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Dra. Leandra Piana 19 de febebreo de 2014. Enf. ampollar autoinmune que se produce en asociación con ciertos tipos de canceres. Es la forma menos común.

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1 Dra. Leandra Piana 19 de febebreo de 2014

2 Enf. ampollar autoinmune que se produce en asociación con ciertos tipos de canceres. Es la forma menos común pero más grave de pénfigo. En 2001 Nguyen y col. propusieron el término síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico en lugar de PNP. Esto es debido a que los autoanticuerpos se unen a varios tejidos además de la piel (riñón, intestino delgado, colon, tiroides) Sin embargo, no ha ganado una amplia aceptación y PNP es todavía utilizado.

3 La incidencia es desconocida, pero es mucho menos frecuente que el pénfigo vulgar o el pénfigo foliáceo. No parece haber ninguna predilección sexo. 45 y 70 años y en niños y adolescentes. Tumores asociados Casi todos los pacientes tienen una neoplasia maligna o benigna asociada. Oculta Diagnosticarse juntos Después del tto del Tx

4 Tx no hematológicos -Carcinomas de origen epitelial (8,6%) -Sarcomas de origen mesenquimal (6,2%) -Melanoma (0,6 %) Tx hematológicos (84%) -LNH (38,6%) -LLC (18,4%) -Enf. Castleman (18,4%) -Timoma (5,5%) -Macroglobulinemia de Waldenström (1,2%) -Linfoma Hodgkin (0,6 %) -Gammapatía monoclonal (0,6%) En niños y adolescentes, PNP es más comúnmente asociado con EC y suele ser el signo de presentación. Este tumor es poco frecuente en la población general, pero es la tercera neoplasia más común asociada con PNP.

5 Etiología y genética Asociado con los alelos: HLADRB1 *3 Cw * 14 en pctes caucásicos en pctes chinos A diferencia del PV y PF: Alelos HLA-DR4 y DR14

6 Patogenia Los antígenos contra los cuales van dirigidos los autoanticuerpos son: Característico del PNP PLAQUINAS DESMOGLEINAS 3 y 1 ANTIGENO PENFIGOIDE AMPOLLAR 1 (BPAG1) PROTEINA NO IDENTIFICADA Envoplaquina, periplaquina, desmoplaquinas I y II, plectina Son proteínas q se encuentran en las placas intracelular es de desmosomas y hemidesmosomas y están involucradas en la unión de los filamentos de queratina. También en PV y PF

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8 Interviene tanto la inmunidad humoral como la celular, a diferencia del PV y del PF. Se han propuesto diferentes hipótesis: Producción de autoanticuerpos contra las proteínas epiteliales por los tumores Reactividad cruzada de Ag tumores y Ag epidermicos (Plaquinas) Niveles elevados de IL-6 Difusión de epítopes Inmunidad celular

9 Clínica Lesiones en mucosas Semejante a eritema multiforme y Sme de Stevens-Johnson Estomatitis Signo mas constante y precoz Afecta orofaringe, lengua y labios, sobretodo borde de lengua y bermellón de los labios. También afecta mucosa de nariz, faringe, laringe, esófago, conjuntivas y región anogenital

10 Lesiones cutáneas Cada tipo de presentación se produce con una incidencia similar. Aparecen después de las lesiones de la mucosa Afecta cualquier sitio. Predomina en la parte superior del cuerpo Lesiones semejantes a pénfigo, penfigoide, eritema multiforme, enfermedad injerto contra huésped o liquen plano.

11 La morfología de las lesiones depende de si predomina la citotoxicidad mediada por células u humoral. Pueden coexistir diferentes morfologías a la vez y una morfología puede evolucionar a otra en el tiempo.

12 En la presentación de ampollas flácidas, las lesiones pueden parecerse a los de PV y PF. Estas ampollas pueden convertirse en grandes áreas de denudación con una apariencia similar a necrólisis epidérmica tóxica (NET).

13 ● Cuando las ampollas se producen en las regiones acrales, se diferencia del PV xq éste rara vez afecta estas zonas. ● Cuando las ampollas aparecen en las extremidades distales y son tensas, pueden imitar al penfigoide bulloso

14 ● La erupción tiende a ser predominantemente liquenoide cuando la enfermedad es crónica o después del inicio del tratamiento.

15 Compromiso de otros órganos A diferencia de otras formas de pénfigo que sólo afecta epitelio escamoso, PNP puede afectar a otros tipos de epitelios, tales como el pulmonar, gastrointestinal y respiratorio. Las manifestaciones pulmonares incluyen enf. obstructiva, que puede progresar a bronquiolitis obliterante y la muerte. -Incidencia de 50% o más. -Más fcte en niños asociados a EC. -Disnea, radiografía tórax normal.

