAS Ac antiRNP Sm Ac anti-Sm ARN citoplásmico
ARN nuclear

39 Mecanismo: por inmunocomplejos
Déficit de remoción células apoptóticas: - se asocia a autoinmunidad sistémica antígenos crípticos ubicuos (prot. nucleares - neoantígenos (lípidos oxidizados) Ácido úrico HMPGB1 Adyuvantes endógenos DAMPS Mecanismo: por inmunocomplejos Necrosis secundaria Ej. Típico: LES Déficit de C1q y otras

40 Apoptosis y autoinmunidad
Un defecto en la remoción de células apoptóticas puede llevar a autoinmunidad sistémica C1q y DNase1 contribuyen al la remoción exitosa de células apoptóticas y cromatina derivada de células necróticas La insuficiente remoción de células apoptóticas lleva a la necrosis secundaria con la consiguiente liberación de señales de peligro que contribuyen a la inflamación y consecutivamente a la iniciación de la reacción autoinmune

41 Apoptosis y autoinmunidad
Las células que mueren son antigénicas pero no inmunogénicas en ausencia de adyuvantes Los adyuvantes activan a las CPA Los adyuvantes usualmente son componentes microbianos. Algunas moléculas endógenas tienen funciones adyuvantes: urato monosódico, la proteina HMGB1

42 Papel de la inmunidad innata
Base de la respuesta inmune: activación de las CPA - Autoinmunidad sistémica: diferentes vías de activación - Dependen de la presencia de IFN tipo I:  y  Mayores productoras: pCD

43 Receptores Toll endosomales (ss) ARN rico en uridina Motivos CpG
Azúcares de la cadena básica (ds) ARN

44 TLR 9 Motivos CpG: Azúcares de la cadena básica de ADN
más frecuentes en bacterias y no metilados en el (ss)ADN (muy mitogénicos para células B) en humanos están suprimidos y altamente metilados Azúcares de la cadena básica de ADN Desoxiribosa en común entre patógeno y huésped

45 ADN Inmunológicamente inerte en condiciones homeostáticas nucleótido
nucleósido Inmunológicamente inerte en condiciones homeostáticas

46 Cel dendrítica plasmocitoide
Endosoma Cel dendrítica plasmocitoide Citoplasma Núcleo ADN adyuvante

47 INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD
IFN tipo I contribuye a las manifestaciones de enfermedades autoinmunes, por ej. LES tienen aumentado el IFN-alfa sérico

48 Estímulos endógenos estimulan receptores Toll, promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.

49 INFECCIONES Mecanismos que pueden conducir a autoinmunidad:
Inflamación o activación “bystander” Activación policlonal Liberación de autoantígenos por destrucción de tejido Mimetismo molecular

50 FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR
Homología en la secuencia: Los casos mejor documentados son: - Fiebre Reumática (proteínas) - Sdrome de Guillain-Barré (carbohidratos) Regla: respuesta inmune a un determinante antigénico de un Ag extraño reacciona en forma cruzada con un deter. antigénico propio críptico.

51 FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR
2.- Mínima similitud en los residuos 3. Reconocimiento degenerado del LT: las células T pueden reconocer péptidos no relacionados

52 DIVERSIFICACIÓN DEL EPITOPE
Mecanismo de perpetuación de la respuesta inflamatoria Ocurre en enfermedades autoinmunes sistémicas y órgano-específicas Generación de autoanticuerpos que no reaccionan en forma cruzada con el inmunógeno

53 Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio
- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos HMGB1 HSP Acido úrico - DAMP - ACAMP: patrones molec. asociados a céls. apoptóticas