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Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires.

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Presentación del tema: "Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires."— Transcripción de la presentación:

1 Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires

2 Enfermedad Autoinmmune Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible Afecta al 5 % de la población occidental

3 El espectro de la patología autoinmune Patología órgano-específica Patología no órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico

4 Superposición de Autoanticuerpos Anticuerpos órgano-especificosAnticuerpos no órgano-especificos Anticuerpos Anti-nucleares Anticuerpos Anti-tiroides Anticuerpos Anti-estómago

5 The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury Kita, Gastroenterology 2001 Célula Endotelial Célula de Kupffer Pit cell / NK T cell Célula Estelar Hepatocitos Sinusoide Hepático Tracto portal Venula Portal Arteriola hepática Ductulo Biliar Celula B Plasmocito Celula T CD4 + Macrófago

6 Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática Agentes Infecciosos Estrógenos Drogas Susceptibilidad Genética Injuria Hepatocitos Activación de inmunocitos y macrófagos Mimetismo molecular Desplazamiento de constituyentes intracelulares Células Biliares Epiteliales Ruptura de la Inmunotolerancia

7 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Sindromes de Superposición HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

8 Nos encontramos ante un mismo espectro de patología o son entidades distintas?

9 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Sindromes de Superposición HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

10 Cirrosis biliar primaria

11 Cirrosis Biliar Primaria Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa desconocida, asociado a Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2 Perfil bioquímico colestásico Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia

12 Distribución por edad y sexo de la CBP Porcentaje de Pacientes Años Relación hombre / mujer : 1 / 9

13 Colestasis Es la manifestación clínica, bioquímica e histológica del tránsito de ácidos biliares desde el hígado hasta el intestino

14 Fisiopatogenia de la colestasis

15 Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Insuficiencia hepatocelular

16 Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Insuficiencia hepatocelular Trasplante hepático

17 Alteración del flujo biliar Disturbios en los mecanismos de transporte Obstrucción mecánica al flujo biliar normal Colestasis funcionalColestasis mecánica Mecanismos principales

18 Injuria hepática por colestasis Administración de ácidos biliares Animales Hígado aislado Cultivos de hepatocitos Hepatotoxicidad Lesiones ductularesFibrosisCirrosis

19 Injuria hepática por colestasis Acidos biliares PKC // Catepsina B Mg ++ Endo nucleasa Sales biliares y apoptosis en colestasis Casp8Citocromo C AIFcasp3 FasL Jones, Am. J. Physiol Luz del dúctulo biliar Hepatocito Apoptosis celular

20 Injuria hepática por colestasis Acidos biliares PKC // Catepsina B Mg ++ Endo nucleasa Sales biliares y apoptosis en colestasis Casp8Citocromo C AIFcasp3 FasL Jones, Am. J. Physiol Luz del dúctulo biliar Hepatocito Apoptosis celular Muerte celular

21 Injuria hepática por colestasis Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Desarrollo de fibrosis

22 Injuria hepática por colestasis Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Fibrosis> Colestasis

23 Fenómeno de autointoxicación Canalículo Vena Hepática BilirrubinaFosfolípidos Sales biliares Colesterol Impacto de la colestasis a nivel sistémico

24 Colestasis Repercusión Sistémica Fenómenos Locales Fenómenos Sistémicos Inflamatorio Inmunológicos

25 Injuria hepática por colestasis Acidos Biliares Injuria hepatocelular Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol 1993.

26 Injuria hepática por colestasis Acidos Biliares Injuria hepatocelular Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol Mecanismos Inflamatorios Mecanismos inmunológicos

27 Manifestaciones clínicas de colestasis

28 Expresión clínica de la colestasis Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Astenia Xantomas Osteodistrofia

29 Expresión clínica de la colestasis Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total Ictericia

30 Expresión clínica de la colestasis Xantomas Suelen aparecer en superficies de extensión y están en relación al nivel de lipidos circulantes Dislipemia

31 Clubbing Deformación hipertrofica distal de los dedos, asociada a uñas en vidrio de reloj Expresión clínica de la colestasis

32 Columna Lumbar Afinamiento del hueso cortical y trabecular, asociado a una disminución del turn-over óseo. Osteoporosis Expresión clínica de la colestasis Alta incidencia de aplastamientos vertebrales secundarios.

