FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

Presentación del tema: "FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS"— Transcripción de la presentación:

1 FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA TUTORA: DRA. ROSA CAMPO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA

2 FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Fibrinolisis endógena Clasificación de fibrinolíticos Características de fibrinolíticos Estreptoquinasa Uroquinasa APSAC Prouroquinasa Activador tisular del plasminógeno y sus derivados Indicaciones Contraindicaciones Resultados Esto son los distintos puntos que se abordarán en la presentación.

3 FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
PLASMINA Principal enzima del sistema fibrinolítico Precursor: plasminógeno (Arg Val 561) Funciones: - Degradar fibrina a PDF - Degradar fibrinógeno circulante - Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII - Inhibir adhesión plaquetaria Ñññ Fibrina Plaquetas La principal enzima proteasa del sistema fibrinolítico es la plasmina. Su precursor inactivo es el plasminógeno, el cual se sintetiza principalmente en el hígado. Su activación se produce tras escindir el enlace Arg560-Val 561. La plasmina tiene una función principal, que es digerir la fibrina a PDF solubles y así disolver el coágulo localmente. Además, tiene otras acciones que interesa conocer puesto que se traducen en un estado fibrinolítico sistémico, que reduce el potencial hemostático de la sangre e incrementa el riesgo de hemorragia. Son la degradación del fibrinógeno circulante y los factores de la coagulación V, VIII y XIII, y la inhibición de la adhesión plaquetaria. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

4 FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
FIBRINA ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO PLASMINÓGENO Antiplasmina α2 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA PLASMINA PAI-1 Vía extrínseca: t-PA Vía intrínseca: UK Repasaremos brevemente el esquema de la fibrinolisis endógena, que se inicia al mismo tiempo que se activa la coagulación. La activación del plasminógeno puede producirse por dos vías: la intrínseca implica la formación de calicreína, que a su vez estimula el paso de prourocinasa a activador del plasminógeno tipo urocinasa (UK). La vía extrínseca depende del activador tisular del plasminógeno (t-PA). Tanto éste como la UK son proteasas liberadas al plasma por las células endoteliales en respuesta a diversos factores humorales, así como por fuerzas hemodinámicas. La regulación del sistema fibrinolítico también puede hacerse a dos niveles: por un lado, el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y por otro lado la antiplasmina α2. En ausencia de fibrina el t-PA es rápidamente inactivado por el PAI-1 y la plasmina circulante por la antiplasmina α2, protegiendo así también el fibrinógeno circulante. Ante un coágulo, la fibrina proporciona una superficie para la unión secuencial del t-PA y el plasminógeno, ambas moléculas con afinidad específica para la fibrina. De este modo forman un complejo ternario que acelera la activación del plasminógeno. Los fibrinolíticos no ejercen una acción proteolítica directa sobre la fibrina, sino que incrementan la formación de plasmina endógena, que es el verdadero fibrinolítico. Sin embargo, el camino de activación es distinto para los diferentes fármacos. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

5 CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
1980 1990 2000 CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA: 1. Fibrinolíticos de 1ª generación: Estreptoquinasa (SK) Uroquinasa (UK) 2. Fibrinolíticos de 2ª generación: Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA) Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC) Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA) 3. Fibrinolíticos de 3ª generación: Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa (TNK-tPA) Lanoteplasa (n-PA) Los fibrinolíticos de 1ª generación se introducen en la segunda mitad de la década de los 80 y son la estreptoquinasa y la uroquinasa. Los de 2ª generación se introdujeron durante la década de los 90 y son: activador tisular del plasminógeno o alteplasa (nombre que recibe la molécula recombinante), complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa y uroquinasa de cadena única o prouroquinasa (la molécula equivalente obtenida por tecnología recombinante recibe el nombre de saruplasa). Actualmente disponemos también de los fibrinolíticos de 3ª generación, que son modificaciones de la estructura básica del activador tisular del plasminógeno: reteplasa, tenecteplasa y lanoteplasa. Una característica común es el aclaramiento prolongado, que permite su administración en bolo. Los fármacos en cursiva son los actualmente aprobados para realizar fibrinolisis en el IAMCEST. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

