Enfermedad Hepática Autoinmune

Presentación del tema: "Enfermedad Hepática Autoinmune"— Transcripción de la presentación:

1 Enfermedad Hepática Autoinmune
Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires

2 Enfermedad Autoinmmune
Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible Afecta al 5 % de la población occidental

3 El espectro de la patología autoinmune
Patología órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Patología no órgano-específica

4 Superposición de Autoanticuerpos
Anticuerpos órgano-especificos Anticuerpos no órgano-especificos Anticuerpos Anti-tiroides Anticuerpos Anti-nucleares Anticuerpos Anti-estómago

5 Considerations on pathways to Autoimmune Injury”
“The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury” Sinusoide Hepático Tracto portal Pit cell / NK T cell Célula de Kupffer Venula Portal Célula Endotelial Celula T CD4 + Célula Estelar Macrófago Plasmocito Arteriola hepática Celula B Ductulo Biliar Hepatocitos Kita, Gastroenterology 2001

6 Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Agentes Infecciosos Drogas Estrógenos Susceptibilidad Genética Ruptura de la Inmunotolerancia Activación de inmunocitos y macrófagos Mimetismo molecular Desplazamiento de constituyentes intracelulares Células Biliares Epiteliales Injuria Hepatocitos

7 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

8 Nos encontramos ante un mismo espectro de
patología o son entidades distintas?

9 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

10 Cirrosis biliar primaria

11 Cirrosis Biliar Primaria
Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa desconocida, asociado a Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2 Perfil bioquímico colestásico Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia

12 Distribución por edad y sexo de la CBP
Relación hombre / mujer : 1 / 9 30 25 20 15 10 5 Porcentaje de Pacientes Años

13 Colestasis Es la manifestación clínica, bioquímica e histológica
del tránsito de ácidos biliares desde el hígado hasta el intestino

14 Fisiopatogenia de la colestasis

15 Destrucción de conductos biliares intrahepáticos
Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Insuficiencia hepatocelular

16 Destrucción de conductos biliares intrahepáticos
Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Trasplante hepático Insuficiencia hepatocelular

17 Disturbios en los mecanismos Obstrucción mecánica al flujo
Alteración del flujo biliar Mecanismos principales Disturbios en los mecanismos de transporte Obstrucción mecánica al flujo biliar normal Colestasis “funcional” Colestasis “mecánica”

18 Injuria hepática por colestasis
Administración de ácidos biliares Cultivos de hepatocitos Animales Hígado aislado Hepatotoxicidad Lesiones ductulares Fibrosis Cirrosis

19 Sales biliares y apoptosis en colestasis
Injuria hepática por colestasis Sales biliares y apoptosis en colestasis Hepatocito // Acidos biliares PKC Luz del dúctulo biliar Mg++ Endo nucleasa Catepsina B FasL Casp8 Citocromo C AIF casp3 Apoptosis celular Jones , Am. J. Physiol 1997.

20 Sales biliares y apoptosis en colestasis
Injuria hepática por colestasis Sales biliares y apoptosis en colestasis Hepatocito // Acidos biliares PKC Luz del dúctulo biliar Mg++ Endo nucleasa Catepsina B FasL Casp8 Citocromo C AIF casp3 Muerte celular Apoptosis celular Jones , Am. J. Physiol 1997.

21 Injuria hepática por colestasis
Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Desarrollo de fibrosis

22 Injuria hepática por colestasis
Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Fibrosis > Colestasis

23 Fenómeno de autointoxicación
Impacto de la colestasis a nivel sistémico Canalículo Vena Hepática Bilirrubina Fosfolípidos Sales biliares Colesterol Fenómeno de autointoxicación

24 Repercusión Sistémica
Colestasis Fenómenos Locales Fenómenos Sistémicos Repercusión Sistémica Inflamatorio Inmunológicos

25 Injuria hepática por colestasis
Acidos Biliares Injuria hepatocelular Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol 1993.

26 Mecanismos Inflamatorios
Injuria hepática por colestasis Acidos Biliares Injuria hepatocelular Mecanismos Inflamatorios Mecanismos inmunológicos Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol 1993.