16 Diagnóstico HISTOLOGIA Se correlacionan con la morfología de las lesiones clínicas: Acantolisis suprabasal ampollas no inflamatorias Dermatitis de interfaz y liquenoide lesiones maculopapulares inflamatorias

17 (I) Acantolisis suprabasal con hendiduras Se observa con más frecuencia en las lesiones orales Acantólisis suprabasal puede acompañarse de hendiduras que pueden parecerse al pénfigo vulgar (II) Dermatitis Interfaz Exocitosis de células inflamatorias en la epidermis Ocurre con o sin acantólisis Puede acompañarse de melanófagos en la dermis papilar Cuadro histológico puede parecerse a lupus eritematoso cutáneo o dermatomiositis (III) Disqueratosis Una característica distintiva del PNP es que la disqueratosis aparece con acantólisis suprabasal El número de queratinocitos disqueratósicos es variable y se puede encontrar en todos los niveles de la epidermis, pero más a menudo dentro de las zonas de acantólisis Puede parecerse a los cambios observados en el eritema multiforme o de enfermedad injerto contra huésped (IV) Cambios liquenoides Una banda liquenoide puede verse a lo largo de la unión dermo-epidérmica Puede ser mal diagnosticada como liquen plano

18 ESTUDIOS INMUNOLOGICOS ●IFD (biopsia perilesional) ayuda a diferenciar de otros tipos de pénfigo, en el que los depósitos de Ig se encuentran entre los queratinocitos pero no en membrana basal. Depósitos de autoanticuerpos IgG y C3 en los espacios intercelulares epidérmicos Depósitos lineales de IgG o C3 en la zona de la membrana basal, debido a la unión de autoanticuerpos a BPAG1

19 DIF es negativo en la mitad de los pacientes DIF positiva no es obligatoria para el diagnóstico Falsos negativos: -en las biopsias de la mucosa x abundante tejido necrótico -en las lesiones liquenoides donde predomina la inmunidad celular

20 ● IFI (usando vejiga de rata) Detecta autoAc. circulantes contra la zona intercelular del epitelio estratificado o de transición. -envoplaquina -periplaquina -desmoplaquina I y II S: 75% E: 83% Esto es porque el epitelio de transición de la vejiga de rata contiene desmoplaquina y no las demás. No todos los pacientes con PNP tiene anticuerpos contra todos los antígenos del complejo plaquina. Más específicas

21 Una IFI positiva por sí sola no es diagnóstica Falsos positivos: -Ac antidesmoplaquinas: PV, eritema multiforme -Ac antiperiplaquina: PF y TEN -Antienvoplaquina: rara vez en PF y PV

22 ● INMUNOPRECIPITACION Disponibilidad limitada. ● Immunoblotting y ELISA Detecta autoAc contra plaquinas ● ESTUDIOS DE IMAGENES Realizar TAC tórax, abdomen y pelvis Prueba más sensible y específica para la demostración de Ac. anti- plaquinas Criterio importante para diagnóstico de PNP. Buscar Neoplasia asociada

23 Criterios diagnósticos No existen criterios diagnósticos globalmente aceptados para PNP.

24 En 1993, Camisa y Helm revisaron estos criterios Diagnóstico: 3 Mayores 0 2 Mayores y 1 menor

25 Diagnóstico diferenciales D/D entre PNP de PV o PF: -Asociación con un desorden linfoproliferativo -IFI positiva -Immunoblotting positivo para bandas de envoplaquina o periplaquina

26 Tratamiento Aunque un mejor pronóstico se puede esperar cuando la malignidad subyacente es menos agresiva, a veces son las lesiones de piel y mucosa las que llevan a la muerte. ● Tratamiento del tumor -Resecar el tumor siempre que sea posible. Esto puede llevar a la resolución completa del PNP en los tumores benignos. -Se recomienda indicar Ig EV perioperatoria en una dosis total de 1-2 g kg para bloquear la liberación de autoanticuerpos por el tumor durante la cirugía.

27 Después de la cirugía: -Los títulos de autoanticuerpos en suero disminuyen significativamente dentro de 6 a 8 semanas. -Las lesiones cutáneas suelen mejorar o remitir dentro de 6 a 11 semanas. La recuperación de lesiones de la mucosa tiende a ser más lento y puede tardar medio año. La enfermedad a menudo progresa a pesar de la escisión quirúrgica y quimioterapi.a

28 Manejo de los fenómenos autoinmunes Primera línea: altas dosis de corticosteroides. El uso concomitante de inmunosupresores tales como Azatioprina, Ciclosporina y Mofetil Micofenolato reduce la dosis de esteroides. La combinación de prednisolona a 0,5-1,0 mg/kg/día y ciclosporina a 5 mg/kg/día o ciclofosfamida en 1 a 2 mg/kg/dia ha demostrado ser eficaz.

29 Terapias menos convencionales: -Plasmaféresis -Inmunoglobulina ev -Rituximab, anticuerpo monoclonal para CD20 en pctes con linfomas de celulas B. -El Alemtuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52, utilizado para inducir la remisión a largo plazo en paciente con LLC de celulas B Pueden ser considerados cuando el tratamiento inicial falla, cuando el paciente está gravemente enfermo o cuando se requiere una intervención rápida

30 ● Manejo de las complicaciones -Mayor susceptibilidad a infecciones de la piel por la pérdida de integridad y el uso inmunosupresores. Tto ATB temprano. -Analgesia -SNG para alimentación

31 Pronóstico Mortalidad asociada a tx maligno: 90% Es de mejor Px. cuando está asociado con tumores benignos e incluso pueden remitir cuando tumores como timoma y EC son extirpados. La muerte ocurre por complicaciones de la enfermedad o del tratamiento, tales como sepsis, falla multiorgánica, hemorragia gastrointestinal e insuficiencia respiratoria. La afectación pulmonar se produce en 30 a 92 %. La bronquiolitis constrictiva puede seguir aumentando a pesar de la mejora en las manifestaciones mucocutáneas.

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