FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO

Presentación del tema: "FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO"— Transcripción de la presentación:

1 FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO
Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez

2 Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto isquémico
Introducción Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto isquémico Precondicionamiento Aturdimiento Hibernación Desarrollo de colaterales Daño por reperfusión El miocardio responde a la isquemia con unos mecanismos defensivos. Entre ellos destacan el precondicionamiento, aturdimiento, hibernación y el desarrollo de colaterales. En esta presentación también se revisará el concepto de daño por reperfusión.

3 Efectos de la Isquemia en el Miocardio
Reposo Angina Cambios ST Disfunción Sistólica Disfunción diastólica Alt. Metabólicas Hetergenicidad de flujo Producto Frecuencia - Presión Tiempo de Ejc Los efectos de la isquemia en el miocardio son dependientes del tiempo. Así una estenosis significativa con el aumento de la demanda de O2 lo primero que producirá será una alteración del flujo sanguíneo en esa zona. A continuación se producirán por orden: alteraciones del metabolismo celular, disfunción diastólica, disfunción sistólica, alteraciones en el ECG y por último angina. Esto es la clásica cascada isquémica. Beller, Am J Cardiol 1988; 61

4 Efectos de la Isquemia en el Miocardio
20 min 60 min 3 horas >3-6 h La isquemia inicialmente produce aturdimiento y precondicionamiento miocárdico. Si la duración es mayor de 20 minutos se producirá necrosis, que evolucionará desde el subendocardio hasta ser transmural si la duración es suficiente. Aturdimiento Necrosis subendocárdica Necrosis intramiocárdica Necrosis transmural Precondicionamiento Viabilidad Kloner, Circulation 2001;104:2981

5 PRECONDICIONAMIENTO

6 Precondicionamiento Habilidad de periodos breves de isquemia miocárdica de inducir mayor resistencia al insulto isquémico Inicialmente referido a tamaño del infarto Reducción del 75% Ampliado a arritmias y aturdimiento Precondicionamiento clasico Inmediatamente tras isquemia Duración 2-3 horas Precondicionamiento tardío 24 horas tras isquemia Duración hasta 72 horas Murry et al. Circulation 1986; 74:1124 Shiki et al. Am J Physiol 1987; 253:H1470

7 Reducción del Ca intracelular
Mecanismos Proteina Kinasa C Adenosina Receptores opiodes Reducción del Ca intracelular El mecanismo por el que se produce el precondicionamiento no se conoce bien. Se han implicado diversos mediadores como la adenosina, los receptores de opioides o los radicales de O2. Estos actuarían a través del sistema de proteina kinasa C y canales de potasio dependientes de ATP. El resultado final sería la reducción del calcio intracelular. KATP KATP ROS Reducción del trabajo cardiaco Mejor conservación de fosfatos de alta energía Menor alteración iónica: H y Ca Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981

8 No relacionado con reclutamiento de colaterales
Mecanismos No relacionado con reclutamiento de colaterales Estudios animales y post CCA No se limita a miocitos sujetos a isquemia El precondicinamiento no se relaciona con el reclutamiento de colaterales, tal y como se evidencia en estudios experimentales con animales que no pueden desarrollarlas o el hecho de que también se produce en la cirugía cardiaca en relación con circulación extracorpórea que produce una isquemia global. El mecanismo del precondicionamiento tardío es aun menos conocido. Se ha relacionado con la sintasa inducible de NO, a través de la vía de la COX 2 y con mecanismos comunes a precondicionamiento clásico. Precondicionamiento tardío Mismos mecanismos iNOS COX-2 Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981 Takano, Circulation 1998; 98:441 Bolli, Cardiovasc Res 2002; 55:506

9 Implicaciones Terapéuticas
Fármacos candidatos: Adenosina Agonistas PKC Agonistas KATP Donantes de NO Medidas no farmacológicas: Clampaje en CCA Isquemia remota