27 Manifestaciones clínicas
de colestasis

28 Expresión clínica de la colestasis
Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Astenia Xantomas Osteodistrofia

29 Expresión clínica de la colestasis
Ictericia Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total

30 Expresión clínica de la colestasis
Dislipemia Xantomas Suelen aparecer en superficies de extensión y están en relación al nivel de lipidos circulantes

31 Expresión clínica de la colestasis
Clubbing Deformación hipertrofica distal de los dedos, asociada a uñas “en vidrio de reloj”

32 Expresión clínica de la colestasis
Columna Lumbar Osteoporosis Afinamiento del hueso cortical y trabecular, asociado a una disminución del turn-over óseo. Alta incidencia de aplastamientos vertebrales secundarios.

33 Desórdenes asociados a las enfermedades colestásicas
Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes Tiroiditis Sindrome Sicca Sindrome CREST Raynaud

34 Anticuerpo antimitocondrial

35 Anticuerpo antimitocondrial (AMA)
Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial Presentación en CBP 94 % Presentación en HAI Muy raro

36 Colangitis Esclerosante
Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

37 Hepatitis Autoinmune Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa desconocida, asociado a Autoanticuerpos circulantes Elevados niveles de gammaglobulina Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

38 Distribución por edad de la HAI
30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes Años Schramm, 2001

39 Fisiopatogenia de la hepatitis autoinmune

40 Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune
Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

41 Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune
Linfocito T ( CD 4+) Anti - ASGP Asialoglicoproteina Anti-actina Actina P 450 Linfocito T Anti-LKM1 P 450 Hepatocito

42 Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune
Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

43 Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Primer pico ALT Segundo pico ALT FAN + IgM anti HAV 2200 1650 1100 550 Anti ASGP Semanas Vento, Lancet 1991

44 Hepatitis A aguda como gatillo de HAI
Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de evolución a la hepatopatía crónica significativas La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente de Hepatitis Autoinmune

45 Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune
en la Argentina?

46 Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Cirrosis (89 %) Autoinmune 20 % CBP / CEP 24 % Criptogenica Adultos 15 % Alcoholica Hepatitis C 6 % Otras 23 % Incucai, 2003 12 %

47 Indicación de Trasplante Hepático en Argentina
Cirrosis (89 %) Autoinmune 20 % CBP / CEP 24 % Criptogenica Adultos 15 % Alcoholica Hepatitis C 6 % Otras 23 % Incucai, 2003 12 %

48 Indicación comparativa de trasplante hepático
Cirrosis Hepatitis autoinmune Hepatitis autoinmune 5.5 % 20 % . Otras indicaciones Otras indicaciones Argentina Estados Unidos

49 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos (HLA DRB / DQB1-0603) ? Influencias ambientales Pando, Hepatology 1999

50 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
Espana Italia Africa Portugal Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos Influencias ambientales Pando, Hepatology 1999

51 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina
España Italia Africa Portugal Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos Influencias ambientales Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???

52 Es la Argentina un lugar de alta prevalencia
de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor severidad de la enfermedad?

53 Hepatitis Autoinmune en la Argentina
Experiencia Pediátrica Mayor agresividad histologica Menor respuesta al tratamiento Mayor evolución a la cirrosis Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina Alvarez, Hepatology 1992

54 Hepatitis Fulminante Autoinmune
en adultos La forma de presentacion fulminante es considerada inusual Hepatitis B Autoinmune 15 % 19 % Hepatitis A 11 % Criptogénica Drogas 29 % 12 % Otras 14 % Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001

55 Hepatitis Fulminante Autoinmune Seki, Gastroenterology 1992
en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas Seki, Gastroenterology 1992

56 Hepatitis Fulminante Autoinmune
en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Polimorfismos de las citokinas Ambiente Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas

57 Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune

58 Autoanticuerpos en HAI
FAN - ASMA- Anti LKM 1 No son patogénicos No son específicos de enfermedad Su expresión puede variar durante la evolución No reflejan la respuesta al tratamiento No deben ser monitorizados

59 Factor Anti-Nucleo (FAN)
Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2 Patrón Homogéneo Patrón moteado Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares ( centrómero, ribonucleoproteina, etc) Presentación en HAI 67 %: 13 % Aislado Asociado a ASMA 54 %

60 Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino
Anticuerpos Anti Músculo Liso Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón Target : Contra Actina Contra componentes NO actínicos Presentación en HAI : 87 % 33 % Aislado Asociado a FAN 54 %

