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1 Estrategias actuales en los tratamientos de rescate Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Universitat.

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1 1 Estrategias actuales en los tratamientos de rescate Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Universitat Autònoma de Barcelona Barcelona

2 2 Contenido Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares –Desarrollo de virus multirresistentes –La importancia de la adherencia Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico Evaluación del paciente con virus multirresistentesEvaluación del paciente con virus multirresistentes Principios en la selección de un régimen de rescatePrincipios en la selección de un régimen de rescate –Mutaciones de resistencia –Identificación de fármacos activos

3 3 Contenido Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares –Desarrollo de virus multirresistentes –La importancia de la adherencia Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico Evaluación del paciente con virus multirresistentesEvaluación del paciente con virus multirresistentes Principios en la selección de un régimen de rescatePrincipios en la selección de un régimen de rescate –Mutaciones de resistencia –Identificación de fármacos activos

4 4 Desarrollo de virus multirresistentes Transmisión de cepas multirresistentesTransmisión de cepas multirresistentes Terapia inicial inadecuadaTerapia inicial inadecuada –Terapia secuencial –Regímenes iniciales inadecuados Factores farmacocinéticosFactores farmacocinéticos –Farmacogenética –Interacciones –Restricciones con comida μM

5 5 Patrones e impacto de la transmisión de resistencias Prevalencia de Resistencias, % 1998 [1] (n = 257) 1999 [1] (n = 239) 2000 [1] (n = 299) [2] (n = 3130) Cualquier fármaco ITIAN ITINAN IP drug class 2 drug class La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológico [3] La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológico [3] Mutaciones basales n Incidencia de fracaso virológico FTC/ddI/EFVd4T/ddI/EFV Salvaje4564%11% K103N1443%71% Otras ITINAN 3414%33% ITIAN3412%29% 1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI g

6 6 Transmisión de resistencia a fármacos: SPREAD y CATCH Comparación de datos de del SPREAD (Europa e Israel) con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa) ITINANITIANIP Prevalencia de Mutaciones (%) SPREAD CATCH Wensing AMJ. IAC 2006.

7 7 Prevalencia de resistencia basal por familias en España 400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición) entre enero/97 y diciembre/06 De Mendoza C. CROI 2007

8 8 Terapia secuencial Mitad90s Mitad 00s Inicio 00s Final 90s Inicio 90s Final 80s Inicio 80s No TAR Mono- terapia ZDV Monoterapia secuencial ITIAN y terapia doble ITIAN Monoterapia secuencial con IPs/ITINANs Hit hard, hit early Retraso del TAR Inicio más temprano TAR con regímenes mejores Los pacientes adherentes tratados agresivamente seleccionaron virus multiresistentes

9 9 Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP BID vs TDF, 3TC QD + NVP QD Estudio en naives planificado para reclutar 250 pacientes pero interrumpido a 71 por fracaso virológico precozEstudio en naives planificado para reclutar 250 pacientes pero interrumpido a 71 por fracaso virológico precoz –ZDV/3TC + NVP BID (1/35) –TDF + 3TC + NVP QD (9/36) Resistencia basal en 1/8Resistencia basal en 1/8 Niveles de NVP adecuados en todos los fracasosNiveles de NVP adecuados en todos los fracasos Causa del fracaso desconocida, pero se debe ser cauto con regímenes no probadosCausa del fracaso desconocida, pero se debe ser cauto con regímenes no probados Individuos con cada mutación, n Mutaciones V 65R 181C 190A 103N Rey D. CROI 2007.

10 10 Concentraciones de Efavirenz y Polimorfismos de CYP2B6 Todos los sujetos AmericanoseuropeosAmericanosafricanos GG GT TT Genotipo CYP2B6 G516T ABC 0-24h de Efavirenz ( g x hr/mL) Haas DW. AIDS 2004.

11 11 CYP2B6 516G>T y concentraciones plasmáticas tras interrupción de EFV Cada panel muestra las concentraciones de EFV post- discontinuación Panel A: Sujetos con GG en CYP2B6 posición 516; mediana t 1/2 = 23 h (RIC, h) Panel B: Sujetos con GT en CYP2B6 posición 516; mediana t 1/2 = 27 h (RIC, h) Panel C: Sujetos con TT en CYP2B6 posición 516; mediana t 1/2 = 48 h (RIC, h) n = 78 Días tras la última dosis Días desde la última dosis , A B C 10, , n = 60 n = EFV (ng/mL) Ribaudo HJ. CID 2006.

