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DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA...... A LA PRÁCTICA ASISTENCIAL REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS NOVEDADES. Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas.

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1 DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA A LA PRÁCTICA ASISTENCIAL REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS NOVEDADES. Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III Madrid

2 El desarrollo de un nuevo fármaco conlleva años de dedicación: desde el descubrimiento de una nueva molécula o el aislamiento de alguna sustancia endógena hasta su lanzamiento al mercado y comercialización. investigación clínica ensayo clínico La investigación clínica es la etapa de este proceso donde se prueba la sustancia en estudio en sujetos humanos experimentales. Los protocolos que llevan a cabo estos procedimientos son conocidos como un ensayo clínico J. R. Laporte. Extrapolación de los resultados de ensayos clínicos a la practica habitual.

3 NOVEDADES TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL ENFERMEDADES CONCOMITANTES

4 TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO FARMACOS MONOTERAPIA ACTG-5142 CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD...

5 INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO ACTG 5170 STACCATO SMARTTRIVACAN

6 HIV-infected patients with CD4+ cell count > 350 cells/mm 3 (N = 5472) Continuous Antiretroviral Therapy Arm (n = 2752) CD4-Guided Treatment Interruption Arm Stop treatment when CD4+ > 350 cells/mm 3 ; restart when CD4+ < 250 cells/mm 3 (n = 2720) Study halted prematurely; mean follow-up: 16 months SMART: CD4+-Guided Treatment Interruption and Risk of Events Earlier findings –Risk of opportunistic disease or death higher in treatment interruption arm –Risk of opportunistic disease or death higher in treatment interruption arm vs continuous therapy arm (hazard ratio: 2.61; P <.0001) –Risk of non opportunistic disease–related deaths also significantly higher –Risk of non opportunistic disease–related deaths also significantly higher in treatment interruption arm El Sadr W, et al. CROI Abstract 106b. El Sadr W, et al. IAC Abstract WEAB0203. N Engl J Med 2006; 355:

7 SMART: HIV Progression by Sex and Race; Severe Complications El-Sadr W, et al. CROI Abstract 106 LB. Risk of Disease Progression or Death No. of Patients With EventsSubgroupsRelative Risk (95% CI) All patients Sex Male Female Race Black Nonblack Severe complications CVD, liver, or renal deaths Nonfatal CVD events Nonfatal hepatic events Nonfatal renal events Favors TIFavors CT Risk of Complications

8 DIFERENCIAS ENTRE LOS ENSAYOS SMART 1, ACTG , STACCATO 3 Y TRIVACAN 4 STACCATOACTG 5170SMARTTrivacan Nº de pacientes CD4+ para reiniciar tto 350 mm mm 3 ComplicacionesNO IO Muerte Infecciones bacterianas ConclusionesSeguro y eficaz Aumento de morbi- mortalidad Aumento de morbilidad 1: El-Sadr W (Abst 106LB); 2: Skiest D (Abst 101); 3: Ananworanich J (Abst 102); 4: Daniel C (Abst 105LB). CROI 2006

9 INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO La interrupción del tratamiento anti-retroviral guiada por el recuento de linfocitos CD4+ se asocia con un incremento significativo de infecciones oportunistas o muerte de cualquier causa.

10 Monotherapy with LPV/r OK KALMO MO3 IMANI MONARK Patient is on any 3-drug regimen with undetectable VL and either switches to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs Simplification Patient starts a specific 3 regimen and has undetectable VL for a specified period of time before switching to LPV/r alone Structured induction- maintenance Patient starts LPV/r alone at initiation of ARV therapy: Monotherapy as initial therapy OK KALMO MO3-613 IMANI MONARK Patient is on any 3-drug regimen with undetectable VL and either switches to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs Simplification Patient starts a specific 3-drug regimen and has undetectable VL for a specified period of time before switching to LPV/r alone Structured induction- maintenance Patient starts LPV/r alone at initiation of ARV therapy Monotherapy as initial therapy

11 OK Study Design LPV/r 400/100 mg BID No NRTIs (Only Kaletra-OK) arm (n=21) LPV/r 400/100 mg BID + 2 NRTIs (Triple) arm (n=21) Definition of loss of virological suppression per protocol analysis (ITT-MD = F) 2 viral loads >500 cop/mL 2 weeks apart OR Change of randomized therapy OR Treatment discontinuation OR Lost to follow up 96 wks HIV RNA 6 months No history of virological failure while taking a PI Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month Arribas JR, Pulido F et al. JAIDS 2005;40:280–287 OK

12 OK04: HIV-1 RNA < 50 Copies/mL (ITT M = F, Reinduction = F)* * For this analysis, patients with confirmed virological rebound ( > 50 c/mL) are considered as failures without taking in account whether viral load become resuppressed after resuming baseline nucleosides Weeks after randomization OK (n = 100) Triple (n = 98) 85.0% 89.8% 95% CI (Triple-OK): -4.4% to 14% TRIPLE 98 OK 100 % of subjects Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04 La rama de LOP/r en monoterapia no es inferior al brazo de LOP/r + 2AN.