61 Anti LKM 1 Presentación : Adultos con HAI 4 %
Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón Target = CYP2 D6 Poseería poder fisiopatogénico Presentación : Adultos con HAI 4 %

62 Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI
p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico Determinaciones no standarizadas No disponibles habitualmente Investigacionales Asignan “probabilidad” de HAI pANCA

63 La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión
Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE Hepatopatía Genética Hepatopatía Tóxica Hepatopatía Viral Deficit alfa 1 AT Hemocromatosis Wilson Descartar Serología Alcohol / día >25 gr Drogas hepatotóxicas HAV HBV HCV

64 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
H M Sexo FAL / ALT >3 1.5-3 <1.5 Inmunoglobulina G x 1.5 1.5-2 >x 2 ANA, ASMA o LKM1 <1:40 1:40 1:80 >1:80 AMA + Marcadores Virales + Drogas si no Ingesta de Alcohol >60 g <25 g Histología x x x x Otra Inmunopatía + Otros Autoanticuerpos + HLA DR3 o DR4 + Respuesta a esteroides R R+R International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

65 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Resultados Pre - Tratamiento Post - Tratamiento HAI definitiva Score > 15 Score 10 a 15 HAI definitiva Score > 17 Score 12 a 17 HAI probable HAI probable International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

66 Ante toda hepatitis autoinmune que NO responde a esteroides, pensar en
otros diagnosticos

67 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica
Sensibilidad = % Especificidad = % Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos autoinmunes

68 Influencia de la edad en la expresión de la hepatitis autoinmune

69 Distribución por edad de la HAI
30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes Años Schramm, 2001

70 Distribución por edad de la HAI
Estrógenos 30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes Años Schramm, 2001

71 Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune
Estrógenos Inducción de eventos autoinmunes inmunotolerancia del hígado Embarazo HAI en el anciano Knolle, Gastroenterology 1999

72 Hepatitis Autoinmune en el paciente
de más de 50 años Pico de presentación entre los 50 y los 70 años Estaría favorecido por la disminución de estrógenos Pueden desarrollar formas severas Buena respuesta a tratamiento con corticoides

73 Hepatitis Autoinmune en el paciente de más de 50 años
Buena respuesta terapéutica Mayores efectos adversos por la medicación Osteoporosis Intolerancia a azatioprina en 15 % A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento Newton, Ageing 1997

74 Formas de Presentación
Hepatitis Aguda 40 % Fulminante % ? Formas de Presentación Insidioso 40 % Cirrosis 20 %

75 Cirrosis Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentacion Hepatits en puente o necrosis Hepatitis periportal 17 % 82 % Cirrosis Mortalidad a 5 años del 58 % Roberts, Gastroenterology 1996

76 Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante
28 pacientes (24 mujeres, 4 hombres) Factores de mal pronostico: Encefalopatia grado IV Protrombina <20 % LKM o LC positivo Necrosis submasiva 60 mg/dia de prednisona p<0.05 19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados (Tpo medio de 4.7 dias) Villamil A, Seattle 2005

77 Clasificación de la Hepatitis Autoinmune
Tipo I Tipo II Tipo III ASMA FAN Anti-actina ( pANCA ) Anti-LKM1 ( LC ) SLA / LP Autoanticuerpos Diagnósticos El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas No representan diferencias fisiopatogénicas Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

78 Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune Criterios Histologicos:
Criterios Clinicos: Pacientes jóvenes Falta de respuesta a esteroides Formas fulminantes y subfulminantes Criterios Histologicos: Necrosis en puente

79 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

80 Qué se entiende por Sindrome de Superposición?
“Es el término descriptivo más usado y abusado de la Hepatología moderna” Jenny Heathcote Heathcote, AJG 2002

81 “Otra entidad independiente” “Una entidad con rasgos de otra”
“ Continuum” “Superposición” CBP SS SS SS HAI HAI SS CBP SS CBP SS HAI CBP HAI “Otra entidad independiente” “Una entidad con rasgos de otra”

82 Sindromes de Superposición
Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune ( CBP / HAI ) Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune ( CEP / HAI )

83 Superposición CBP / HAI
Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultánea o consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos dos de los siguientes criterios: Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune FAL > x 2 o GGT > x 5 Anticuerpo Antimitocondrial + Bx Hepática con lesión biliar florida TGP > x 5 IgG > x 2 ó ASMA + Bx Hepática con necrosis linfocítica periportal o periseptal moderada a severa. Chazouilleres, Hepatology 1998

84 Superposición CBP / HAI
Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria 5 al 9 % Criterios de Chazouilleres de HAI: Mayor prevalencia de la esperada Implicancias terapéuticas Talwalkar, AJG 2002 Chazouilleres, Hep 1998

85 Terapéutica de la enfermedad
hepática autoinmune

86 Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Esteroides UDCA ?????

