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RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY ANA GARCÍA CAMPOS 29 octubre 2009 RE-LY Stuart J Connolly et al. ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología.

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1 RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY ANA GARCÍA CAMPOS 29 octubre 2009 RE-LY Stuart J Connolly et al. ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

2 DABIGATRÁN ETEXILATO PROFÁRMACO (inactivo) DABIGATRÁN FÁRMACO (activo) Inhibidor de la Trombina directo, no peptídico, potente, competitivo y reversible. ESTERASASÉRICA

3 DABIGATRÁN Pico plasmático: 0,5-2 horas Vida media: horas Excreción renal 80% Biodisponibilidad 6,5% DOSIS FIJA SIN MONITORIZACIÓN

4 FIBRILACIÓN AURICULAR MUY FRECUENTE Frecuencia aumenta con edad Asociada con ICTUS Mortalidad 2/3 prevención con AC

5 ESTABLECER LA NO INFERIORIDAD DE DABIGATRÁN FRENTE A WARFARINA

6 Ensayo clínico aleatorizado, en fase 3, abierto, prospectivo, multicéntrico (951 centros en 44 países), con evaluación ciega de todos los objetivos pacientes

7 INCLUSIÓN FA documentada (6 meses previos) Y al menos uno de los siguientes: – Ictus, AIT o embolismo sistémico previo – FEVI <40% – Síntomas de IC – Edad 75 años – Edad 65 años y uno de los siguientes: DM a tratamiento Enf arterial coronaria documentada HTA a tratamiento médico Edad >18 años y Consentimiento escrito

8 CARDIOPATÍA previa: – Valvulopatía significativa – Prótesis valvular mecánica… Situaciones con riesgo elevado de sangrado Contraindicación para Warfarina Necesidad de anticoagulación (no FA) Ictus en los 14 días previos Insuficiencia renal grave (Cl Crea <30ml/min) Embarazo Edocarditis infecciosas Hepatopatía activa Anemia o trombocitopenia EXCLUSIÓN

9 FA con 1 factor de riesgo Ausencia de contraindicaciones R Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR ) N=6022 Dabigatran etexilato 110 mg / 12h N=6015 Dabigatran etexilate 150 mg / 12h N=6076 ABIERTO CIEGO pacientes 22/12/05 – 15/12/ pacientes 22/12/05 – 15/12/07

10 - Mínimo: 1 año - Máximo: 3 años - Medio: 2 años Visitas de seguimiento: – A los 14 días – Al mes – A los 3 meses y cada 3 meses durante el 1º año – Cada 4 meses hasta el final PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA: – Cada mes el primer año – Tras 6 meses se decidió sólo visitas programadas. Última visita: 15/12/08 – 15/03/09 Última visita: 15/12/08 – 15/03/09 SEGUIMIENTO

11 OBJETIVO PRIMARIO Ictus o embolismo sistémico. OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD Hemorragia mayor BENEFICIO CLÍNICO NETO Combinación de ictus, embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte y hemorragia mayor. OBJETIVOS SECUNDARIOS ictus, embolismo sistémico y muerte OTROS OBJETIVOS Infarto de miocardio, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio y hospitalización OBJETIVOS

12 Grupos 1) Dabigatran 110 mg 2) Dabigatran 150 mg 3) Warfarina MediaSDMediaSDMediaSD n Edad (años)71,48,671,58,871,68,6 Peso (kg)82,919,982,519,482,719,7 Tensión Arterial Sistólica (mmHg)130,817,5131,017,6131,217,4 Tensión Arterial Diastólica (mmHg)77,010,677,010,677,110,4 CHADS2 score2,11,12,21,22,11,1 CARACTERÍSTICAS BASALES

13 Grupos 1) Dabigatran 110 mg2) Dabigatran 150 mg3) Warfarina n%n%n% n Sexo masculino386564,3%384063,2%380963,3% Ictus o AIT previo119519,9%123320,3%119519,8% Infarto de miocardio previo100816,8%102916,9%96816,1% Insuficiencia cardiaca193732,2%193431,8%192231,9% Diabetes mellitus140923,4%140223,1%141023,4% Hipertensión arterial473878,8%479578,9%475078,9% Uso prolongado de antagonisas vit K previo301150,1%304950,2%292948,6% Tipo de fibrilación auricularn = 6011n = 6075n = 6021 Persistente195032,4%190931,4%193032,1% Paroxística192932,1%197832,6%203633,8% Permanente213235,5%218836,0%205534,1% CHADS2 scoren = 6014n = 6076n = ó ,6%195832,2%185930,9% ,7%213735,2%223037,0% ,7%198132,6%193332,1% Tratamientos en uso al inicio del estudion = 6013n = 6075n = 6017 Aspirina240440,0%235238,7%244240,6% ARA2 o IECA398766,3%405366,7%393965,5% Betabloqueantes378462,9%387263,7%371961,8% Amiodarona62410,4%66510,9%64410,7% Estatinas269844,9%266743,9%267344,4% Inhibidores de la bomba de protones81213,5%84713,9%83213,8% Antagonistas receptor H22253,7%2414,0%2564,3% CARACTERÍSTICAS BASALES