13 OK04 Trial LPV/r SGC 400/100 mg BID (OK) (n=100) LPV/r SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs (Triple) (n=100) 144 weeks HIV-1 RNA 6 months No history of virological failure while taking a PI Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month Visits: Screening, Baseline, Week 4 and 12, then every 12 weeks up to Week 144 LPV/r Tablet (OK) 400/100 mg BID Week 96 Pulido F et al. 14 th CROI, Los Angeles 2007 Poster#513. Arribas JR et al. 14 th CROI, Los Angeles 2007 Poster#638 OK04 RESULTADOS A LAS 48 SEMANAS Los factores asociados al fracaso fueron la baja adherencia, un bajo nivel de hemoglobina basal y un nadir de CD4+ < 100 mm 3 Sólo hubo mutaciones a IP en el 2% de los pacientes que recibieron monoterapia y en el 1% de los que recibieron LOP/r + 2AN. Los 2 pacientes que presentaron mutaciones a Lopinavir se rescataron con Saquinavir/r

14 OK EN LA PRÁCTICA ASISTENCIAL SEXOEDADCRTARGAMOTIVOOK CD4 + (1) CV (1) MESESTTO CD4+ (2) CV (2) 1SODCVarón60Hmx3TC+ABC+KaletraToxicidad JFFDVarón48Hmx ddI + CBV Toxicidad JAPNVarón68Hmx Truvada + KaletraToxicidad PJOPVarón37ADVP KaletraToxicidad ACALVarón47HmxTrizivirToxicidad ARSVarón41Hmx NevirapinaToxicidad16950 (1) Valores con TAR; (2) Valores con OK

15 Los resultados obtenidos con los estudios de LOP/r en monoterapia siguiendo una estrategia de inducción- mantenimiento proporcionan la tranquilidad de una pauta útil en determinadas situaciones. Tras el fracaso la tasa de mutaciones a Ips es baja y es posible conseguir de nuevo cv indetectable reintroduciendo los análogos. Esta estrategia abre la puerta a futuras pautas de monoterapia para tratar los pacientes con infección por VIH. Esta estrategia abre la puerta a futuras pautas de monoterapia para tratar los pacientes con infección por VIH.

16 Primary endpoints –Time to virologic failure –Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV *Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization. Antiretroviral-naive patients*; VL > 2000 copies/mL; any CD4+ cell count (N = 753) LPV/RTV SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs* (n = 253) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs * (n = 250) LPV/RTV SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) Week 96 Stratified for VL or > 100,000 copies/mL, hepatitis coinfection, and selection of NRTI Riddler S, et al. IAC Abstract THLB0204.

17 ACTG 5142: ALTERACIONES METABÓLICAS A LAS 96 SEMANAS Lipoatrofia en la semana 96 LPV/r + EFV (9%) < LPV/r + 2 AN (17%) < EFV + 2 AN (32%) Menor con LPV/r + AN que con EFV + AN independientemente del análogo utilizado d4T (42%) > ZDV (27%) > TDF (9%) Comparable entre los regímenes con TDF y los libres de AN (9%) Lipidos en la semana 96 El colesterol total, el HDL colesterol y el colesterol no-HDL se incrementan de forma similar en los pacientes que reciben LPV/r + 2 AN and EFV + 2 AN Los triglicéridos sufren un mayor incremento en los regímenes que contienen LPV/r que en los que contienen EFV + 2 AN Las alteraciones lipídicas son mayores en los regímenes que contienen d4T que en los que contienen TDF. Haubrich R, et al. CROI Abstract 38.

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19 Tratamiento de los pacientes en fracaso virológico Mantener mutaciones disminuye la fitness y retrasa la progresión El acúmulo de mutaciones favorece el desarrollo de resistencias a los nuevos fármacos

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21 MOTIVATE: Maraviroc in Treatment- Experienced Patients With R5 Virus Nelson M, et al. CROI Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI Abstract 104bLB. *Patients receiving PI (other than TPV) or DLV received 150 mg; all others received 300 mg. OBR: 3-6 ARVs. Patients infected with R5 HIV-1; 5000 copies/mL; stable ART or no ART for 4 weeks; resistance to and/or 6 months of 1 antiretroviral from 3 classes or 2 PIs MOTIVATE 1 (N = 601) (Canada, US) MOTIVATE 2 (N = 475) (Europe, Australia, US) Placebo + OBR Maraviroc 150 mg or 300 mg* once daily + OBR Maraviroc 150 mg or 300 mg* twice daily + OBR 2:2:1 randomization; stratified by ENF use and VL Week 24: planned interim analysis Week 48 Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase IIb/III studies 44% failed screening with X4 or dual/mixed virus detected Primary endpoint: mean change in HIV-1 RNA at Week 24 Baseline characteristics similar across treatment arms in the 2 studies

22 Nelson M, et al. CROI Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI Abstract 104bLB. MOTIVATE 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F) 61.3% 55.5% 23.1% P <.0001* 60.4% 54.7% 31.4% P <.0001* Placebo + OBR (n = 118)MVC QD + OBR (n = 232) Patients (%) Time (Weeks) MOTIVATE Patients (%) Time (Weeks) MOTIVATE 2 2 MVC BID + OBR (n = 235) *P values vs placebo at Week

23 BENCHMRK 1 and 2: Raltegravir (MK- 0518) in Treatment-Experienced Patients Cooper D, et al. CROI Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI Abstract 105bLB. Raltegravir 400 mg twice daily + OBR* BENCHMRK-1 (n = 232) BENCHMRK-2 (n = 230) Placebo + OBR* BENCHMRK-1 (n = 118) BENCHMRK-2 (n = 119) HIV-infected, triple-class resistant, HIV-1 RNA > 1000 copies/mL BENCHMRK-1 (N = 350) (Europe, Asia/Pacific, Peru) BENCHMRK-2 (N = 349) (North, South America) *Selected investigational antiretrovirals permitted in OBR. Primary endpoints: Week 16 Planned duration: Week 48 Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase III studies Primary endpoints: HIV-1 RNA, CD4+ cell counts, and adverse events at Week 16

24 BENCHMRK 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F) Weeks Patients With HIV-1 RNA < 400 copies/mL (%) P <.001 at Week 16 Weeks BENCHMRK-2 BENCHMRK-1 Raltegravir + OBRPlacebo + OBR 77% 41% 77% 43% n = n = Cooper D, et al. CROI Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI Abstract 105bLB.

25 NUEVOS ANTI-RETROVIRALES PA-457 IPs No nucleósidos Inhibidores de la maduración Inhibidores de CCR5 GS-9137 TMC278 Etravirina Darunavir Brecanavir Inhibidores de la integrasa Inhibidores de la entrada Inhibidores de CXCR MK-0518

26 Conclusiones Los nuevos agentes antirretrovirales han demostrado su eficacia en pacientes con virus multirresistentes en fracaso virológico.Los nuevos agentes antirretrovirales han demostrado su eficacia en pacientes con virus multirresistentes en fracaso virológico. Con la llegada de los nuevos agentes, el objetivo de la terapia antirretroviral es conseguir carga viral indetectable independientemente de la línea de tratamiento en la que se encuentre el enfermo.Con la llegada de los nuevos agentes, el objetivo de la terapia antirretroviral es conseguir carga viral indetectable independientemente de la línea de tratamiento en la que se encuentre el enfermo. Los nuevos agentes son más efectivos cuando se combinan al menos con otro fármaco activo.Los nuevos agentes son más efectivos cuando se combinan al menos con otro fármaco activo.

27 ... EN LA PRÁCTICA CLÍNICA, CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD EN EL PACIENTE MUTITRATADO EN FRACASO ES POSIBLE Y HAY QUE LUCHAR POR ELLO

28 ENFERMEDADES CONCOMITANTES NEOPLASIAS VHB -- VHC INICIO DE TARGA CON IO ACTIVA

29 En los pacientes con LNH tratados con TARGA, la respuesta terap é utica depende exclusivamente de factores relacionados con el tumor y no con el VIH. El tratamiento empleado debe ser igual que en los enfermos VIH negativos La respuesta terap é utica es peor en los pacientes con Linfomas T, linfomas de Burkitt y aquellos con IPI 3 J Aquir Immune Defic Syndr 2007 Miralles P et al. Prognosis of AIDS-related systemic non-Hodgkin´s lymphoma treated with chemotherapy and HAART depends on exclusively on tumor-related factors. J Aquir Immune Defic Syndr 2007 Grupo GESIDA de la SEIMC Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Miralles P, Mahillo B, Téllez MJ, López Aldeguer J, Valencia E, Santos J, Rodríguez-Arrondo F, Pintado V, Montes M, De La Torre J, Boix V, Gutierrez F, Sepúlveda MA, Peralta G. Characteristics and outcome of AIDS-related Non- Hodgkin`s lymphoma in patients treated with HAART. 13 th CROI Denver, Colorado, February 5-9, Abstract 829

