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FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA TUTORA: DRA. ROSA CAMPO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA.

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1 FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA TUTORA: DRA. ROSA CAMPO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA

2 1.Fibrinolisis endógena 2.Clasificación de fibrinolíticos 3.Características de fibrinolíticos Estreptoquinasa Uroquinasa APSAC Prouroquinasa Activador tisular del plasminógeno y sus derivados 4.Indicaciones 5.Contraindicaciones 6.Resultados FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

3 FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL PLASMINA Principal enzima del sistema fibrinolítico Precursor: plasminógeno (Arg Val 561) Funciones: - Degradar fibrina a PDF - Degradar fibrinógeno circulante - Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII - Inhibir adhesión plaquetaria Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Ñññ Fibrina Plaquetas

4 Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed FIBRINA ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO PLASMINÓGENO Antiplasmina α2 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA PLASMINA PAI-1 Vía extrínseca: t-PA Vía intrínseca: UK FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL

5 CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA: 1. Fibrinolíticos de 1ª generación: Estreptoquinasa (SK) Uroquinasa (UK) 2. Fibrinolíticos de 2ª generación: Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA) Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC) Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA) 3. Fibrinolíticos de 3ª generación: Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa (TNK-tPA) Lanoteplasa (n-PA)

6 CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed 1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos: - Estreptoquinasa (SK) - Uroquinasa (UK) - Anistreplasa (APSAC) 2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos: - Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados - Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA)

7 FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

8 ESTREPTOQUINASA (SK) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed FARMACOCINÉTICA: [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK] Efecto no directamente proporcional a dosis Excreci ó n renal Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$ EFECTOS ADVERSOS: Complic. hemorr á gicas: locales o HIC hTA y bradicardia Reacciones al é rgicas: fiebre, rash, shock anafil á ctico Cl í nica digestiva: n á useas, v ó mitos, dolor abdominal … ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteína de Strept. ß -hemol í tico grupo C (Ac anti-SK) Cadena polipept í dica. PM: 47 kDa. Precisa uni ó n a plasmin ó geno (1:1) No fibrinoespec í fico: fibrin ó geno a 20%

9 UROQUINASA (UK) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa obtenida de células renales fetales 2 cadenas polipept í dicas. PM: 20 y 30 kDa. Activador directo de plasmin ó geno No fibrinoespec í fico FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos. Efecto fibrinol í tico proporcional a dosis Excreci ó n v í a renal Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusi ó n (60-90 min) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas Reacciones al é rgicas (raro)

10 FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

11 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa Centro catalítico cubierto protección frente a inhibidores No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK) FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos Dosis: 30 UI EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Hipotensión y bradicardia: - frecuente Reacciones alérgicas Molestias digestivas

12 Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (pro- UK) y SARUPLASA (rscu-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK UK) PM: 46 kDa. Activador directo de plasmin ó geno Fibrinoespec í fico (a diferencia de UK) FARMACOCINÉTICA: Vm: 10 minutos. Excreci ó n v í a renal Dosis: infusi ó n de 80 mg (1 h) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas Reacciones al é rgicas (raro)

13 ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): TROMBO CON FIBRINA t-PA PLASMIN ÓGENO EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas Reacciones al é rgicas e hTA FARMACOCINÉTICA: Vm: 2-8 minutos. Eliminaci ó n hep á tica Interacci ó n: nitroglicerina ( efecto rt-PA) Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$ ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa sintetizada por células endoteliales Cadena polipept í dica. PM: 68 kDa. Por acci ó n de proteasas: cadena ú nica doble 5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa Fibrinoespec í fico

14 FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

15 RETEPLASA (r-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli Sin dominio Finger ni EGF ni K1. PM: 39 kDa. Fibrinoespec í fico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: 15 minutos. Excreci ó n renal Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas

16 TENECTEPLASA (TNK-tPA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Mutante triple de la rt-PA PM: 70 kDa. Fibrinoespec í fico (> que rt-PA) Mayor resistencia a PAI-1 FARMACOCINÉTICA: Vm: 20 minutos. Eliminaci ó n hep á tica Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas

17 LANOTEPLASA (n-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1 PM: 53 kDa. Fibrinol í tico fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: minutos. Administraci ó n en bolo EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorr á gicas

