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Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL.

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Presentación del tema: "Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL."— Transcripción de la presentación:

1 Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL

2 Diseño Puntos finales –Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48* (non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis –Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs * La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante ** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta Pacientes HIV+ > 18 años en 2 ARV + PI/r HIV RNA 6 meses** Naïve de raltegravir N = 140 N = 142 S48

3 Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar) –Progresión a SIDA –Mortalidad –Fallo virológico –Discontinuación de la medicación del estudio –Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento Fallo de tratamiento (en-tratamiento) –Progresión a SIDA –Mortalidad –Fallo virológico durante el tratamiento –Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento, cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados Cambios en lípidos plasma –Análisis por intención de tratar Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL

4 RALPI/r Pacientes incluidos en el análisis de eficacia139134 Mujeres19%28% ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC58% ; 19%55% ; 20% IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43% ; 37% ; 11%45% ; 33% ; 13% Pacientes en su primer régimen ARV12%10% Pacientes con previa terapia ARV* subóptima41%35% Pacientes con fallo virológico previo40%36% Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico 57%49% CD4/mm 3, mediana (IQR)529 (377-780)509 (369-726) Ingreso19%21% Discontinuación antes de S48, n (%)13 (9%)14 (10%) Por eventos adversos33 Por fallo virológico22 Características basales y disposición de pacientes * 1 o 2 NRTI exclusivamente Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

5 Resultados: analisis de eficacia Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL SPIRAL Ausencia de fallo de tratamiento 95% CI por el = -5.2 ; 10.6 Punto final primario de eficacia Ausencia de fallo virológico - 5.9 ; 17.6- 11.2 ; 10.9- 3.5 ; 7.5- 3.9 ; 13.9- 9.3 ; 7.6 Fallo virológico previo o terapia suboptima % 89.2 88.6 90 96.997.2 96.4 86.6 83.1 89.9 95.1 93.1 96.9 0 20 40 60 80 100 139 N= 1347965606972585664 Todos los pacientes SiNo Fallo virológico previo o terapia suboptima Todos los pacientes SiNo 128122 RALPI/r

6 Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL Tiempo al fallo de tratamiento por rama de tratamiento Tiempo al fallo virológico por rama de tratamiento

7 Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48 Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL p < 0.0001 p < 0.001 p < 0.0001 p < 0.05 -22.09 -11.18 -6.49 -3.17 -4.85 4.72 1.82 2.96 5.84 -1.28 -20 -15 -10 -5 0 5 10 TriglicéridosColesterol total Colesterol LDL Colesterol HDL Razón colesterol total a colesterol HDL % -25 RALPI/r

8 Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos SPIRAL

9 Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL Conclusiones –En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en Eficacia no inferior Mejor perfil lipídico SPIRAL

10 Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95% IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114) Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL SPIRAL Marcadores de inflamación Disfunción endotelial Resistencia a la insulina Hiper- coagulabilidad Hiper- coagulabilidad MCP-1 hsCRP OPG IL-6 IL-10 TNF- ICAM-1 VCAM-1 E-selectin P-selectin Adiponectin Insulin D-dimer -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 20 % Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

11 Correlaciones entre biomarcadores y lípidos No hay evidencia de correlaciones entre OPG, IL-6, IL-10, TNF-alpha, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, Adiponectin, D-dimer y algun cambio en en lipidos Conclusion –El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad –Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL SPIRAL triglicéridos colesterol total LDL colesterol HDL colesterol hsPCR --0.2415 (p=0.0016)- MCP-1 -0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202) Insulina 0.2842 (p=0.0001)- 0.2125 (p=0.004)-- Datos exprimidos en Spearmans rho (p) Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

12 Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) Procedimientos en la visita basal y S48 –DEXA scan corporal total, lumbar y cadera –TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4) –Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego respecto del tratamiento asignado a cada paciente Puntos finales –Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm 2 ) –Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total) Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

13 Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Pacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n3935 Mujeres20%31% Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV62% ; 33% ; 3%69% ; 23% ; 17% IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43% ; 51% ; 3%46% ; 34% ; 0% Tiempo en previos IP/r, meses (mediana)35.730 Coinfección HCV28%17% Peso, kg (mediana)7068.5 IMC, kg/m 2 (mediana)23.423.6 Basal características de la 74 participantes SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

14 Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL CT scan VAT (cm 2 ) 10.920,7 (p=0.002)11.4 (- 9.5 ; 38.2) VAT (%) 12.811.91.6 (- 1.4 ; 1.9) TAT (cm 2 ) 3.721.4 (p=0.013)10.9 (- 22.8 ; 44.8) SAT (cm 2 ) - 3.25.12.1 (-18.0 ; 18.5) SAT (%) - 1.93.6- 1.1 (- 4.1 ; 1.9) SAT/VAT - 0.25- 0.11- 0.15 (-0.66 ; 0.15) DEXA scan Grasa en pantorrillas (kg) 3217185 (- 383 ; 795) Grasa en tronco (kg) - 28382323 (- 988 ; 1768) Grasa total (kg) - 389307293 (- 1304 ; 2816) Relación pantorrilla/tronco 0- 0.02- 0.01 (- 0.05 ; 0.05) Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48) * p no significativa para todas las mediciones SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

15 Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal) RALIP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p DEXA scan Total BMD (g/cm 2 ) 0.01 (p=0.002)00.01 (- 0.01 ; 0.02)0.079 Cuello femoral BMD (g/cm 2 ) 0- 0.010.01 (- 0.02 ; 0.02)0.032 Cuello femoral T score 0.04- 0.100.01 (- 0.18 ; 0.18)0.016 BMD cadera total (g/cm 2 ) 0.01 (p=0.015)00.01 (- 0.01 ; 0.02)ns T score total cadera 0.12 (p=0.004)0.010.11 (- 0.05 ; 0.20)ns L1-L4 BMD (g/cm 2 ) 00.020 (- 0.02 ; 0.04)ns L1-L4 T score 0.030.100.09 (- 0.11 ; 0.31)ns Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48) BMD: densidad mineral ósea No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81

16 Conclusion –Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT –El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81 Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

17 Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41 Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas Cambio a RALContinuación de IP/r NRTI ABC/3TC (N = 27) TDF/FTC (N = 73) ABC/3TC (N = 27) TDF/FTC (N = 70) Fallo de tratamiento* 3 (11.1%)8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%) Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado) 1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%) Discontinuación por EA 000 4 (Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1) * Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento SPIRAL


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