30 NEOPLASIAS NO DEFINITORIAS DE SIDA Engels EA et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States AIDS 2006; 20: personas con VIH –Se estudian personas con VIH y valoran la incidencia de cáncer desde 1980 hasta Se analiza de forma independiente la situación –Han disminuido SK y LNH –Las neoplasias no definitorias de SIDA representan 1/3 de los cánceres en los pacientes con VIH y no han disminuido con la introducción de TAR. –Neoplasias no definitorias de sida »Cáncer de pulmón »Linfoma de Hodgkin »Carcinoma renal Monforte AD et al. HIV-induced immunodeficiency and risk of fatal AIDS- defining and Non-AIDS defining malignanacies: results from the D:A:D Study. CROI Abstract personas con VIH –Entre personas con VIH en seguimiento desde 1999 fallecen de las que 193 son por nADM (1.8/10 5 personas-año) y 112 por ADM (1,1/10 5 personas-año) Pulmón (62 casos) Tracto gastrointestinal (41 casos) Neoplasias hematológicas (20 casos) Canal anal (20 casos)

31 1.La curación de VHC es menos frecuente en VIH +. 2.La carga viral de VHC es mucho más elevada en VIH +. 3.La fibrosis hepática está acelerada en los pacientes VIH +. 4.El tiempo hasta la descompensación es menor que en los VIH -. 5.El tiempo desde la descompensación hasta la muerte es menor que en los pacientes VIH -. 6.El tratamiento específico del VHC se tolera peor que en los VIH -. EN LOS PACIENTES CON VIH Y VHC SE DEBE EMPEZAR EL TAR PRECOZMENTE. Early initiation on antiretroviral therapy. The current best way to reduce liver-related deaths in HIV/Hepatitis C virus coinfected patients. Stephen Shafran. JAIDS 2007

32 ENTECAVIRENTECAVIR VHB –Nucleósido análogo de la guanosina que actúa como inhibidor potente y selectivo de la polimerasa del VHB. –Dosis: 0,5 mg/día. Resistentes a 3TC la dosis es 1 mg/día. –HA DEMOSTRADO ACTIVIDAD ANTI VIH –SELECCIONA LA MUTACION M184V McMahon M, Jilek B, Brennan T et al. The anti-hepatitis B drug entecavir inhibits HIV-1 replication and selects HIV-1 variants resistants to ARV drugs. CROI Abstract 136 LB MESClones de VIH con M184V Basal0% 4 meses61% 6 meses96% NO SE RECOMIENDA SU USO EN PACIENTES CON VIH SIN TAR Un paciente

33 ¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA? Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. Early mortality among patients with HIV-associated TB in Africa: implications for the time to initiate ART. CROI 2007, Abstract 81 –Sabemos que Aumenta la mortalidad si se retrasa el inicio de TAR (AIDS 2005) Se puede desarrollar un SRI Se producen interacciones entre el tratamiento anti-TBC y TAR –Estudian 888 pacientes 213 con historia de TBC –Fallecieron 14 »10 (71%) esperando TAR (7 dentro de las 4 primeras semanas) »4 después de iniciar TAR (2 debido a SRI) La mortalidad fue significativamente mayor entre los pacientes con TBC (39,7 vs 21,7 muertes por cada 100 pacientes/año). Los resultados indican que debe iniciarse de forma precoz el TAR en los pacientes con TBC activa y CD4+ < 100 mm 3

34 ¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA? Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. TB-associated immune reconstitution disease: incidence,risk factors and effect within an ART program in Sub-Saharan Africa. CROI 2007, Abstract 863. –Sabemos que El SRI asociado a TBC es más frecuente en los pacientes con menores recuentos de CD4+ Aparece cuando se inicia TAR de forma precoz en un paciente con tratamiento anti-TBC (Mayor riesgo 30 días) –Estudian 160 pacientes con TBC activa antes de iniciar tratamiento anti-VIH. Apareció SRI en 19 pacientes (12%), la mayoría dentro de los 2 primeros meses y en pacientes con < 50 CD4+ por mm 3 En el análisis multivariante el riesgo de SRI se correlacionó con el inicio precoz de TAR y con un bajo recuento de CD4+.

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