18 NUEVOS FIBRINOLÍTICOS Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed DESMOTEPLASA (bat-PA) t-PA aislado de la saliva del murciélago Carece de dominio Kringler 2 Más específica para fibrina que t-PA En estudio para ACV isquémico

19 INDICACIONES

20 IAM CON ELEVACIÓN DE ST ICTUS ISQUÉMICO TROMBOSIS CEREBRAL TEP TVP TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO TEP INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS

21 SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST Van de Werf F et al. Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC). Manejo del IAM con elevaci ó n persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47 FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso) Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso Inicio prehospitalario (indicación clase IIa) FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA ANTIAGREGACIÓN: AAS ( mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en 75 a ñ os, dosis de mantenimiento en > 75 a ñ os: indicaci ó n IIa) ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa)

22 CONTRAINDICACIONES

23 AIT en los 6 meses previos ACO Embarazo o 1ª sem. posterior al parto HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110 Enfermedad hepática avanzada EI Úlcera péptica activa Resucitación refractaria CONTRAINDICAC. RELATIVAS ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento ACV isquémico en los 6 m. previos Traumatismo o neoplasia en el SNC Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas Sangrado GI en el último mes Alteración hemorrágica conocida Disección Ao Punciones no compresibles CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS Van de Werf F et al. Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC). Manejo del IAM con elevaci ó n persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47

24 RESULTADOS

25 BENEFICIO DE FIBRINOLISIS GISSI. Lancet 1986;1: ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2: Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with AMY. Circulation 1998;98: ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO: PACIENTES GRUPO SK GRUPO PLACEBO ESTUDIO GISSI %13.0% ESTUDIO ISIS %12% Beneficio mantenido al menos 10 a. MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS

26 FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361: Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997;278: Metaanálisis de 23 ensayos randomizados: Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% Stroke: 2% vs 1% HIC: 1% vs 0.05% Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14% vs 8% Sangrado >: 5% vs 7% A largo plazo: significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria PCAT: Primary Coronary Angioplasty Trialists

27 FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC) Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283: The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34: The MITI Trial. JAMA 1993;270: EFICAZ y SEGURA Numerosos estudios demuestran: - tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca - RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo - incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1% p=0.004 MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria - mortalidad (1.2% vs 8.7%), tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y FEVI (53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´ RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%)

28 TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST LATE Study Group. Lancet 1993;342: EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342: Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348: Braunwald. Tratado de Cardiolog í a. 7 ª Ed BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6-24h de evolución 6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p= h: 8.7% frente a 9.2% p=NS Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6-12 h: absoluta de mortalidad 1.8% h: absoluta de mortalidad 0.9 p=NS Tras 12 horas, riesgo de rotura (ppalmente ancianos) FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO

29 RESULTADOS en SCACEST Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC) The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329: INJECT Investigators. Lancet 1995;346: RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en de mortalidad - Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS. rt-PA vs SK: Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p= Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p= Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006

30 RESULTADOS en SCACEST Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC) RAPID Investigators. Circulation 1995;91: RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8 GUSTO III Investigators. N Engl J Med 1997;337: Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54 Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac) r-PArt-PApr-PArt-PAp TIMI 2 a los 90´85%77%NS83%73%<0.01 TIMI 3 a los 90´63%49%0.0260%45%0.01 Mortalidad1.9%3.9%NS4.1%8.4%NS RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada

31 RESULTADOS en SCACEST Van de Werf F et al. Gu í a de Pr á ctica Cl í nica de la Sociedad Europea de Cardiolog í a (ESC) TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98: Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354: TNK vs rt-PA: - Estudio TIMI 10B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK ( 90Kg) - Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15% HIC: 0.93% frente a 0.94%. sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2

32 RESULTADOS en SCACEST LANOTEPLASA vs ALTEPLASA: - Estudio InTIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6% The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000. Braunwald. Tratado de Cardiolog í a. 7 ª Ed - Edad avanzada - Sexo femenino - Bajo peso corporal - HTA - Enfermedad cerebrovascular previa FACTORES DE RIESGO HIC

33 CONCLUSIONES FIBRINOLISIS r-PA (reteplasa) RAPILYSIN ® rt-PA (alteplasa) ACTILYSE ® TNK METALYSE ® SK STREPTASE ® Coste similar Efectividad al menos igual Tasa de sangrado no cerebral Administración + cómoda Menor tasa de HIC Coste 5 veces menor EN NUESTRO CENTRO

34 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!


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