33 Desórdenes asociados a las enfermedades colestásicas Tiroiditis Sindrome Sicca Sindrome CREST Raynaud Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes

34 Anticuerpo antimitocondrial

35 Anticuerpo antimitocondrial (AMA) Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata Presentación en CBP94 % Muy raro Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial Presentación en HAI

36 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Sindromes de Superposición HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

37 Hepatitis Autoinmune Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa desconocida, asociado a Autoanticuerpos circulantes Elevados niveles de gammaglobulina Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

38 Distribución por edad de la HAI Schramm, 2001 Número de Pacientes Años n = 120

39 Fisiopatogenia de la hepatitis autoinmune

40 Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

41 Linfocito T ( CD 4+) Linfocito T Hepatocito Asialoglicoproteina Actina P 450 Anti-actina Anti-LKM1 Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune Anti - ASGP

42 Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

43 Hepatitis A aguda como gatillo de HAI Semanas Anti ASGP Vento, Lancet 1991 IgM anti HAV FAN + Primer pico ALTSegundo pico ALT

44 Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de evolución a la hepatopatía crónica significativas La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente de Hepatitis Autoinmune Hepatitis A aguda como gatillo de HAI

45 Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune en la Argentina?

46 Indicación de Trasplante Hepático en Argentina Adultos Cirrosis (89 %) CBP / CEP 24 % Autoinmune 20 % Criptogenica 15 % Alcoholica 6 % Hepatitis C 23 % Otras 12 % Incucai, 2003

47 Indicación de Trasplante Hepático en Argentina Adultos Cirrosis (89 %) CBP / CEP 24 % Autoinmune 20 % Criptogenica 15 % Alcoholica 6 % Hepatitis C 23 % Otras 12 % Incucai, 2003

48 . Indicación comparativa de trasplante hepático Argentina Estados Unidos Hepatitis autoinmune Hepatitis autoinmune Otras indicaciones Otras indicaciones Cirrosis 20 % 5.5 %

49 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina Población argentinaPoblación brasilera Idénticos haplotipos genéticos (HLA DRB / DQB1-0603) Pando, Hepatology 1999 Influencias ambientales ? ¿

50 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina Población argentinaPoblación brasilera Idénticos haplotipos genéticos Pando, Hepatology 1999 Influencias ambientales ItaliaEspana Portugal Africa

51 Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina Población argentinaPoblación brasilera Idénticos haplotipos genéticos Influencias ambientales ItaliaEspaña Portugal Africa Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???

52 Es la Argentina un lugar de alta prevalencia de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor severidad de la enfermedad?

53 Hepatitis Autoinmune en la Argentina Experiencia Pediátrica Mayor agresividad histologica Menor respuesta al tratamiento Mayor evolución a la cirrosis Alvarez, Hepatology 1992 Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina

54 Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos La forma de presentacion fulminante es considerada inusual Criptogénica 29 % Hepatitis B 15 % Otras 14 % Drogas 12 % Hepatitis A 11 % Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001 Autoinmune 19 %

55 Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas Seki, Gastroenterology 1992

56 Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas Ambiente Polimorfismos de las citokinas

57 Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune

58 FAN - ASMA- Anti LKM 1 No son patogénicos No son específicos de enfermedad Su expresión puede variar durante la evolución No reflejan la respuesta al tratamiento Autoanticuerpos en HAI No deben ser monitorizados

59 Factor Anti-Nucleo (FAN) Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2 Presentación en HAI 67 %: Aislado Asociado a ASMA 13 % 54 % Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares ( centrómero, ribonucleoproteina, etc) Patrón HomogéneoPatrón moteado

60 Anticuerpos Anti Músculo Liso Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón Presentación en HAI : 87 % Aislado Asociado a FAN 33 % 54 % Target : Contra Actina Contra componentes NO actínicos

61 Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón Target = CYP2 D6 Presentación : Adultos con HAI 4 % Poseería poder fisiopatogénico Anti LKM 1