10 Agonistas KATP: Nicorandil
Medidas Terapéuticas Adenosina Reducción del tamaño de infarto Agonistas KATP: Nicorandil CESAR II: menos episodios de isquemia y TSV y TV IONA: Menos hospitalización por dolor torácico y SCA Mahaffey, J Am Coll Cardiol 1999;34:1711 Patel European Heart Journal 1999;20: 51 The IONA Study Group, Lancet 2002; 359: 1269

11 CCA: Isquemia remota Mejoría de IC Menor liberación de TnT
Medidas Terapéuticas CCA: Mejoría de IC Menor liberación de TnT Isquemia remota Mejora la función endotelial en humanos Reduce el tamaño de infarto en animales Illes Ann Thorac Surg 1998;65:748 Kharbanda Circulation 2002;106;2881

12 ATURDIMIENTO MIOCÁRDICO

13 Aturdimiento Miocárdico
Disfunción prolongada postisquémica de miocardio salvado por reperfusión. Implica Periodo de isquemia Restauración del flujo coronario El aturdimiento miocárdico se prolonga por un tiempo variable, en general en torno a una semana, pero depende de la intensidad de la isquemia, su duración y de una adecuada restauración del flujo. El miocardio aturdido responde a inotrópicos y esto no enlentece su recuperación, del mismo modo que el uso de betabloqueantes no la acelera. Tiempo de recuperación: Intensidad de isquemia Tiempo de isquemia Restauración adecuada de flujo Contractilidad mejora con inotrópicos No enlentece la recuperación Camici Circulation 2008;117;103 Kloner, Circulation 2001;104;2981

14 Mecanismos Radicales libres
50-70% del aturdimiento OH: clave Formación mediada por catalasas dependientes de FE Conjugación con proteínas, fosfolipidos... Mejoría con antioxidantes Alteración de la disponibilidad de CA, proteolisis de TnI Mejoría con ACA Varios mecanismos se han implicado en el aturdimiento. Destaca el papel central de los radicales libres, del que se estima que depende del 50 al 70% del aturdimiento. La alteración de la homeostasis del calcio también se ha implicado, evidenciándose un efecto modulador por parte de los antagonistas del calcio. Ferrari, Am Heart J 1999;138:S61 Kloner, Circulation 2001;104;2981 Tani, Circ Res 1989;44:1045 Bolli, Physiol Rev 1999; 79:609

15 HIBERNACIÓN MIOCÁRDICA

16 Hibernación Miocárdica
Disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo coronario Implica: Reversibilidad Reducción flujo Cambios metabólicos Se define como hibernación la disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo coronario. Es importante recordar que implica una disfunción reversible, el hecho de que el flujo sanguineo este reducido y la existencia de cambios metabólicos significativos en el miocito hibernado. Se trataría de un miocardio inteligente que es capaz de autoregularse para no morir pero a costa de una reducción de su función que implicaría una hipoperfusión de otros sistemas del organismo. Miocardio inteligente vs miocardio egoista 85% del miocardio asinérgico mejora tras revascularización. Camici Heart 2004;90;141 Brunken , Circulation 1986;73:951

17 Mecanismos Disminución de flujo sanguíneo en reposo
Controvertido durante años, actualmente aceptado Causa o Consecuencia ¿? Reducción de actividad metabólica: Activación de mecanismos antiapoptoticos Disminución de glucogeno sintasa kinasa r3B Incremento de HSP-70 Disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca Alteración innervación adrenergica Vanoverschelde, Progress in Cardiovascular Diseases, 2001; 43:387 Shan, Circulation 2000; 102:2599

