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Insulina e hipoglicemiantes orales. Esquema Introducción Insulina y análogos de insulina Hipoglicemiantes orales.

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Presentación del tema: "Insulina e hipoglicemiantes orales. Esquema Introducción Insulina y análogos de insulina Hipoglicemiantes orales."— Transcripción de la presentación:

1 Insulina e hipoglicemiantes orales

2 Esquema Introducción Insulina y análogos de insulina Hipoglicemiantes orales

3 Homeostasis de glucosa Control altamente regulado Integración multiorgánica – Tejidos ppales Cel beta: regulación de acuerdo a st Insulina – CHO – Lípidos – Proteínas

4 Homeostasis de glucosa según estado absortivo

5 Insulina: biosíntesis

6 Secreción de insulina por célula beta

7 Efectos de insulina Anabólicos Inhibe catabolismo Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes

8

9 Receptor de insulina

10 Degradación de insulina Hígado. 60% Riñón: 35-40% VM insulina endógena: 5 min

11 Insulina y análogos de insulina

12 Insulina - Farmacología Inicio fuente animal: porcina y bovina ADN recombinante Dosis: por convención en UI Comercialmente: U-100 (3.6 mg/ml) VM: 40 min +=

13 Tx insulina Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales Diferencias con secreción fisiológica

14 Presentaciones Comerciales de Insulina Acción corta Acción ultra- rápida Análogos: -Lispro -Aspart -Glusuline Acción rápida Regular Acción prolongada Acción intermedia NPH Acción larga Análogos: -Glargina -Detemir

15 Insulinas – Diferencias farmacológicas Perfil farmacocinético Diferencias en formulación Cambios en secuencia de a.a. ABSORCIÓN Modificación en perfil farmacocinético

16 Propiedades de las diferentes insulinas *Variabilidad inter-intraindividual

17 Perfil farmacocinético insulina: absorción I nsulina Ins Regular Ins NPH ProtaminaZinc + Buffer fosfato

18 Insulinas de acción ultra-rápida Lispro: primera insulina monomérica análoga Hexámeros que se disocian al inyectarse. Aspart Glusulina 5-15 min - 1 hora pico Eficientes en control posprandial Permiten mejor pico prandial y mas cómodas No mas de 4-5 hrs axn Menor variabilidad de absorción Bombas S.C.

19 Insulina acción corta/rápida Regular Solución clara. pH neutro 0.4% Zn Inicio 30 min Pico 2-3 horas. Duración 5-8horas min A.C. Variabilidad en absorción según dosis

20 Insulina Acción intermedia NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato Turbia Enz tisulares degradan protamina. Inicio 2-4 hrs. Pico 4-10 hrs Duración 10-16hrs. Mucha variabilidad de absorción QD BID

21 Insulinas Acción prolongada Glargina Solución clara Sin pico Precipitan a pH neutro. Inicio 2-4 hrs. Duración hrs. No mezclar Mayor afinidad por IGF-1 Detemir Mas reciente. Unión a prot Degludec QD o Trisemanal

22 Formas de administración

23 Consideraciones para la administración de insulina Tipo Sitio Flujo S.C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección Sitios de inyección de insulina Al almacenar Refrigerar Evitar luz sol > 1 m puede perder potencia

24 Regímenes de insulina Acción prolongada Requerimientos basales Ayuno Acción corta Requerimientos posprandiales Dosis promedio de inicio: U/kg Aprox 1/2 dosis: acción prolongada

25 Regímenes de insulina Convencional – Premezcladas – Con HO Intensivo – Dosis múltiples Conteo CHO Dosis extras según necesidad

26 Terapia convencional con dosis de acción prolongada Regímenes de insulina

27 Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada Regímenes de insulina

28 Eventos adversos Hipoglicemia Aumento de peso Hipersensibilidad Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

29 Indicaciones DM1 DM2 DM 2aria Cetoacidosis – Estado hiperosmolar Diabéticos agudamente enfermos Hospitalizados - Perioperatorio

30 Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos

31 Hipoglicemiantes orales Clases terapeúticas Secretagogos – Sulfonilureas – Meglitinides Biguanidas Inhibidores de la α-glucosidasa Tiazolidinedionas Incretinas – Inhibidores de DPP-IV – Análogos GLP-1 Derivados de amilina

32 Sulfonilureas 1era generación2da generación TolbutamidaGlibenclamida (gliburide) ClorpropamidaGlimepirida Glipizida Gliclazida 1eros hipoglicemiantes orales

33 Sulfonilureas Mecanismo de acción Otros efectos Extrapancreáticos Disminución aclaramiento hepático insulina Disminución glucagon Gliclazida: efecto antiagregante Gliburide: + excreción H 2 0 libre Clorpropamida: + ADH

34 Sulfonilureas Farmacocinética

35 Sulfonilureas Efectos adversos Hipoglicemia – Pacientes susceptibles – Efecto prolongado Peso GI Rash Alt hematológicas *Hiponatremia

36 Sulfonilureas Consideraciones clínicas Predilección para uso en no obesos Dosis de inicio Fallo 2ario Interacciones Evidencia reducción de complicaciones Selectividad?

37 Meglitinides Características farmacológicas Estructuralmente distintos SU Mecanismo de acción: igual Asociación – Disociación breve Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9) NateglinidaRepaglinida

38 Meglitinides Consideraciones clínicas Eficacia moderada 30 min antes comidas (pico 1 hr) VM corta vs SU – Precio – Hipoglicemia (N) - Peso – Alergia Hiperglicemias posprandiales Tx combinado Dosis – N: mg AC -R: 0,25-4 mg AC E adversos: Hipoglicemia Fall 2ario Precauciones

39 Biguanidas Metformina Mec acción poco comprendido + AMPK o Captación gluc perif o Inhibe gluconeogénesis o Inhibe lipogénesis o Metabolismo no-oxidativo o Absorción intestinal glucosa ? o Captación gluc perif o Inhibe gluconeogénesis o Inhibe lipogénesis o Metabolismo no-oxidativo o Absorción intestinal glucosa ? o (+) glucógeno o (-) prod hepática gluc o (+) sensibilidad insulina o (+) glucógeno o (-) prod hepática gluc o (+) sensibilidad insulina

40 Metformina Farmacología Absorción buena, lenta No se une a proteínas No metabolizado VM 2-3 hrs Eliminado en orina sin cambios

41 Metformina Farmacología Efectos metabólicos: glicemia (25-30%) – HbA1c 1-2% VLDL (10-20%) LDL (5-10%) HDL (5%) actividad de t-PA y PAI-1

42 Metformina Eventos adversos Favorable en peso GI 10-25%* B12 Ácidosis láctica: rara – Condiciones de riesgo

43 Metformina Contraindicaciones

44 Metformina Consideraciones clínicas Tx elección Múltiples combinaciones Euglicemiante Dosis recomendada: gr/día (2550 gr) Titular al inicio Otros usos clínicos propuestos

45 Inhibidores de α-glucosidasa Acarbosa, miglitol, voglibosa Mec acción: inhibición de disacaridasas intest Retardo absorción glucosa + GLP-1

46 Inhibidores de α-glucosidasa Acarbosa mínimamente absorbida Eliminación renal Hiperglicemia posprandial En tx combinado Eficacia modesta* Con comidas Sxs GI No hipoglicemia**

47 Tiazolidinedionas (Glitazonas) Troglitazona: retirada del mercado Pioglitazona – Rosiglitazona Mec de acción: ligandos del PPAR-γ Efectos metabólicos varios PPAR-γ: expresión alta tej adiposo

48 Tiazolidinedionas Efectos Sensibilidad a insulina

49 Tiazolidinedionas Efectos lipídicos

50 Tiazolidinedionas Características farmacológicas Buena absorción Metabolismo: hepático (2C8, 3A4, 2C9) Pueden darse en IR Eficacia % HbA1c Efectos adversos Aumento de peso Edemas Anemia dilucional Hepatotoxicidad CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada

51 Tiazolidinedionas Consideraciones clínicas Dosificación Inicio gradual – Valoración respuesta Monotx o tx combinado Otras indicaciones Consideraciones clínicas relevantes: – Efectos CV, – Cáncer – Fxs

52 Incretinas - St insulinotrópico oral de glucosa - Hormonas GI - GLP-1 y GIP - Cels L y K

53 Análogos GLP-1 Exenatide y Liraglutide Mec acción: activación de receptores GLP-1 Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente

54 Análogos GLP-1 Exenatide Exendin sintético VM 60 min 6 hrs duración Eliminación renal S.C., AC BID Dosis semanal Liraglutide Muy similar a GLP-1 Unido albúmina VM hr Eliminación por degradacón metabólica S.C. Una vez al día Efectos adversos: GI (náusea y vómito) Pérdida de peso

55 Inhibidores de DPP-IV DPP-IV: serín proteasa Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Aumentan forma activa de GLP-1 de 20% a casi 100%

56 Inhibidores de DPP-IV Eliminados por riñón Metabolismo mínimo – Saxa Eficacia moderada Tx combinado Efecto neutro peso

57 Pramlintide Amilina Análogo sintético Mec acción: + R amilina SNC – Disminución secreción glucagón – Saciedad – Vaciam gástrico S.C. Metab y eliminación es renal E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina DM1 – DM2

58 Resinas de intercambio Colesevelam

59 Inhibidores SGLT-2 En desarrollo Fase III 2012: en espera de decisión FDA

60 Guías generales de tx ADA 2009


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