12 12 Interacción entre atazanavir y omeprazol N = 48 sujetos HIV(-)N = 48 sujetos HIV(-) La exposición a ATV se reduce sustancialmente por la coadministración con OMP 40 mgLa exposición a ATV se reduce sustancialmente por la coadministración con OMP 40 mg No se correlaciona con el aumento de dosis de ATV o de 8 oz de colaNo se correlaciona con el aumento de dosis de ATV o de 8 oz de cola La exposición a OMP no se altera de forma sigificativaLa exposición a OMP no se altera de forma sigificativa El efecto de OMP 20 mg es desconocidoEl efecto de OMP 20 mg es desconocido Contraindicada su co- administraciónContraindicada su co- administración ATV/r 300/100 ATV/r 300/ mg OMP ATV/r 300/ mg OMP + cola ATV/r 400/ mg OMP , Tiempo (h) Valle de Atazanavir (ng/mL) Agarwala S. CROI 2005.

13 13 BI : Uso de Tipranavir en regímenes de doble IP reforzados TPV/rTPV/APV/r TPV/SQV/rTPV/LPV/r Cambio en el ARN VIH-1 (log 10 copias/mL) MonoterapiaTPV añadido a LPV, APV, SQV reforzado Semanas de tratamiento Mediana de cambio CV desde basal APV LPV SQV Ratio de la Media geométrica (+/- 90% Intervalo de confianza) AUC C max C min Ratio de concentraciones de IP con TPV: sin TPV Walmsley S. IAC 2004.

14 14 Adherencia y fracaso virológico Maggiolo F. HCT % con ARN VIH-1> 50 copias/ml a los 4 meses Tasa de adherencia Total Un IP IP/rITINAN

15 15 Cohorte HOPS: Toxicidad precoz OBrien ME. JAIDS 2003.

16 16 ¿Porqué olvidan dosis los pacientes? Razones esgrimidas para el olvido de dosis de antiretrovirales(Cuestionario estructurado) (%) Posibles intervenciones Posibles intervenciones: Simpliicar esquema de dosis Disminuir nº pastillas Otras Demasiado ocupado/olvido 46 Fuera de casa 45 Cambio en rutina diaria 27 Depresión/sobrepasado 20 Vacaciones terapéuticas 20 Se quedó sin medicación 19 Demasiadas pastillas 19 Preocupado por pérdida actividad 18 Creencia de excesiva toxicidad 17 Evitación de efectos adveroso 17 No querían que otros lo notaran 16 Le recuerda la infección 14 Confusión acerca de las dosis 13 No creyó que su salud mejorara 10 Para que duraran más 9 Se le dijo que las medicinas no eran buenas Gifford AL. JAIDS 2000.

17 17 Adherencia y anomalías de la distribución de la grasa Riesgo de no adherencia futura OR* (IC 95%) P Acúmulo graso percibido por el paciente 4.67 ( ).05 Duración del TAR por año adicional 1.84 ( ).03 Los pacientes más adherentes tenían un mayor riesgo de redistribución grasa detectada por el clínico Los pacientes con cambios corporales autopercibidos tenían un mayor riesgo de no adherencia subsecuente N = Semana desde la fecha del cuestionario Log-rank P = Adherentes No adherentes Probablidad de desarrollo de redistribución grasa evaluada por el clínico Cuestionario auto-reportado administrado a pacientes que recibían TAR para evaluar la percepción del paciente de redistribución grasa y adherencia al TAR presente y futura *Austado por demografía, factor de riesgo, uso previo de ARVs y duración total del TAR. Ammassari A. JAIDS 2002

18 18 Definición de fracaso Fracaso virológicoFracaso virológico –Fracaso en alcanzar o mantener máxima supresión virológica Fracaso inmunológicoFracaso inmunológico –Disminución progresiva del recuento de células CD4+ Fracaso clínicoFracaso clínico –Progresión de la enfermedad clínica

19 19 Evaluación del paciente con virus multirresistentes Evaluar la capacidad de adherencia del paciente a futuras opciones de tratamiento Evaluación completa de las resistencias Historial de tratamiento Tests de resistencias pasados y presente Agentes activos disponibles Excepto en circunstancias excepcionales, debe evitarse la adición de un solo fármaco Se necesitan preferiblemente 2 fármacos plenamente activos Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)

20 20 Principios en la selección de un régimen de rescate Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto: –Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1 Para pacientes con acceso a 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaPara pacientes con acceso a 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completa Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de rescate alcance la supresión viral completaLos nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de rescate alcance la supresión viral completa Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralUn IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviral

21 21 Principios en la selección de un régimen de rescate Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto: –Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1 Para pacientes con acceso a 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaPara pacientes con acceso a 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completa Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de rescate alcance la supresión viral completaLos nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de rescate alcance la supresión viral completa Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralUn IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviral

22 22 Resistencia a tenofovir y respuesta virológica Todos los pacientes No TAMs1 ó 2 TAMs 3 TAMs con M41L ó L210W 3 TAMs, no M41L or L210W DAVG 24 media (log 10 c/mL) n = 222n = 42n = 57n = 68n = 55 * * * * *P <.0001 vs placebo P =.013 vs placebo La tasa de respuesta en pacientes con 3 TAMs y con la M41L ó la L210W fue significatvamente menor que la todos los otros grupos Miller M. J Infect Dis 2004.

23 23 Mutaciones a etravirina y respuesta virológica Pacientes con ARN HIV-1 < 50 copias/mL (%) Nº de mutaciones basales a ETR Pacientes (%) mutaciones asociadas a resistencia a ETR 13 mutaciones asociadas a resistencia a ETR V90IA98G L100IK101E/P V106IV179D/F Y181C/I/VG190A/S Presencia de 3 mutaciones ETR asociada a respuesta similar a placebo + TBO Presencia de 3 mutaciones ETR asociada a respuesta similar a placebo + TBO –70% de pacientes con 0 ó 1 mutación de resistencia a ETR en el examen basal – 14% de pacientes tenían 3 mutaciones de resistencia a ETR en el examen basal Katlama C, et al. IAS DUET-1 & -2: mutaciones basales de resistencia a ETR y respuesta virológica a la sem. 24

24 24 Mutaciones a darunavir y respuesta virológica V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V 123 4All % Pacientes con CV < 50 copias/mL a la semana 24 50% 42% 22% 10% 42% 64% 0 Número de mutaciones a DRV n= De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, Fármaco nuevo fármaco activo

25 25 Factores pronósticos Factor basal ORP CD4+ > 100 células/mm <.0001 RNA < 100,000 c/mL 1.8 < ARVs previos 10 ARVs previos2.4 < ARVs activos en el background 2 ARVs activos en el background2.3 <.0001 % Pacientes con CV < 400 c/mL por nº de factores pronósticos positivos en el modelo simplificado *P <.05 ENF + TOBTOB Nº de factores pronósticos positivos * * * * * Pacientes (%) Estudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mL Montaner J. HIV Clin Trials 2005.

26 26 TORO y RESIST TOB ENF + TOB (n = 334) (n = 661) Sem % con supresión virológica (< 50 copias/ml) 9% 8% 23% Arastéh K. IAC Hicks CB. Lancet TPV/r CPI/r 22.8% 10.2%

27 27 45%* Tiempo (semanas ) 45%* 12% 11 % DRV/r 600/100 mg bid IP control % Pacientes CV<50 copias/mL) Clotet B. Lancet 2007, Cahn P. ICAAC 2007 p< Respondedores (%) ± IC 95% Tiempo (sem) 59% 41% TMC125 + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Tiempo (sem)

28 28 Objetivo: la indetectabilidad % Pacientes MOTIVATE 5-6 * <50 TORO 1 <50 BENCHMRK 8-9 <5023% POWER 3-4 <50 45% RESIST 2 < % 45% 63% 1 Nelson M. JAIDS Hicks C. ICAAC Hill A & Moyle G. 12th BHIVA Lazzarin A. XVI IAC, Nelson M. 14th CROI, Lalezari J. 14th CROI, Clotet B. Lancet Cooper D. 14th CROI, Steigbigel R. 14th CROI DUET 7 <5059% DUET y BENCHMRK datos a 24 semanas La indetectabilidad es posible

29 29 Analysis excludes patients who discontinued except for virological failure; PSS = phenotypic sensitivity score; darunavir and enfuvirtide are counted as fully active if FC<10 or used de novo, respectively Nelson M, Lalezari M. CROI Cahn P. ICAAC Kumar EACS Placebo + TBO (n=559) TMC125 + TBO (n=545 ) Pacientes con CV <50 copias/mL a la sem 24 (%) Nº de fármacos activos en el TOB (PSS) 45% 60% 8% 30% 67% 74% Uso de ENF (Naive) 3 Mut. primarias a IP No ARVs TBO 1 fármaco TBO Pacientes con CV < 50 copias/mL sem 48 ITT, NC = F) (%) ENF No Usado Todos DRV/RTV 600/100 BID CPI/RTV Nº de fármacos activos en TBO* Pacientes (%) MVC QD + TBO MVC BID + TBO Placebo + TBO Sólo los fármacos activos cuentan

30 30 Cuando usar un fármaco nuevo ¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos protegerlos?¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos protegerlos? ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no supresivo continuado?¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no supresivo continuado? –Consecuencias en términos de resistencias ¿Como mantener las mutaciones adecuadas sin que emerjan las perjudiciales?¿Como mantener las mutaciones adecuadas sin que emerjan las perjudiciales? ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y serán activos frente al virus del paciente?¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y serán activos frente al virus del paciente?

31 31 Etravirina + ITIANs tras fracaso de un régimen basado en ITINAN TMC125 Control Semanas n (TMC125)= n (control)= Cambio en log de carga viral (media) Declive inicial de CV 1.3 log o persistió más allá de 8 sem, posiblemente por la actividad limitada del régimen de base Woodfall B. HIV8, 2006.

32 32 Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg) Influencia de la actividad del TBO* *Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron EVG (125 mg) Sin fármacos Activos en TOB (n=26) EVG (125 mg) Con 1 ITIAN activo o primer uso de T-20 (n=47) p<0.001 Week Cambio medio desde ARN VIH-1 basal log 10 Copies/mL Zolopa A,. 14th CROI, 2007.

33 33 Resistencia cruzada entre inhibidores de la integrasa FármacoH51YE138KS142GQ148RE138K S147G Q148R N155 H EVG RAL FC<2.5; FC >2.5; FC >10 DeJesus E. 4 th IAS, 2007.

34 34 Estudio 1029: Maraviroc para virus con tropismo D/M TBO solo N=58 MVC QD + TBO N=57 MVC BID + TBO N= Reducción en ARN VIH (log 10 copies/mL) Incremento en recuent de CD4+ (células/mm 3 ) OBT solo N=54 MVC BID + TBO N=52 MVC QD + TBO N=57 Mayer H. XVI IAC 2006.

35 35 Uso de coreceptores a lo largo de la infección Estudio/FuentePoblaciónNR5R5/X4X4 Homer cohort 1 Naive97982%18%<1% C & W cohort 2 Naive40281%19%<1% Demarest 3 Naive29988%12%0% Pfizer Naive142885%15%<1 TORO 1/2 5 Experimentada61262%34%4% ACTG Experimentada39147%49%4% MOTIVATE 1 & 2 4 Experimentada256056%41%3% 1 Brumme ZL. J Infect Dis 2005; 2 Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Demarest J. ICAAC 2004; 4 Coakley E. 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 6 Wilkin T. CROI 2006

36 36 Riesgo de retrasar el cambio con tratamiento no supresivo Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (n = 106)Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (n = 106) –TAR estable 120 days –ARN VIH > 1000 c/mL – 1 mutación resistencia –Test de resistencia cada 4 m hasta cambio de TAR Emergencia de nuevas mutaciones al año:Emergencia de nuevas mutaciones al año: –Cualquier mutación = 44% (95%IC: 33%-56%) –NAM = 23% (95%IC: 15%- 34%) –IP = 18% (95%IC: 9%-34%) La viremia persistente comporta el riesgo de limitar las opciones futuras de tratamientoLa viremia persistente comporta el riesgo de limitar las opciones futuras de tratamiento 1 nueva mutación mayor a IP 1 nueva mutación a ITIAN* Cualquier nueva mutación Proporción sin Nuevas Mutaciones Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC, ddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV Tiempo (m) Tiempo a la pérdida de un fármaco *Sujetos tratados con IP (n = 71) Proporciónn sin pérdida de 1 fármaco Hatano H. CROI 2006.

37 37 Cuando iniciar un régimen supresivo Demasiado pronto:Demasiado pronto: –Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 relativamente preservado Demasiado tarde:Demasiado tarde: –Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del paciente es resistente a todos los fármacos disponibles A tiempo:A tiempo: –Fármaco nuevo combinado con otros fármacos nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros agentes nuevos disponibles

38 38 Opciones si no hay fármacos nuevos disponibles Mega HAARTMega HAART Terapia con dos IPsTerapia con dos IPs Interrupción de tratamientoInterrupción de tratamiento Interrupción parcial del tratamientoInterrupción parcial del tratamiento

39 39 Caída más rápida de CD4 a la misma CV en TAR vs. IT Colaboración PLATO de 13 cohortes de pacientes VIHColaboración PLATO de 13 cohortes de pacientes VIH Pacientes on fracaso virológico a 3 familias; n = 2448Pacientes on fracaso virológico a 3 familias; n = 2448 A un determinado nivel de carga viral, los pacientes en TAR tienen un declive anual de CD4 menor que los pacientes en ITA un determinado nivel de carga viral, los pacientes en TAR tienen un declive anual de CD4 menor que los pacientes en IT Pacientes TAR: Observaciones: Pacientes IT: Observaciones: HIV RNA (log 10 copies/mL) Mean CD4+ Cell Count Slope (cells/mm 3 /yr; 95%CI) < 2.5> Ledergerber B. Lancet Ledergerber B. Lancet

40 40 SMART: progresión de la enfermedad VIH por sexo y raza; complicaciones graves Riesgo de progresión de la enfermedad o muerte Nº de pacientes con eventosSubgruposRiesgo relativo (IC 95%) Todos los pacientes Sex Male Female Raza Negros No negros Complicaciones graves ECV, eventos hepáticos o renales ECV no mortales Eventos hepáticos nomortales Eventos renales no mortales Favorece IT Favorece CT Riesgo de Complicaciones El-Sadr W. CROI 2006 El-Sadr W. CROI 2006.

41 41 Interrupción parcial tratamiento Interrumpen IPs, continuan ITIANs (n = 15) Interrumpen ITIANs, continuan IPs (n = 5) Cambio en ARN VH-1 (log 10 copias/mL) S 8 S 12S S 8 S 12S 16 Cambio en recuento de CD4+ Cell (células/mm 3 ) Deeks SG. J Infect Dis 2005.

42 42 Planificación régimen mantenimiento No usar nunca un ITINANNo usar nunca un ITINAN –Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen impacto benéfico sobre la fitness viral –La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de 2ª generación Usar 3TC or FTCUsar 3TC or FTC –Sencillos, bien tolerados –La M184V disminuye la fitness Escoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y tolerabilidad/toxicidadEscoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y tolerabilidad/toxicidad

43 43 3TC vs. IT en pacientes que fracasan a un régimen que contiene 3TC Cambio medio en el ARN VIH-1 (log 10 copias/mL) Semanas P = NS Decremento medio de CD4+ (ITT)Incremento medio CV (ITT) P = TC (n = 29) IT (n = 29) 3TC (n = 29) IT (n = 29) Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó en: Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó en: –Menor recuperación de la capacidad replicativa –Ausencia de selección de mutaciones adicionales Castagna A. AIDS Cambio medio en elrecuento de CD4+ (cells/mm 3 )

44 44 TZV+TDF como régimen de mantenimiento Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de TZV+TDFCohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de TZV+TDF –Pacientes tenían 1 TAM y la M184V –Seguimiento disponible en 11 pacientes a 24 sem Mutaciones TI Mediana Nº de Mutaciones basal Mediana Nº de Mutaciones a 24 sem NAMs TAM1: 41, 210, TAM2: 67, 70, / K65R0.100 No acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuada Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007.

45 45 Proporción relativa de pacientes con viremia no suprimida Fracaso virológico 3 fam Resistencia a 3 fam Exposición a 3 fam Resistencia a 3 fam CV < 50 cps/mL Phillips et al. HIV Med 2007

46 46Conclusiones Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al tratamiento: supresión viral completaObjetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al tratamiento: supresión viral completa –Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro clínico La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL, MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos pacientesLa combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL, MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos pacientes Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir regímenes con 2 agentes activos en pacientes con multifracasoLos nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir regímenes con 2 agentes activos en pacientes con multifracaso

47 47 Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning Sir Winston Churchill ( ) Speech in November 10, 1942

48 48Agradecimientos Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Mª Antonia Sambeat Mar Gutierrez Gracia Mateo Angels Fontanet Jessica Muñoz Hospital La Paz José Ramón Arribas Hospital Clinic Esteban Martínez Hospital Joan XXIII Francesc Vidal

49 49 Identificación de la causa Mal cumplimiento terapéuticoMal cumplimiento terapéutico –Factores solucionables: depresión, abuso drogas –Interacción con toxicidad Toxicidad farmacológicaToxicidad farmacológica Factores farmacocinéticosFactores farmacocinéticos Resistencia a fármacosResistencia a fármacos –Mutaciones –Identificación de fármacos activos


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