6 CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos: - Estreptoquinasa (SK) - Uroquinasa (UK) - Anistreplasa (APSAC) 2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos: - Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados - Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA) Otra clasificación de los fibrinolíticos, quizá la más importante, los divide en función de su especificidad por la fibrina. Los fibrinolíticos con acción sistémica o no fibrinoespecíficos son aquellos que estimulan la fibrinolisis allí donde hay plasminógeno, sin discriminar entre el plasminógeno libre en la circulación sanguínea y el unido a la fibrina en el trombo. Esto provoca no sólo la lisis de la fibrina en el trombo sino también un estado fibrinolítico sistémico por la hiperplasminemia, que provoca elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina, que a su vez inhiben la agregación plaquetaria y la polimerización de la fibrina. Y además también degrada el fibrinógeno circulante y algunos factores de la coagulación. Por ello, los fármacos de este grupo no precisarían la administración concomitante de heparina, aunque en las últimas guías europeas se recomienda. Los fármacos responsables de estos efectos sería la SK, UK y APSAC. Los fibrinolíticos derivados del activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa de cadena única son fibrinoespecíficos porque estimulan la fibrinolisis teóricamente sólo donde existe fibrina. De todos modos, no existe ningún fármaco que sea capaz de lisar un trombo sin producir ningún efecto sistémico. Pero sí es cierto, que no generan un estado lítico sistémico como los fármacos del otro grupo. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

7 FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

8 ESTREPTOQUINASA (SK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
FARMACOCINÉTICA: [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK] Efecto no directamente proporcional a dosis Excreción renal Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$ EFECTOS ADVERSOS: Complic. hemorrágicas: locales o HIC hTA y bradicardia Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal… ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK) Cadena polipeptídica. PM: 47 kDa. Precisa unión a plasminógeno (1:1) No fibrinoespecífico: fibrinógeno  a 20% La SK es una proteína extracelular no enzimática obtenida principalmente a partir de cultivos de Streptococo beta-hemolítico del grupo C. Debido al origen bacteriano de la molécula, la SK es antigénica y genera anticuerpos anti-SK, que aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después. Dado que estos Ac, que también podrían ser generados por una infección estreptocócica previa, pueden neutralizar el efecto de una segunda administración de SK, actualmente está contraindicado repetir la administración en un mismo paciente a lo largo de su vida. La molécula es una cadena polipeptídica, con un peso molecular es de 47 kilodaltons. Por sí misma carece de actividad catalítica, por ello precisa de la unión al plasminógeno en proporción (1:1). Con esta unión, y como se observa en el dibujo, el plasminógeno sufre un cambio de configuración, con lo que su centro catalítico queda expuesto para transformar otras moléculas de plasminógeno en plasmina. Como ya hemos comentado, es un fibrinolítico no fibrinoespecífico, por lo que activa también al plasminógeno circulante. Con la dosis usual, disminuye el fibrinógeno a un 20% de su valor inicial. FARMACOCINÉTICA: La concentración de la SK y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. La concentración de dichos Ac junto al inusual mecanismo de acción de la SK, son responsables de que el efecto fibrinolítico no sea directamente proporcional a la dosis administrada y varíe marcadamente de un individuo a otro. Se degrada y se excreta por el riñón. La dosis a administrar es 1.5 millones de unidades en infusión durante minutos. EFECTOS ADVERSOS: La principal complicación, igual que en el resto de fármacos fibrinolíticos es el sangrado. La localización más frecuente es el lugar donde se haya realizado un procedimiento invasivo. Y la complicación más temida es la hemorragia intracraneal. La hipotensión arterial transitoria puede ocurrir hasta en el 10% de los pacientes en los que se infunde SK. Se ha atribuido a la liberación de bradiquinina, mediada por la plasmina. Responde a medidas posturales. En algunos casos puede ser necesario sueroterapia o atropina. Como ya hemos mencionado, se trata de una proteína bacteriana antigénica, por lo que puede provocar reacciones alérgicas. Las más frecuentes son fiebre o rash cutáneo (en torno a 4% en ensayo ISIS-2, uno de los ensayos más importantes de SK), que responden a antihistamínicos y antitérmicos. El shock anafiláctico es muy raro (menos del 1% en el ensayo ISIS-2). No está indicada la administración sistemática de hidrocortisona. También puede provocar, aunque con poca frecuencia, síntomas digestivos como dolor abdominal, náuseas o vómitos. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

9 UROQUINASA (UK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: FARMACOCINÉTICA:
Proteasa obtenida de células renales fetales 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 kDa. Activador directo de plasminógeno No fibrinoespecífico FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos. Efecto fibrinolítico proporcional a dosis Excreción vía renal Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusión (60-90 min) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas (raro) La uroquinasa es una proteasa que se aisló inicialmente en la orina humana. Actualmente se obtiene de cultivo de células renales fetales. Está constituida por dos cadenas polipeptídicas con un peso molecular de 20 y 34 kilodaltons. Actúa como un activador directo del plasminógeno, al igual que todos los demás fibrinolíticos, excepto la SK (como ya hemos visto). Es un fibrinolítico no fibrinoespecífico, por lo que provoca un estado de lisis sistémico. FARMACOCINÉTICA: Su vida media es de unos minutos. El efecto farmacológico se relaciona directamente con la dosis administrada, debido a la ausencia de Ac neutralizantes y al mecanismo de acción. Se excreta fundamentalmente por vía renal. La dosis utilizada es 1,5 millones de unidades en bolo y 1,5 millones de unidades en infusión durante minutos. EFECTOS ADVERSOS: Al igual que la SK, su principal efecto secundario es la hemorragia. Carece de propiedades antigénicas, por lo que no suele provocar reacciones inmunológicas y su administración puede repetirse en cortos espacios de tiempo si fuese necesario. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

10 FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

11 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC)
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa Centro catalítico cubierto  protección frente a inhibidores No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK) FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos Dosis: 30 UI EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Hipotensión y bradicardia: - frecuente Reacciones alérgicas Molestias digestivas Se trata de un complejo inactivo y equimolecular de SK y plasminógeno. Su peso molecular es de 134 kilodaltons. El centro catalítico de dicho complejo se encuentra cubierto por la acilación reversible con un grupo químico. Esto le confiere también protección de los inhibidores de proteasas circulantes. Tras la infusión intravenosa, se desacila y comienza a actuar. Es un activador directo del plasminógeno. Aunque no es fibrinoespecífico, sí presenta mayor especificidad por la fibrina que la SK y por tanto se acumula más en el trombo y causa menor fibrinolisis sistémica. FARMACOCINÉTICA: Tiene una vida media prolongada: minutos, en parte porque mientras la molécula está acilada no reacciona con los inhibidores circulantes. Esto le permite administración en un único bolo de 30 unidades internacionales. EFECTOS ADVERSOS: Similares a los comentados para la SK. La hipotensión es menos frecuente que tras el tratamiento con SK. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

12 ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK) PM: 46 kDa. Activador directo de plasminógeno Fibrinoespecífico (a diferencia de UK) FARMACOCINÉTICA: Vm: 10 minutos. Excreción vía renal Dosis: infusión de 80 mg (1 h) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas (raro) La uroquinasa de cadena única es la proenzima de la UK, que por la acción de la plasmina se transforma en UK. Su peso molecular es de daltons. Es un activador directo del plasminógeno. La principal diferencia con la uroquinasa es que la proUK sí es fibrinoespecífica porque se transforma en UK sobre la superficie de la fibrina. Los fibrinolíticos que veremos de aquí en adelante son todos ellos fibrinoespecíficos. Su vida media es de unos 10 minutos. Se excreta por vía renal. Debe administrarse 80 mg en infusión durante 1 hora. En cuanto a los efectos adversos, igual que el resto de fibrinolíticos, los más importantes son los sangrados. Las reacciones alérgicas son poco frecuentes. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

13 ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA)
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas e hTA FARMACOCINÉTICA: Vm: 2-8 minutos. Eliminación hepática Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA) Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$ ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa sintetizada por células endoteliales Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa. Por acción de proteasas: cadena única ► doble 5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa Fibrinoespecífico Se trata de una proteasa sintetizada por células endoteliales, que también se puede obtener por tecnología recombinante. Es un cadena polipeptídica con un peso molecular de daltons. Se convierte rápidamente por acción de proteasas como la plasmina en una estructura de doble cadena. Ambas son igualmente activas en presencia de fibrina, pero en su ausencia la forma de cadena única es mucho menos activa. Consta de 5 dominios: el primero es homólogo al dominio finger o en dedo de la fibronectina, el segundo es homólogo al factor de crecimiento epidérmico, el tercero y cuarto son homólogos a las regiones Kringle (rosquilla) del plasminógeno, y el quinto dominio es el de la proteasa. El dominio finger y la región K2 son esenciales para la unión del t-PA con la fibrina, mientras que el dominio EGF y K1 son los que permiten su aclaramiento hepático. Es un fármaco fibrinoselectivo, con escasa afinidad por plasminógeno circulante y gran afinidad por el unido a la fibrina formando así un complejo ternario sobre la superficie del trombo que transforma plasminógeno en plasmina. FARMACOCINÉTICA: Su rápido aclaramiento hepático y su corta semivida, obliga a administrarlo en un bolo de 15 mg y posteriormente una infusión de 0.75 mg/Kg durante 30 minutos y otra de 0.5 mg/Kg durante 60 minutos. La dosis total no debe exceder 100 mg. La alteplasa interacciona con nitroglicerina (inhibe efecto trombolítico). EFECTOS ADVERSOS: Lo más común es el riesgo de sangrado. Aunque no se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves, sí se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve (prurito o urticaria). Otro efecto relativamente frecuente es la hipotensión arterial. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):

14 FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

15 Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
RETEPLASA (r-PA) ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli Sin dominio Finger ni EGF ni K1. PM: 39 kDa. Fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: 15 minutos. Excreción renal Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas La reteplasa es un derivado truncado del t-PA recombinante elaborado por técnicas genéticas en E. coli. Es una variante de una sola cadena que carece del dominio Finger, EGF y K1. Su peso molecular es de daltons. Al igual que el t-PA es un fármaco fibrinoespecífico pero dado que carece del dominio finger se une a la fibrina en forma más débil. Gracias a esta unión más débil puede penetrar mejor en el trombo, mientras que el t-PA se acumula sobre la superficie del mismo, debido a su mayor especificidad por la fibrina. Esto podría explicar la mayor potencia en la lisis del trombo que ha demostrado la reteplasa in vitro. FARMACOCINÉTICA: Tiene una vida media de 15 minutos y se elimina fundamentalmente por el riñón. Se administran dos bolos de 10 unidades internacionales cada uno y separados por un intervalo de 30 minutos. EFECTOS ADVERSOS: Similares a los descritos para la alteplasa. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):

16 TENECTEPLASA (TNK-tPA) Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Mutante triple de la rt-PA PM: 70 kDa. Fibrinoespecífico (> que rt-PA) Mayor resistencia a PAI-1 FARMACOCINÉTICA: Vm: 20 minutos. Eliminación hepática Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas El TNK es una variante producida por técnicas de ingeniería genética e ideada para mejorar sus características farmacológicas. Su peso molecular es 70 kilodaltons. Es un fármaco fibrinoespecífico aunque con mayor afinidad por la fibrina que el rt-PA, y por tanto produciendo menor fibrinogenolisis sistémica. Gracias a la sustitución de tetraalanina en los residuos en el dominio de la proteasa, la molécula es más resistente a la inhibición por PAI-1. FARMACOCINÉTICA: Tiene una vida media más prolongada que la t-PA, 20 minutos, gracias a la recolocación del lugar de glucosilación en el primer dominio en rosquilla (como se puede ver en el dibujo). Se elimina por vía hepática. La administración consiste en un bolo de 0.5 mg/Kg (sin exceder los 50 mg) EFECTOS ADVERSOS: Similares a rt-PA. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):

17 LANOTEPLASA (n-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1 PM: 53 kDa. Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos. Administración en bolo EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas La lanoteplasa es una variante del rt-PA que se obtiene por deleción de los dominios dedo y EGF y mutación de un aminoácido eliminando así el lugar de glucosilación del dominio K1. Su peso molecular es de daltons. Tiene menos especificidad por la fibrina que el t-PA. Su vida media es prolongada: minutos, lo que permite administrarlo en un único bolo. Dentro de sus efectos secundarios, destacar las complicaciones hemorrágicas. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

18 NUEVOS FIBRINOLÍTICOS
DESMOTEPLASA (bat-PA) t-PA aislado de la saliva del murciélago Carece de dominio Kringler 2 Más específica para fibrina que t-PA En estudio para ACV isquémico La desmoteplasa es una forma recombinante del activador tisular del plasminógeno que se aísla de la saliva del murciélago (Desmodus rotundus). Carece del dominio K2. Es más específica para la fibrina que el t-PA. Se está estudiando actualmente para el tratamiento del accidente vascular cerebral isquémico agudo. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

19 INDICACIONES

20 INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS
IAM CON ELEVACIÓN DE ST ICTUS ISQUÉMICO TROMBOSIS CEREBRAL TEP TVP TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO TEP

21 SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST
FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso) Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso Inicio prehospitalario (indicación clase IIa) FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA ANTIAGREGACIÓN: AAS ( mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años, dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa) ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa) Tiempo primer contacto médico-balón (PCM): no implica necesariamente al primer profesional que pueda atender al paciente, sino aquel capaz de proveer una estrategia de reperfusión. Fibrinolisis si no se puede ICP primaria dentro de los plazos recomendados y no existe contraindicación para la fibrinolisis. En las guías europeas recientemente publicadas se considera indicada la ICP primaria si el tiempo PCM-balón es inferior a las 2 horas y preferiblemente dentro de los 90 minutos, sobretodo en pacientes con un IAM extenso. El tiempo de 90 minutos es el que se considera clásicamente en las guías americanas. Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47

22 CONTRAINDICACIONES

23 CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS
ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento ACV isquémico en los 6 m. previos Traumatismo o neoplasia en el SNC Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas Sangrado GI en el último mes Alteración hemorrágica conocida Disección Ao Punciones no compresibles CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS AIT en los 6 meses previos ACO Embarazo o 1ª sem. posterior al parto HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110 Enfermedad hepática avanzada EI Úlcera péptica activa Resucitación refractaria CONTRAINDICAC. RELATIVAS Sangrado GI: gastrointestinal. Punciones no compresibles (como biopsia hepática, punción lumbar) EI: endocarditis infecciosa Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47

24 RESULTADOS

25 BENEFICIO DE FIBRINOLISIS
ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO: MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS PACIENTES GRUPO SK GRUPO PLACEBO ESTUDIO GISSI 11712 10.7 % 13.0% ESTUDIO ISIS-2 17187 9.2% 12% La estreptoquinasa fue el primer fibrinolítico aprobado y demostró una reducción de la mortalidad estadísticamente significativa en dos grandes estudios randomizados y controlados con placebo en el SCA. En el estudio italiano GISSI la reducción de la mortalidad a los 30 días fue de 13% a 10.7% y en el ISIS-2 se mostró también una menor mortalidad, que se mantuvo a los 4 y 10 años tras la administración del fibrinolítico. GISSI: Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell-Infarto Miocardico. ISIS-2: Second International Study of Infarct Survival. Beneficio mantenido al menos 10 a. GISSI. Lancet 1986;1: ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60 Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with AMY. Circulation 1998;98:

26 FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA
Metaanálisis de 23 ensayos randomizados: Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% Stroke: 2% vs 1% HIC: 1% vs 0.05% Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14% vs 8% Sangrado >: 5% vs 7% A largo plazo:  significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria PCAT: Primary Coronary Angioplasty Trialists Metaanálisis de 23 ensayos randomizados que comparaban fibrinolisis (SK, rt-PA) vs ICP. La ICP primaria demostró superioridad en todos los resultados analizados, salvo en la tasa de sangrados mayores. Otro metanálisis (PCAT: Primary Coronary Angioplasty Trialists) publicado unos años antes en la revista JAMA y basado en 10 ensayos clínicos mostraba resultados similares, como se puede observar en la gráfica. Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997;278:

27 FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA
 RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%) EFICAZ y SEGURA Numerosos estudios demuestran: -  tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca -  RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo -  incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1% p=0.004 MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria -  mortalidad (1.2% vs 8.7%),  tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y  FEVI (53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´ En el SCA, el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la instauración del tratamiento es crucial. La fibrinolisis prehospitalaria ha demostrado ser, además de un método seguro, eficaz. ER-TIMI-19: Early Retavase-Thrombolysis in Myocardial Infarction. Además el estudio ER-TIMI-19 encontró que la administración prehospitalaria de reteplasa reducía el tiempo de reperfusión en aproximadamente 30 minutos, comparado con la estrategia tradicional de administración intrahospitalaria (controles históricos). CAPTIM: Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis In acute MI. El estudio CAPTIM randomizó a 840 pacientes a alteplasa prehospitalaria o ICP primaria. Demostró una menor incidencia de shock cardiogénico en el momento del ingreso en los individuos que recibieron rt-PA dentro de las 2 horas tras el inicio de la clínica en comparación con los individuos a los que se realizó intervencionismo, pero no demostró diferencias significativas en la mortalidad a corto plazo (30 días). MITI: Myocardial Infarction Triage and Intervention. El estudio MITI aleatorizó a 360 pacientes a fibrinolisis prehospitalaria con rt-PA o a fibrinolisis en el contexto hospitalario. No encontró diferencias significativas estadísticamente en el endpoint primario (score compuesto de muerte, stroke, sangrado importante y tamaño de infarto). En un análisis secundario sí demostró beneficio en mortalidad, tamaño de infarto y función ventricular en el subgrupo de pacientes tratados en los primeros 70 minutos tras el inicio de la clínica. Un metaanálisis de 6 estudios clínicos randomizados (JAMA 2000) comparó la fibrinolisis prehospitalaria versus intrahospitalaria. Aunque ninguno de los estudios individuales mostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad cuando se inició la fibrinolisis antes de la llegada al hospital, el metaanálisis sí demostró una reducción relativa del 17% estadísticamente significativa en la mortalidad hospitalaria de todas las causas a favor de aquellos pacientes en los que se realizó fibrinolisis prehospitalaria. Esto puede explicarse intuitivamente por la reducción en el tiempo a la trombolisis a través de la estrategia de administración prehospitalaria. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283: The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34: The MITI Trial. JAMA 1993;270:

28 TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST
BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6-24h de evolución 6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p=0.02 12-24h: 8.7% frente a 9.2% p=NS Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6-12 h:  absoluta de mortalidad 1.8% 12-24 h:  absoluta de mortalidad 0.9 p=NS LATE: Late Assessment of Thrombolytic Efficacy. EMERAS: Estudio Multicéntrico Estreptoquinasa Repúblicas de América del Sur. El estudio LATE aleatorizó a 5711 pacientes con un IAM de 6 o más horas de evolución a reteplasa o placebo, demostrando una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad en el grupo de reteplasa utilizada entre las 6 y 12 horas desde el inicio de la clínica. También reducía la mortalidad entre las 12 y las 24 horas pero sin alcanzar significación estadística. Un estudios similar con SK (EMERAS) no ha podido demostrar que la fibrinolisis fuese más eficaz que el placebo en esas circunstancias. Se publicó un metaanálisis de 22 ensayos clínicos en los que se había comparado fibrinolisis vs control/placebo, y donde se demostró (como en el estudio LATE) una reducción de la mortalidad estadísticamente significativa entre las 6 y 12 horas pero no entre las 12 y 24 horas. Por tanto, no se ha podido demostrar el beneficio de la fibrinolisis en infartos de más de 12 horas de evolución pero podría ser razonable utilizarla en pacientes seleccionados y con síntomas y alteraciones eléctricas persistentes. Esta recomendación se haría para pacientes menores de 65 años puesto que en individuos de edad avanzada aumenta especialmente el riesgo de rotura cardíaca y de HIC. Tras 12 horas,  riesgo de rotura (ppalmente ancianos) FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO LATE Study Group. Lancet 1993;342: EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342: Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348: Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

29 RESULTADOS en SCACEST rt-PA vs SK: RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA:
Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p=0.01 - Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p=0.03 - Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006 RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en  de mortalidad - Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS. El estudio GUSTO, llevado a cabo con pacientes, mostró una menor mortalidad con alteplasa a costa de una mayor tasa de ACV. Sin embargo, los beneficios clínicos netos (supervivencia sin déficit neurológico) resultaron favorables en el grupo de la alteplasa. El estudio INJECT fue un estudio randomizado, doble ciego, que evaluaba la equivalencia de reteplasa y estreptoquinasa. Demostró que la reteplasa era tan efectiva como la estreptoquinasa en términos de reducción de mortalidad, y aunque mostró una mayor tasa de HIC ésta no resultó estadísticamente significativa. GUSTO: The Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries. INJECT: International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics . Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329: INJECT Investigators. Lancet 1995;346:

30 RESULTADOS en SCACEST RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada
RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac) r-PA rt-PA p TIMI 2 a los 90´ 85% 77% NS 83% 73% <0.01 TIMI 3 a los 90´ 63% 49% 0.02 60% 45% 0.01 Mortalidad 1.9% 3.9% 4.1% 8.4% Los estudios RAPID (diseñados para evaluar eficacia clínica y seguridad de reteplasa) y el GUSTO-III, que compararon reteplasa vs alteplasa en el IAM, sugirieron que la reteplasa sería más efectiva para restablecer un flujo normal en la arteria, sin que se asocie a mayor riesgo de sangrado o de eventos clínicos adversos. La mortalidad analizada fue a 30 días en el RAPID I y 35 días en el RAPID II. Aunque la mayor mortalidad de la reteplasa en el GUSTO-III está próxima a la significación estadística, el objetivo combinado de beneficio clínico neto (supervivencia sin déficit neurológico, o su inversa mortalidad y ACV incapacitante) es similar en ambos grupos. RAPID-I: The Reteplase Angiographic Phase II International Dose-Finding. RAPID-II: Reteplase versus Alteplase Patency Investigation During Myocardial Infarction. (Ambos estudios se diseñaron primariamente para evaluar la permeabilidad coronaria). TIMI: Thrombolysis In Myocardial Infarction. Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54 Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 RAPID Investigators. Circulation 1995;91: RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8 GUSTO III Investigators. N Engl J Med 1997;337:

31 RESULTADOS en SCACEST  TNK vs rt-PA:
- Estudio TIMI 10B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90Kg) - Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15% HIC: 0.93% frente a 0.94%.  sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2 ASSENT-II: Assessment of the Safety of a New Thrombolytic. El estudio TIMI 10B, estudio diseñado para comparar eficacia angiográfica y seguridad de dosis de TNK-tPA vs t-PA en pacientes con SCACEST. La dosis de 50 mg de TNK tuvo que ser sustituida por dosis de 40 mg por mayor tasa de HIC y sangrados importantes. El ASSENT-II, estudio de equivalencia entre TNK-tPA y t-PA con pacientes, mostró similar eficacia y seguridad, con una mortalidad a los 30 días y tasa de HIC equivalente, aunque con una menor tasa de sangrado no cerebral y necesidad de transfusión a favor de TNK-tPA. También mostró mejor resultado con TNK en términos de supervivencia en un subgrupo de pacientes: aquellos en los que se realizaba fibrinolisis por encima de las 4 horas desde el inicio del dolor. Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98: Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354:

32 RESULTADOS en SCACEST LANOTEPLASA vs ALTEPLASA:
- Estudio InTIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6% - Edad avanzada - Sexo femenino - Bajo peso corporal - HTA - Enfermedad cerebrovascular previa FACTORES DE RIESGO HIC El estudio InTIME-II fue un estudio de equivalencia en fase III con pacientes, que comparó lanoteplasa con t-PA. Mostró resultados de supervivencia similares pero con una tasa de hemorragia intracraneal prácticamente del doble para lanoteplasa en comparación con t-PA, por lo que se detuvo la evaluación clínica de este fármaco. La complicación hemorrágica más grave del tratamiento fibrinolítico es la hemorragia intracraneal. Los principales factores de riesgo son la edad avanzada, principalmente por encima de 75 años, el bajo peso corporal, el sexo femenino, la HTA al ingreso y la enfermedad cerebrovascular previa. The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

33 CONCLUSIONES FIBRINOLISIS
EN NUESTRO CENTRO r-PA (reteplasa) RAPILYSIN ® rt-PA (alteplasa) ACTILYSE ® TNK METALYSE ® SK STREPTASE ® Para concluir, cuando nos planteamos realizar fibrinolisis, existen 4 fármacos aprobados. Para optar por uno de ellos, dependemos en primer lugar de la disponibilidad de cada centro. En nuestro hospital no disponemos de reteplasa. De los 3 restantes, nos inclinaríamos por TNK dado que ha demostrado con respecto a la alteplasa, que con un coste similar y una administración más cómoda (un bolo), obtiene una efectividad al menos equiparable y una tasa de sangrados (no cerebrales) más baja. Reservaríamos la estreptoquinasa para aquellos pacientes con alto riesgo de sangrado, por haber demostrado una menor tasa de HIC. Además, es importante recordar que otra de sus ventajas es el precio ( 5 veces más barata). Coste similar Efectividad al menos igual Tasa de sangrado no cerebral  Administración + cómoda Menor tasa de HIC Coste 5 veces menor

34 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!