62 Autoanticuerpos no convencionales en HAI p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico Determinaciones no standarizadas No disponibles habitualmente Investigacionales Asignan probabilidad de HAI pANCA

63 La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE Hepatopatía Genética Hepatopatía Viral Hepatopatía Tóxica Serología HAV HBV HCV Descartar Deficit alfa 1 AT Hemocromatosis Wilson Alcohol / día >25 gr Drogas hepatotóxicas

64 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica International Autoimmune Hepatitis Group, Sexo FAL / ALT Inmunoglobulina G ANA, ASMA o LKM1 AMA Marcadores Virales Drogas Ingesta de Alcohol Histología Otra Inmunopatía Otros Autoanticuerpos HLA DR3 o DR4 Respuesta a esteroides HM >31.5-3<1.5 x >x 2 <1:40 1:401:80>1: sino >60 g <25 g x x xx R R+R

65 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Resultados Pre - Tratamiento Post - Tratamiento Score > 15 Score 10 a 15 HAI definitiva HAI probable Score > 17 Score 12 a 17 HAI definitiva HAI probable International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

66 Ante toda hepatitis autoinmune que NO responde a esteroides, pensar en otros diagnosticos

67 Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Sensibilidad = % Especificidad = % Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos autoinmunes

68 Influencia de la edad en la expresión de la hepatitis autoinmune

69 Distribución por edad de la HAI Schramm, 2001 Número de Pacientes Años n = 120

70 Distribución por edad de la HAI Schramm, 2001 Número de Pacientes Años n = 120 Estrógenos

71 Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune Estrógenos Inducción de eventos autoinmunes inmunotolerancia del hígado Embarazo HAI en el anciano Knolle, Gastroenterology 1999

72 Hepatitis Autoinmune en el paciente de más de 50 años Pico de presentación entre los 50 y los 70 años Estaría favorecido por la disminución de estrógenos Pueden desarrollar formas severas Buena respuesta a tratamiento con corticoides

73 Hepatitis Autoinmune en el paciente de más de 50 años Buena respuesta terapéutica Mayores efectos adversos por la medicación Osteoporosis Intolerancia a azatioprina en 15 % A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento Newton, Ageing 1997

74 Formas de Presentación Hepatitis Aguda 40 % Insidioso 40 % Fulminante % ? Cirrosis 20 %

75 Historia natural de la Hepatitis Autoinmune Actividad inflamatoria al momento de presentacion Cirrosis Hepatitis periportal Hepatits en puente o necrosis 17 % 82 % Mortalidad a 5 años del 58 % Roberts, Gastroenterology 1996

76 Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante 28 pacientes (24 mujeres, 4 hombres) 19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados 60 mg/dia de prednisona Factores de mal pronostico: Encefalopatia grado IV Protrombina <20 % LKM o LC positivo Necrosis submasiva p<0.05 (Tpo medio de 4.7 dias) Villamil A, Seattle 2005

77 Clasificación de la Hepatitis Autoinmune Tipo I Tipo IITipo III Autoanticuerpos Diagnósticos ASMA FAN Anti-actina ( pANCA ) Anti-LKM1 ( LC ) SLA / LP El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas No representan diferencias fisiopatogénicas Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

78 Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune Criterios Clinicos: Pacientes jóvenes Falta de respuesta a esteroides Formas fulminantes y subfulminantes Criterios Histologicos: Necrosis en puente

79 Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria Sindromes de Superposición HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

80 Qué se entiende por Sindrome de Superposición? Es el término descriptivo más usado y abusado de la Hepatología moderna Jenny Heathcote Heathcote, AJG 2002

81 HAI SS CBP Continuum HAI SSCBP Superposición HAI SSCBP Otra entidad independiente HAI SS CBP Una entidad con rasgos de otra

82 Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune ( CBP / HAI ) Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune ( CEP / HAI )