87 Hepatitis Autoinmune Indicaciones de Tratamiento Absolutas:
TGP > x 10 TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2 Necrosis en puente o multiacinar Relativas: Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia) TGP y/o globulinas < criterio absoluto Hepatitis de Interfase

88 Regimenes Terapéuticos Menores efectos adversos por esteroides
Hepatitis Autoinmune Regimenes Terapéuticos ( Adultos ) Monodroga Combinado Prednisona Prednisona ( dosis ) + Azatioprina Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975

89 Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Respuesta Incompleta:
Intolerancia a Drogas Mejoría parcial 13 % 13 % Respuesta al Tratamiento Remisión Completa: Fracaso Terapéutico Ausencia de Síntomas TGP < x 2 Mejoría histológica Deterioro intratratamiento 9 % Recaida 65 % 20 a 100 %

90 Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática
Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Esteroides UDCA ?????

91 (ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico)
Urso, el oso Acido biliar (ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico) Bilis humana < 1 % Bilis de oso > 40 %

92 Historia del uso del ácido ursodesoxicólico
Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos Disolución de cálculos biliares China Enfermedades colestásicas Estudio colaborativo CBP Canada-Francia-EEUU Tratamiento de elección en colestasisdel embarazo Hace más de 2000 años 1981 1985 1994 1997

93 Acciones del ácido ursodesoxicólico
Modificaciones en la composición de ácidos biliares Disminución de ácidos biliares lipofóbicos Aumento de UDCA de 1 % a > % > flujo biliar

94 Acciones del ácido ursodesoxicólico
Efecto citoprotector del hepatocito Inmunomodulación Efecto antiapoptótico Efecto antifibrótico

95 Dosis de UDCA 10 a 15 mg / kg /día dividido en dos tomas

96 Ácido Ursodesoxicólico
Inducción de flujo biliar Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos Inmunomodulador Efecto anti-apoptótico Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos Menor riesgo de muerte o Tx hepático Aumento del tiempo libre de Tx Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)

97 Ácido Ursodesoxicólico
La mejoría observada en el estudio multicéntrico colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa cuando la dosis no se mantiene por encima de 10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años. Compliance fundamental !!! Cochcrane database, 2003

98 Sindrome de Superposición
Desafío Terapéutico Tratamiento empírico Extrapolación a partir de entidades primarias Pequeños grupos de pacientes Grupos heterogéneos

99 Sindrome de Superposición
Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA o prednisona independientes Los pacientes se beneficiarían del uso combinado de UDCA más prednisona Chazouilleres, Hepatology 1998 Lohse, Hepatology 1999

100 Sindrome de Superposición
“Step - Up” “Step - Down” UDCA + Prednisona UDCA + Prednisona UDCA UDCA Limitar la duraciòn del tratamiento esteroide Acelerar la respuesta terapeutica Disminuir los efectos colaterales

101 “Lo único claro en enfermedad hepática autoinmune
es lo poco claro que es el cuadro en 20 % de los pacientes” 1 de cada 5 casos !!!!!!!!! Jenny Heathcote

102 Causas más importantes de suspensión de tratamiento
Corticoterapia Efectos colaterales Cambios cosméticos Osteoporosis / Osteopenia Compresión vertebral Diabetes Cataratas Hipertensión Arterial Psicosis Causas más importantes de suspensión de tratamiento 13 % Teratogenicidad Oncogenicidad A largo plazo

103 Sindrome de Superposición
Conducta a largo plazo Intentar retiro precoz de esteroides Mantenimiento con UDCA monodroga Seguimiento periódico Metabólico Examen Oftalmológico Densitometría ósea

104 El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debe
ajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente