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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Dr. José Gerardo González González. Depto. Medicina Interna Fac. Medicina, U.A.N.L.

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1 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Dr. José Gerardo González González. Depto. Medicina Interna Fac. Medicina, U.A.N.L.

2 1.Introducción. 2.Agentes antidiabéticos orales. Clasificación. Biguanidas. Tiazolidinedionas Inhib. Alfa glucosidasas. Meglitinidas Sulfonilureas Tratamientos combinados. ¿Cuando utilizarlos? Conclusiones. Bibliografía. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ÍNDICE

3 INTRODUCCIÓN

4 AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2 PROYECCIÓN GLOBAL McCarthy and Zimmet H King et al Número (millones) AÑO Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos IDF Diabetes Atlas 2003

5 ENSA 2000: 10.9 % México ENSA 2000 Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA Información preliminar DIABETES MELLITUS TIPO 2 PREVALENCIA POR ESTADOS

6 MORTALIDAD EN MÉXICO AÑO 2001 Enfermedad cerebrovascular3 Efermedades isquémicas del corazón2 Diabetes mellitus1 Mujeres Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 3 Diabetes mellitus2 Efermedades isquémicas del corazón1 Hombres Salud Pública de México. 2002;44:

7 15 millones de pacientes con DM en EUA. DM tipo 1 : %. - Tratamiento con insulina. DM tipo 2: %. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN

8 Tratamiento en DM 2: –Dieta sola: 20.1% –Insulina sola: 16.4% –Antidiabeticos orales: 52.5% –Antidiabéticos + Insulina: 11.0% AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN Diabetes Care 2004; 27:

9 : Estudios en DM2. –UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study) –HOT. (Hypertension Optimal Treatment) –HPS. (Heart Protection Study) –Steno. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN

10 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA, PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONES MICRO- Y MACROVASCULARES DM 2 50 %

11 Cada disminución en 1% en la HbA1c conduce a una reducción de un 30% en las complicaciones microvasculares DM 2. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN NEJM 1993; 329:

12 Control glucémico y metabólico total en los últimos 10 años ha empeorado: –Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años. Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un buen control glucémico. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN JAMA 2004; 291:

13 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg. 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl. Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un colesterol total < 200 mg/dl. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN JAMA 2004; 291:

14 –Aliviar síntomas. –Mejorar calidad de vida. –Prevenir complicaciones agudas. –Prevenir complicaciones crónicas: Macrovasculares. Microvasculares. DIABETES MELLITUS METAS TERAPÉUTICAS

15 –Control de factores de riesgo de aterosclerosis: Hipertensión arterial. Tabaquismo. Obesidad. Dislipidemias. DIABETES MELLITUS 2 METAS TERAPÉUTICAS

16 RECOMENDACIONES ADULTOS CON DM 2 < 100 mg/dl < 150 mg/dl > 40 mg/dl Lípidos LDL Triglicéridos HDL 130 / 80 mmHgPresión sanguínea mg/dl < 180 mg/dl < 7.0% Gluc. preprandial Gluc. posprandial HbA1C Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003

17 Dieta Ejercicio Antidiabéticos orales Insulina DIABETES MELLITUS 2 INTRODUCCIÓN

18 Resistencia a la insulina. Deficiencia en la secreción de insulina. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES

19 CLASIFICACIÓN

20 Reducción en resistencia a la insulina. –Biguanidas. –Tiazolidinedionas. Secretagogos de insulina. –Sulfonilureas –Meglitinidas Retraso en la digestión y absorción de CHO´s. –Acarbosa y miglitol. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CLASIFICACIÓN

21 Biguanidas. Tiazolidinedionas. Inhibidores de alfa glucosidasas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ANTIDIABETICOS ORALES

22 Sulfonilureas Meglitinidas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES HIPOGLUCEMIANTES

23 Biguanidas: –Metformina. Tiazolidinedionas: –Pioglitazona. –Roxiglitazona. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA

24 BIGUANIDAS METFORMINA

25 Introducida en Francia en Biguanida más ampliamente utilizada en el mundo. CH3 NH2 N – C – NH – C – NH2 CH3 NH2 Estructura química del metformin METFORMINA AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

26 Mecanismo de acción: Disminución en la absorción de glucosa. Disminución en la gluconeogénesis hepática. Aumento en la glucolisis anaeróbica. Aumento en la captación tisular de glucosa. Aumento en la unión de la insulina al receptor. Aumento en la acción de la insulina post-receptor. DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA

27 Mecanismo de acción: No estimulan la producción o secreción de insulina. Disminuyen niveles de insulina plasmática. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA

28 la glucemia en ayuno. la glucemia post-prandial. las cifras de HbA1c. los niveles de insulina plasmática. los triglicéridos. el colesterol total. el colesterol LDL y VLDL. de peso. Efectos: AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA

29 INDICACIONES: Droga de primer elección en DM tipo 2. Monoterapia. En combinación con tiazolidinedionas. En combinación con sulfonilureas. Después de falla secundaria a sulfonilureas. En combinación con insulina. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA

30 Insuficiencia renal crónica Enfermedad hepática Acidosis metabólica aguda o crónica Edad >80 años Insuficiencia cardiaca congestiva Embarazo y lactancia AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONTRAINDICACIONES

31 Efectos colaterales: Ocurren en % de los pacientes. Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal. Acidosis láctica. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA

32 TIAZOLIDINEDIONAS GLITAZONAS PIOGLITAZONA ROXIGLITAZONA

33 MECANISMO DE ACCIÓN: Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS

34 Actúan primariamente en tej. adiposo. –Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos. –Disminuyen secreción de TNF. –Incrementan la secreción de adiponectina. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

35 Mecanismo de acción.- No tienen un efecto estimulatorio sobre la secreción de insulina. No tienen un efecto estimulatorio sobre la secreción de insulina. No producen hipoglucemia. No producen hipoglucemia. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS

36 Efectos sobre los lípidos: de triglicéridos. de triglicéridos. de ácidos grasos libres. de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol. de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%). de LDL -colesterol (< 10%). No cambio en Apo B. No cambio en Apo B. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS

37 Efectos adversos: Ganancia de peso: Ganancia de peso: Roxiglitazona: libras Roxiglitazona: libras Troglitazona: 1.3 libras. Troglitazona: 1.3 libras. Anemia. Anemia. Edema. Edema. Falla hepática. Falla hepática. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS

38 Contraindicaciones: Embarazo. Embarazo. Lactancia. Lactancia. Pediatría. Pediatría. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS

39 Ventajas: –No causan hipoglucemia. –Mejoría en componentes del sind. metabólico Lípidos. Función endotelial. Presión arterial. Estado procoagulante e inflamación. –Reducción de peso (metformina). –Reducción de IAM (metformina). –Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina). AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS Lancet 1998; 352:

40 INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS ACARBOSA

41 GENERALIDADES.- – Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

42 Eventos fisiológicos al ingerir alimentos: –Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones) –Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos) –Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal). AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

43 CHO´s complejos Oligosacáridos Oligosacáridos Monosacáridos AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES DIGESTIÓN DE AZÚCARES LIPASA PANCREÁTICA GLUCOSIDASAS

44 MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos. Acarbosa, Miglitol y Voglibosa. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

45 Efectos: Disminución en la digestión de los CHO´s Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos) Disminución de hiperglucemia postprandial Retraso de hiperglucemia postprandial Disminución de hiperinsulinemia postprandial AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

46 Consecuencias: de hiperglucemia postprandial. de hiperinsulinemia postprandial. de hiperglucemia de ayuno. de Hb A1c. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

47 Efectos colaterales: Gastrointestinales: –Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal –Elevación de PFH´s AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

48 SECRETAGOGOS DE INSULINA MEGLITINIDAS SULFONILUREAS

49 Meglitinidas: –Repaglinida. –Nateglinida. Sulfonilureas: –Tolbutamida, Clorpropamida. –Glibenclamida. –Glipizida. –Glimepirida. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA

50 La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida progresiva en la función de las células beta. Este evento no es alterado por dieta, metformina, sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ? AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA

51 PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA Causada por una pérdida en la habilidad de la glucosa para producir el cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana plasmática de las células beta. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA

52 MECANISMO DE ACCIÓN: En forma directa aumentan el cierre estimulado por la glucosa de los canales de potasio dependientes de ATP. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA

53 MEGLITIDINAS REPANGLINIDA NATEGLINIDA

54 MECANISMO DE ACCIÓN Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana. –Mejoría en glucemia en ayuno. –Mejoría en glucemia postprandial. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS

55 Simular el perfil de liberación de insulina con respecto al estimulado por la glucosa fisiológicamente ( fase 1). Diseñada para ser tomada solo cuando el paciente va a comer. Vida media corta con baja probabilidad de producir hipoglucemia. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS

56 Producen un cierre de los canales de potasio ATP dependientes lo cual conduce a aumento en el calcio intracelular y a la secreción de insulina. Instalación de acción mas rápida y vida media mas corta que las sulfonilureas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS

57 Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2. –Monoterapia. En combinación con: –Metformin. –Tiazolidinedionas AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS

58 SULFONILUREAS

59 Aumentan la secreción de insulina en ayuno. Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos. NO estimulan la biosíntesis de insulina. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

60 Primera generación: –Carbutamida. –Tolbutamida. –Clorpropamida. –Acetohexamida. –Glucodiacina. –Tolazamida. Segunda generación: –Glibenclamida. –Glipizida. –Glibomurida. –Gliclazida. –Glimepirida. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

61 Eficacia % DM tipo 2 tienen falla primaria. – Adherencia a la dieta – Disminución severa en la función de la célula beta pancreática AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

62 Falla secundaria: 5-10 % por año % en buen control a 10 años. Causas: Paciente no bien seleccionado Dieta Célula exhausta Medicamento (tiazidas, Bloqueadores) AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

63 Indicadores de éxito: Mayor de 40 años DM tipo 2 de < 5 años Peso corporal entre % del ideal Glucemia en ayuno 180 mg/dl AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

64 Contraindicaciones: Alergia a las sulfas Diabetes mellitus tipo 1 Embarazo y lactancia Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) Estrés, infección, IAM, ACV AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

65 Efectos colaterales.- Ocurren en 2% de los pacientes –Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular. –Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s. –Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

66 Hipoglucemia.- Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas. 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento. FACTORES DE RIESGO – Mayor de 60 años. – Disminución del aclaramiento renal. – Malnutrición. – Polifarmacia. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS

67 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr. PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg HbA1c 1.5% 1.5% 0.8% COSTO Económicas Cara Cara

68 TRATAMIENTOS COMBINADOS

69 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA 1C Sulfonilureas/glinidas1.5 a 2.0 % Metformina1.5 a 2.0 % Glitazonas1.5 a 2.0 % Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 % Insulina2.0 a 4.0 % (BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

70 Biguanidas + Tiazolidinedionas. Biguanidas + Meglitinidas. Biguanidas + Sulfonilureas. Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TRATAMIENTOS COMBINADOS

71 ¿CUÁNDO UTILIZARLOS?

72 Al momento del diagnóstico o antes de 5 años: –Biguanidas o TZD´s Después de 5 años: –Biguanidas o TZD´s + Secretagogos Para mejorar glucemia postprandial: –Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

73 Al diagnóstico3 - 5 años años + 12 años Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ? Inhibidores de alfa glucosidasas +

74 La DM 2 es una enf. con una alta incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad. De todas las opciones terapéuticas farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más utilizados. Múltiples estudios científicos han demostrado la eficacia del control glucémico para prevenir las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM 2. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES

75 A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el control metabólico ha empeorado. En las metas de tx. en la DM 2, además de la glucemia es muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular. Los principales mecanismos patogénicos en DM 2 son la resistencia a la insulina y una deficiente secreción de insulina. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES

76 Para mejorar la resistencia a la insulina: –Biguanidas –Tiazolidinedionas - Glitazonas Para mejorar la secreción de insulina: –Meglitinidas. –Sulfonilureas. Para disminuir la absorción de disacáridos: –Inhib. alfa glucosidasas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES

77 Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2. Al fallar las biguanidas puede añadirse: 1.Tiazolidinediona 2.Meglitinida. 3.Sulfonilurea. 4.Inhib. alfa glucosidasas. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES

78 1.Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4. 1.Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9. pag – 1756 y AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES BIBLIOGRAFÍA


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