83 Superposición CBP / HAI Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultánea o consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos dos de los siguientes criterios: Cirrosis Biliar PrimariaHepatitis Autoinmune FAL > x 2 o GGT > x 5 Anticuerpo Antimitocondrial + Bx Hepática con lesión biliar florida TGP > x 5 IgG > x 2 ó ASMA + Bx Hepática con necrosis linfocítica periportal o periseptal moderada a severa. Chazouilleres, Hepatology 1998

84 Superposición CBP / HAI Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria 5 al 9 % Criterios de Chazouilleres de HAI: Mayor prevalencia de la esperada Implicancias terapéuticas Talwalkar, AJG 2002 Chazouilleres, Hep 1998

85 Terapéutica de la enfermedad hepática autoinmune

86 Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Esteroides UDCA Sindromes de Superposición ?????

87 Hepatitis Autoinmune Indicaciones de Tratamiento Absolutas: TGP > x 10 TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2 Necrosis en puente o multiacinar Relativas: Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia) TGP y/o globulinas < criterio absoluto Hepatitis de Interfase

88 Hepatitis Autoinmune Regimenes Terapéuticos ( Adultos ) MonodrogaCombinado Prednisona Prednisona ( dosis ) + Azatioprina Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975

89 Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Remisión Completa: Ausencia de Síntomas TGP < x 2 Mejoría histológica Respuesta Incompleta: Mejoría parcial Intolerancia a Drogas Fracaso Terapéutico Deterioro intratratamiento 13 % 9 % 65 % Recaida 20 a 100 %

90 Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Esteroides UDCA Sindromes de Superposición ?????

91 Urso, el oso Acido biliar (ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico) Bilis humana < 1 % Bilis de oso > 40 %

92 Historia del uso del ácido ursodesoxicólico Hace más de 2000 años Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos Disolución de cálculos biliares Enfermedades colestásicas Estudio colaborativo CBP Canada-Francia-EEUU 1997 Tratamiento de elección en colestasisdel embarazo China

93 Acciones del ácido ursodesoxicólico Modificaciones en la composición de ácidos biliares Disminución de ácidos biliares lipofóbicos Aumento de UDCA de 1 % a > % > flujo biliar

94 Acciones del ácido ursodesoxicólico Efecto citoprotector del hepatocito Inmunomodulación Efecto antiapoptótico Efecto antifibrótico

95 Dosis de UDCA 10 a 15 mg / kg /día dividido en dos tomas

96 Ácido Ursodesoxicólico Inducción de flujo biliar Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos Inmunomodulador Efecto anti-apoptótico Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos Menor riesgo de muerte o Tx hepático Aumento del tiempo libre de Tx Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)

97 Ácido Ursodesoxicólico Cochcrane database, 2003 La mejoría observada en el estudio multicéntrico colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa cuando la dosis no se mantiene por encima de 10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años. Compliance fundamental !!!

98 Sindrome de Superposición Desafío Terapéutico Tratamiento empírico Extrapolación a partir de entidades primarias Pequeños grupos de pacientes Grupos heterogéneos

99 Sindrome de Superposición Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA o prednisona independientes Los pacientes se beneficiarían del uso combinado de UDCA más prednisona Chazouilleres, Hepatology 1998 Lohse, Hepatology 1999

100 Limitar la duraciòn del tratamiento esteroide Disminuir los efectos colaterales Acelerar la respuesta terapeutica UDCA UDCA + Prednisona UDCA UDCA + Prednisona Sindrome de Superposición Step - Up Step - Down

101 Lo único claro en enfermedad hepática autoinmune es lo poco claro que es el cuadro en 20 % de los pacientes 1 de cada 5 casos !!!!!!!!! Jenny Heathcote

102 Corticoterapia Efectos colaterales Cambios cosméticos Osteoporosis / Osteopenia Compresión vertebral Diabetes Cataratas Hipertensión Arterial Psicosis Teratogenicidad Oncogenicidad A largo plazo Causas más importantes de suspensión de tratamiento 13 %

103 Sindrome de Superposición Conducta a largo plazo Intentar retiro precoz de esteroides Mantenimiento con UDCA monodroga Seguimiento periódico Metabólico Densitometría ósea Examen Oftalmológico

104 El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debe ajustarse individual y artesanalmente a cada paciente


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