14 DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn%/añon n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF-IP)RRR (IF- IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 1821,53%1341,11%1991,69%0,91(0,74-1,11) <0,001 noinferioridad; 0, ,2%-9,5% Ictus171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,92 (0,74-1,13) 0, ,1%-8,3% - Hemorrágico14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,31 (0,17-0,56) <0, ,3%-68,4% - Isquémico o no especificado159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 1,11 (0,89-1,40) 0, ,1%11,7% - No incapacitante60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,86 (0,61-1,22) 0, ,1%-13,8% - Incapacitante112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,94 (0,73-1,22) 0, ,1%-6,0% Infarto de miocardio86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,35 (0,98-1,87) 0, ,2%35,8% Embolismo pulmonar14 0,12% 18 0,15% 11 0,09% 1,26 (0,57-2,78) 0, ,0%33,3% Hospitalización ,40% ,20% ,80% 0,92 (0,87-0,97) 0, ,4%-6,7% Muerte de causa vascular289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,90 (0,77-1,06) 0, ,3%-9,7% Muerte de cualquier causa446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,91 (0,80-1,03) 0, ,4%-9,2% OBJETIVOS DE EFICACIA

15 Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn%/añon n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF- IP) RRR (IF- IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 1821,53%1341,11%1991,69%0,66(0,53-0,82) <0,001 noinferiorid ad; <0, ,6%-34,3% Ictus171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,64 (0,51-0,81) <0, ,6%-35,7% - Hemorrágico14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,26 (0,14-0,49) <0, ,3%-73,7% - Isquémico o no especificado159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,76 (0,60-0,98) 0, ,3%-23,3% - No incapacitante60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,62 (0,43-0,91) 0, ,2%-36,2% - Incapacitante112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,66 (0,50-0,88) 0, ,3%-34,0% Infarto de miocardio86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,38 (1,00-1,91) 0, ,2%39,6% Embolismo pulmonar14 0,12% 18 0,15% 11 0,09% 1,61 (0,76-3,42) 0, ,1%66,7% Hospitalización ,40% ,20% ,80% 0,97 (0,92-1,03) 0, ,6%-2,9% Muerte de causa vascular289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,85 (0,72-0,99) 0, ,4%-15,2% Muerte de cualquier causa446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,88 (0,77-1,00) 0, ,5%-11,9% Dabigatran 150 mg vs Warfarina OBJETIVOS DE EFICACIA

16 DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn%/añon n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF-IP)RRR (IF- IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 1821,53%1341,11%1991,69%0,73(0,58-0,91)0, ,4%-27,5% Ictus171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,70 (0,56-0,89) 0, ,4%-29,9% - Hemorrágico14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,85 (0,39-1,83) 0, ,0%-16,7% - Isquémico o no especificado159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,69 (0,54-0,88) 0, ,4%-31,3% - No incapacitante60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,72 (0,49-1,07) 0, ,1%-26,0% - Incapacitante112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,70 (0,53-0,94) 0, ,3%-29,8% Infarto de miocardio86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,02 (0,76-1,38) 0, ,0%2,8% Embolismo pulmonar14 0,12% 18 0,15% 11 0,09% 1,27 (0,63-2,56) 0, ,0%25,0% Hospitalización ,40% ,20% ,80% 1,06 (1,00-1,12) 0, ,8%4,1% Muerte de causa vascular289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,94 (0,79-1,11) 0, ,2%-6,2% Muerte de cualquier causa446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,97 (0,85-1,11) 0, ,1%-2,9% OBJETIVOS DE EFICACIA

17 DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn %/añ on n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF-IP)RRR (IF- IP/IP) Hemorragia mayor 3222,71%3753,11%3973,36%0,80(0,69-0,93)0, ,7%-19,3% - Amenazante para la vida145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 0,68 (0,55-0,83) <0, ,6%-32,2% - No amenazante para la vida198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 0,94 (0,78-1,15) 0, ,1%-5,7% - Gastrointestinal133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,10 (0,86-1,41) 0, ,1%9,8% Hemorragia menor ,16 % ,84% ,37 %0,79 (0,74-0,84) <0, ,2%-19,6% Hemorragia mayor o menor ,62 % ,42% ,15 % 0,78 (0,74-0,83) <0, ,5%-19,4% Hemorragia intracraneal27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 0,31 (0,20-0,47) <0, ,5%-68,9% Hemorragia extracraneal299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% 0,94 (0,80-1,10) 0, ,2%-6,0% Objetivo de beneficio clínico neto844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% 0,92 (0,84-1,02) 0, ,5%-7,2% OBJETIVOS DE SEGURIDAD

