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ATV vs ATV/rBMS 089 LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK LPV/r QD vs BIDM02-418 M05-730 A5073 ATV/r vs FPV/rALERT FPV/r vs LPV/rKLEAN SQV/r vs LPV/rGEMINI ATV/r vs LPV/rCASTLE DRV/r vs LPV/rARTEMIS Comparación de IP vs IP
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Molina JM. Lancet 2008;372:646-55 CASTLE Diseño Objetivos –No inferioridad de ATV/r vs LPV/r a S48: % HIV RNA < 50 c/mL por intención de tratar, respuesta virológica confirmada, abandono igual fallo (CVR, NC=F) (margen inferior del IC 95% de 2 colas para la diferencia = - 10%, poder 90%) ATV/r 300/100 mg QD TDF/FTC fdc QD LPV/r 400/100 mg BID TDF/FTC fdc QD Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta > 18 años ARV-naïve o < 1 semana de Exposición previa a ARV HIV RNA > 5,000 c/mL Sin limite de CD4 *La randomización fue estratificada por HIV RNA ( 100,000 c/mL) al cribado y por región geográfica Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC n = 443 n = 440 S48S96
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CASTLE Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 Mediana edad, años3436 Mujeres31% HIV RNA (log 10 c/mL), mediana5.014.96 HIV RNA > 100,000 c/mL51%47% CD4/mm 3, mediana205204 CD4 < 50/mm 3 13%11% Coinfección hepatitis B / hepatitis C5% / 9%5% / 7% Discontinuación a S489%13% Por falta de eficacian = 5n = 8 Por adversos eventosn = 10n = 14 Discontinuación en o después S483% Por falta de eficacian = 7n = 1 Por adversos eventosn = 1 Características basales y disposición de pacientes LPV/r fue administrado en capsulas blandas durante las primeras 48 semanas Molina JM. Lancet 2008;372:646-55
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HIV RNA < 50 c/mL (ITT) Media de aumento de CD4/mm 3 a S48 (valores observados): 203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r) BasalATV/rLPV/r RNA < 5 log 10 c/mL RNA > 5 log 10 c/mL 82% 74% 81% 72% HIV RNA < 50 según CV basal a S48 (CVR, NC=F) Respuesta al tratamiento a semana 48 Análisis post hoc : menor tasa de respuesta virológica asociada con menores recuentos de CD4 para LPV/r (p = 0.0085) pero no para ATV/r (p = 0.51) Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC Molina JM. Lancet 2008;372:646-55 25 50 100 75 78 76 % IC 95% para la diferencia = - 3.8; 7.1 78 76 Análisis primarios IC 95% para la diferencia = - 3.6; 7.4 ATV/r (n = 440) LPV/r (n = 443) CVR, NC = FTLOVR CASTLE CVR, NC=F : respuesta virológica confirmada, abandono=fallo
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CASTLE Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC Fallo virológico –Definición: fallo confirmado en alcanzar CV 400 c/mL después de alcanzar HIV RNA < 400 c/mL sin resupresión, o discontinuación por insuficiente respuesta virológica previa a S48 Emergencia de resistencia en fallo virológico ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 Fallo virológico confirmado25 (6%)26 (6%) Fallo confirmado en alcanzar HIV RNA < 400 c/mL113 Rebote después de alcanzar HIV RNA < 400 c/mL confirmado 1017 Discontinuación por insuficiente respuesta virológica46 Estudiados para emergencia de mutaciones de resistencia1920 Cualquier mutación para IP Polimorfismos Mutaciones mayores 10 8 2 * 880880 M184I/V / Mutaciones para TDF / TAM5 / 1 / 14 / 0 / 1 * 1 paciente con M46I y N88S; 1 paciente con L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, L90M Molina JM. Lancet 2008;372:646-55
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Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC Seguridad a S48: ATV/r vs LPV/r –Eventos adversos serios ocurrieron en proporciones similares: 12% vs 10% –Nauseas y diarrea de grado 2 a 4 relacionadas al tratamiento fueron menos frecuentes con ATV/r: 4% vs 8% y 2% vs 11%, respectivamente Iniciación de medicación antidiarreica: 9% vs 22% –Ictericia grado 2 a 4 : 4% con ATV/r vs ninguno con LPV/r –Hiperbilirrubinemia grado 3/4 : 34% vs < 1% –Elevaciones grado 3/4 en triglicéridos y colesterol total fueron significativamente menos frecuentes con ATV/r: < 1% vs 4% y 7% vs 18%, respectivamente –Mediana de cambio en el clearance de creatinine calculado (Cockroft) fue similar en ambos grupos = - 1% –Media de incremento en colesterol total, no-HDL y triglicéridos fue significativamente menor con ATV/r (p < 0.0001 para los 3) –Uso de hipolipemiantes hasta S48: 2% vs 8% CASTLE Molina JM. Lancet 2008;372:646-55
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CASTLE Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC Resumen –ATV/r QD fue no inferior al LPV/r BID, coadministrado con TDF/FTC –Similar respuesta virológica de ambos IP/r en pacientes con alta carga viral al enrolamiento –Los resultados sugieren respuesta virológica reducida a LPV/r en pacientes con CD4 basales < 50/mm 3 principalmente por intolerancia al LPV/r en este grupo severamente inmunocomprometido –Mutaciones mayores de resistencia a IP ocurrieron en 2 pacientes de la rama ATV/r y en ninguno de la rama LPV/r –Incidencia de diarrea y nauseas fue menor con ATV/r que con LPV/r –Incidencia de hiperbilirubinemia con ATV/r fue alta, pero menos del 1% de pacientes discontinuaron por ictericia –Incremento en lípidos fue menos pronunciado con ATV/r Molina JM. Lancet 2008;372:646-55
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CASTLE Estudio CASTLE: ATV/r QD vs LPV/r BID, en combinación con TDF/FTC Conclusión –ATV/r QD demostró similar eficacia antiviral a LPV/r BID, coadministrado con TDF/FTC (1) Con menos toxicidad gastrointestinal Con mayor tasa de hiperbilirubinemia –A S96 (2), HIV RNA < 50 c/mL fue alcanzado en 74% de la rama ATV/r vs 68% de la rama LPV/r (p < 0.05, análisis intención de tratar) confirmando la no-inferioridad de ATV/r a LPV/r –Seguridad: análisis a S96 confirman resultados de S48 Eventos adversos gastrointestinales relacionados al tratamiento fueron mas frecuentes con LPV/r Hiperbilirubinemia y/o ictericia fue el evento adverso mas frecuentemente relacionado a ATV/r Aumento de lípidos fue significativamente mayor con LPV/r –Estos resultados fundamentan la recomendación actual de ATV/r + TDF + FTC QD como régimen preferido de primera línea para el tratamiento de pacientes HIV+ (1) Molina JM. Lancet 2008;372:646-55; (2) Molina JM. JAIDS 2010;53:323-32
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