18 Fisiopatología Relación entre aturdimiento e hibernación:
Desdiferenciación embriónica: Disminución de proteínas y mRNA Desorganización del citoesqueleto o mecanismos contráctiles Disrupción de uniones GAP Condensaciones nucleolares Teorías: Adaptación Apoptosis Implica necesidad de remodelado para recuperación de la función Es llamativo el hecho de que el miocardio hibernado presenta cambios anatomopatológicos, que se han agrupado bajo el término de desdiferenciación embriónica. No esta claro si estos cambios se deben a un mecanismo adaptativo o se encuadran dentro del proceso de apoptosis celular. Es importante reconocer que el aturdimiento y la hibernación pueden coexistir. Incluso algunos autores afirman que el miocardio hibernado podría tratarse de miocardio aturdido crónicamente. Un hecho característico de ambas situaciones el cambio aun metabolismo glucídco. Relación entre aturdimiento e hibernación: Pueden coexistir: Zonas hipoperfundidas --> Hibernadas Zonas normoperfundidas -->Aturdidas Puede que el miocardio hibernado sea resultado de aturdimiento crónico Ambas responden a inotropos Ambas existe cambio a metabolismo glucémico Camici Heart 2004;90;141

19 Diagnostico de viabilidad
Ecografía de estrés con dobutamina Respuesta bifásica: Aumento de la contractilidad: gammas Empeoramiento a dosis mayores: hasta 40 gammas Combinada con DTI Existen numerosos medios diagnósticos para el estudio de la viabilidad miocárdica. Ecografía con contraste Segmentos perfundidos vs no perfundidos Gran variabilidad interobservador La combinación es la que tiene mejor rendimiento: S81, E 75 Camici Circulation 2008;117; Roxy, Am J Cardiol 2003;91:397

20 Diagnóstico de Viabilidad
SPECT Tl 201 Primer paso: perfusion Imágenes tardías: incorporación a tejidos activos: viabilidad. Tc99m: Es un marcador de perfusión pero su captación por el miocardio es activa. PET Uso de FDG y NH3 13 (evitable con clamp hiperinsulinémico euglucémico) Distingue: Stunnig: perfusión normal, captación FDG elevada Hibernación,: perfusión reducida, captación FDG elevada Necrosis: reducción de ambas Camici Circulation 2008;117;103 Schinkel Heart 2005;91;111

21 Diagnóstico de Viabilidad
RMN Reposo Grosor telediastólico < 6 mm: necrosis Contraste Realce tardío con gadolinio implica necrosis Regiones hipoquinéticas sin realce implica viabilidad Resonancia de estrés Alta sensibilidad y especificidad Técnicas “experimentales” Mapeo electroanatómico: NOGA Compara amplitudes endocardicas y contractilidad regional Camici Circulation 2008;117;103 Schinkel Heart 2005;91;111

22 Diagnóstico de Viabilidad
Ecocardiografía: Mayor VPP Ténicas nucleares: Mayor VPN RMN Altos VPP y VPN Es muy difícil recomendar una técnica para el estudio de viabilidad. La ESC reconoce que las técnicas basadas en ecocardiografía ofrecen unos mejores VPP mientras que las nucleares ofrecen mejor VPN. En este escenario irrumpe con fuerza la RMN de estrés con altos VPP y VPN Underwood, Eur Heart J 2004; 25: 815

23 DAÑO POR REPERFUSIÓN

24 Estimado en un 50% del daño miocárdico final
Daño por Reperfusión Daño miocárdico causado por la restauración del flujo coronario tras un episodio isquémico Estimado en un 50% del daño miocárdico final Yellon N Engl J Med 2007;357:

25 Efectos del daño por reperfusión
Aturdimiento No Reflow Arritmias Daño miocárdico Mecanismos Estrés oxidativo Homeostasis del calcio Función mitocondrial Inflamación Apoptosis Yellon N Engl J Med 2007;357:

26 Radicales de O2 Oxidasa de NADPH Oxidasa de xantina
Los radicales de O2 producen diversos efectos en el miocardio. Son producidos por la xantina oxidasa de las células endoteliales, por la hiperactivación mitocondrial y más tardíamente por los polimorfonucleares (mediados por la oxidasa de NAPDH). Apertura de PTP mitocondrial Quimiotaxis neutrofilos Disfunción del reticulo sarcoplasmático (aumento del Ca) Disfunción bomba NA-Ca Daño ADN Disminución biodisponibilidad NO Radicales libres Yellon N Engl J Med 2007;357: Verma, Circulation 2002; 105:2332

27 Metabolismo del Calcio
La homeostasis del calcio se altera en la reperfusión. Sus fuentes son la disfunción del transportador NA-Ca de membrana y liberación por el retículo sarcoplasmático NA CA Ca++ Hipercontractilidad, facilitada por pH normal Apertura PTP mitocondrial Meissner, Am J Physiol 1995; 268:H100

28 Disfunción Mitocondrial
La disfunción mitocondrial juega un papel clave en el daño por reperfusión. Su alteración se debe al efecto de los radicales libres, la alteración de la homeostasis del calcio y la poliADP ribosa polimerasa, todo ello potenciado por la alteración del pH intracelular. Destaca un trasportados inespecífico de membrana de la mitocondria el PTP, que permite la entrada de H20 en su interior y su disfunción. Aumento de ATP que genera hipercontractilidad. La actividad de la PTP produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y edema mitocondrial Generación de arritmias Poly ADP ribosa polimerasa pH Yellon N Engl J Med 2007;357: Zhou, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:H714.

29 Inflamación y Apoptosis
ROS, citokinas y complemento activado atraen a neutrófilos La inflamación juega un importante papel en el daño por reperfusión. Los radicales de O2, citokinas y complemento activado atraen a neutrófilos. La hiperexpresión de moléculas de adhesión facilitan su migración al espacio extracelular donde producen daño citotóxico. En el daño por reperfusión también se activa la apoptosis celular. La hiperexpresión de CD18, CD11, ICAM 1 facilitan migración Produción de daño citotóxico Apoptosis celular Yellon N Engl J Med 2007;357: Vinten-Johansen, Cardiovasc Res 2004; 61:481. Donath, Circulation 2006; 113:1203.

30 Numerosos mecanismos estudiados, pocos efectivos
Medidas Terapéuticas Numerosos mecanismos estudiados, pocos efectivos Actualmente centrado en: Postocondicionamiento isquemico Inhibición PTP Activación RISK

31 Postcondicionamiento
Episodios de isquemia tras reperfusión producen reducción del tamaño del infarto El postcondicionamiento en el contexto de angioplastia primaria se puede producir con protocolos de oclusión intermitente de la arteria responsable del infarto, una vez reperfundida, empleando balones. Mecanismo desconocido Inhibición PTP Activación RISK Canal K ATP dependiente Mejora de diversos mediadores de daño miocárdico Zhao, Cardiovasc Res 2006; 70:200 Staat Circulation 2005;112;2143

32 RISK kinasas Activación de diversas cascadas enzimáticas antiapototicas Engloba a PK3 Activado por: Insulina, IGF-1 TGF-h Cardiotrofina-1 ANP Atorvastatina Bradikinina Reducción experimental de hasta un 50% Hausenloy Cardiovascular Research 61 (2004) 448

33 Inhibición PTP La inhibición de PTP es un mecanismo teóricamente atractivo Agentes: Ciclosporina Sangliferina A Estudios experimentales: Reducción del 50% En humanos Reducción de 20% de miocardio hiperintenso Reducción de 40% del tamaño enzimático Yellon N Engl J Med 2007;357:1121 Piot N Engl J Med 2008;359:473

34 Estos mecanismos son susceptibles de intervención terapéutica
Conclusiones El miocardio dispone de mecanismos de adaptación a la isquemia muy eficiente Estos mecanismos son susceptibles de intervención terapéutica El daño por reperfusión supone el 50% del daño miocárdico Terapias prometedoras