18 DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn%/añon n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF-IP)RRR (IF- IP/IP) Hemorragia mayor 3222,71%3753,11%3973,36%0,93(0,81-1,07)0, ,3%-7,4% - Amenazante para la vida145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 0,81 (0,66-0,99) 0, ,4%-19,4% - No amenazante para la vida198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 1,07 (0,89-1,29) 0, ,1%6,8% - Gastrointestinal133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,50 (1,19-1,89) <0, ,5%48,0% Hemorragia menor ,16% ,84% ,37% 0,91 (0,85-0,97) 0, ,5%-9,3% Hemorragia mayor o menor ,62% ,42% ,15% 0,91 (0,86-0,97) 0, ,7%-9,5% Hemorragia intracraneal27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 0,40 (0,27-0,60) <0, ,4%-59,5% Hemorragia extracraneal299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% 1,07 (0,92-1,25) 0, ,2%6,4% Objetivo de beneficio clínico neto844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% 0,91 (0,82-1,00) 0, ,7%-9,6% OBJETIVOS DE SEGURIDAD

19 DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Eventosn%/añon n RRIC 95%valor P NNT (1/(%F- %P) RA (IF-IP)RRR (IF- IP/IP) Hemorragia mayor 3222,71%3753,11%3973,36%1,16(1,00-1,34)0, ,4%14,8% - Amenazante para la vida145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 1,19 (0,96-1,49) 0, ,2%18,9% - No amenazante para la vida198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 1,14 (0,95-1,39) 0, ,2%13,3% - Gastrointestinal133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,36 (1,09-1,70) 0, ,4%34,8% Hemorragia menor ,16% ,84% ,37% 1,16 (1,08-1,24) <0, ,7%12,8% Hemorragia mayor o menor ,62% ,42% ,15% 1,16 (1,09-1,23) <0, ,8%12,3% Hemorragia intracraneal27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 1,32 (0,80-2,17) 0, ,1%30,4% Hemorragia extracraneal299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% 1,14 (0,97-1,33) 0, ,3%13,1% Objetivo de beneficio clínico neto844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% 0,98 (0,89-1,08) 0, ,2%-2,5% OBJETIVOS DE SEGURIDAD

20 Cumulative hazard rates RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa RRR 34% TIEMPO HASTA 1º ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO

21 RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) p<0.001 (Sup) RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Cumulative hazard rates Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg Years RRR 60% RRR 69% TIEMPO HASTA 1º SANGRADO INTRACRANEAL Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa

22 SUBGRUPOS

23

24 Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Variablen % n%n% p Dispepsia70711,8%68811,3%3485,8%<0,001 Mareo4868,1%5068,3%5689,4% Disnea5579,3%5809,5%5869,7% Edema periférico4737,9%4787,9%4687,8% Fatiga3996,6%4016,6%3726,2% Tos3445,7%3485,7%3646,0% Dolor torácico3125,2%3776,2%3575,9% Lumbalgia3165,3%3145,2%3375,6% Artralgia2704,5%3355,5%3465,7% Nasofaringitis3375,6%3305,4%3365,6% Diarrea3776,3%3976,5%3465,7% Fibrilación auricular3305,5%3575,9%3495,8% Infección del tracto urinario2734,5%2894,8%3355,6% Infección respiratoria de vías altas2884,8%2854,7%3135,2% EVENTOS ADVERSOS

25 DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Variablen % n%n% p Suspendido al 1º año86215,0%93516,0%60810,0%<0,001 Suspendido al 2º año116121,0%121121,0%90217,0%<0,001 Razón para discontinuación Decisión del paciente4407,3%4747,8%3756,2% Evento objetivo1923,2%1642,7%1302,2% Evento adverso grave1632,7%1662,7%1051,7% Síntomas grastrointestinales1342,2%1302,1%380,6% Hemorragia digestiva581,0%801,3%540,9%

26 FUNCIÓN HEPÁTICA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Variablen%n%n% p ALT o AST >3x ULN1242,1%1171,9%1322,2% ALT o AST >3x ULN con bilirrubina >2x ULN concurrente130,2%130,2%210,3% Alteración hepatobiliar - evento adverso grave (requiere hospitalización)330,5%340,6%330,5% - evento adverso no grave1011,7%1091,8%1121,9% ¡¡XIMELAGATRAN!!

27 En pacientes con FA y riesgo de ictus, el tratamiento con Dabigatrán no es inferior al tratamiento con Warfarina en cuanto a prevención de eventos isquémicos. – Dabigatrán 110 mg dos veces al día parece ser más seguro – Dabigatrán 150 mg dos veces al día parece ser más eficaz. Pendiente Evaluar: – Criterios de elección de una u otra dosis ¿distintas característias de riesgo isquémico/hemorrágico del paciente? CONCLUSIONES


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