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HEMOSTASIA Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED.

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1 HEMOSTASIA Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED

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3 HEMOSTASIA Definición: Conjunto de mecanismos y procesos que mantienen la fluidez de la sangre y la integridad vascular.

4 Algunas características de la hemostasia Propiedades: Mecanismo de defensa Inactivo en condiciones normales Constituido por: Proenzimas o zimógenos (proteasas) Procofactores Prot. reguladoras Características de las enzimas de la hemostasia: Actúan en la sangre Requieren regulación y control precisos Formadas por dominios catalíticos del tipo: COOH y NH 2 -terminales EGF Kringle Ácido carboxiglutámico y fibronectina

5 Algunas características de la hemostasia Mecanismos: Contracción muscular Presión hística (tisular) Funciones celulares Funciones plasmáticas Factores indirectos: Sistemas enzimáticos: Complemento Quinina-calicreína Renina-angiotensina Factores reológicos Interacción intercelular

6 Fases de la hemostasia v Fase vascular v Fase plaquetaria v Fase de los factores de la coagulación v Fase del sistema fibrinolítico

7 Fase vascular Aportes del endotelio al subendotelio: Colágeno Membrana basal Microfibrillas Mucopolisacáridos Elastinas y fibronectinas Aportes del endotelio a la sangre: Prostaciclina Factor tisular ( Factor III ) Factor von Willebrand ( FvW ) Antitrombina (AT) Trombomodulina Activador tisular del plasminógeno( tPA) Óxido nítrico y endotelinas.

8 Fase vascular Función del endotelio

9 CÉLULA ENDOTELIAL SUPERFICIE PLAQUETARIA PCa PS TROMBINA PC FV y FVIII INACTIVADOS INACTIVA AL INHIBIDOR DEL tPA TROMBOMODULINA Va VIIIa núcleo Integración de las fases de la hemostasia

10 Características de las plaquetas: Unidad principal: Plaquetas o trombocitos discos redondos u ovalados. 2-4 micras de diámetro. normal en sangre périférica: /ul. se producen en médula ósea ( megacariocitos ) por estimulación de agentes humorales ( actividad de trombopoyetina): IL-6, IL 3 y GM-CSF. fragmentación citoplasmática. vida media: 8-12 días. Constituyentes de las plaquetas: Actina, miosina y trombostenina Calcio iónico Sistemas enzimáticos ATP y ADP prostaglandinas (tromboxano A 2 ) Fase plaquetaria

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12 Fosfolípidos plaquetarios Gránulos específicos, factores de crecimiento, fibronectina, factor V, factor vW, fibrinógeno, tromboglobulina, antagonistas de la heparina (PF4), trombospondina Gránulos densos: ADP, Ca 2+, serotonina Sistema de túbulos densos Membrana plasmática glucógenoglicocálix Filamentos submembranosos (proteínas contráctiles) Sistema abierto de canales mitocondria Ultraestructura plaquetaria

13 Receptores glicoproteicos plaquetarios reaccionan con: a)Agentes agregantes b)Inhibidores c)Factores de la coagulación. Glicoproteína Ia : adhesión al colágeno. Glicoproteína Ib : unión de plaquetas al FvW (Síndrome de Bernard-Soulier) Glicoproteínas IIb/IIIa: unión de plaquetas al FvW (Trombastenia de Glanzman) Fase plaquetaria

14 Subendotelio Colágeno Endotelio Complejo GpIIb-IIIa Fibrinógeno GpIb Factor de von Willebrand Plaqueta GpIa Colágeno Vaso sanguíneo

15 Fase plaquetaria Factor von Willebrand

16 Fase plaquetaria Características del Factor von Willebrand Glicoproteína que forma complejo con Factor VIII Sintetizado en células endoteliales y megacariocitos PM 500 – kDA Control genético en cromosoma 12 Se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa Almacenamiento en : compartimento plaquetario ( gránulos alfa) y vascular ( cuerpos de Weibel-Palade ).

17 Fase plaquetaria Fosfolípidos Ácido araquidónicoEndoperóxidos (PGG2 y PGH2) Fosfolipasa Tromboxano A 2 Agregación (-) Aspirina Ciclo-oxigenasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina (+) (-) Sulfinpirazona Plaqueta ATP AMPc (-) AMP Ca +2 Dipiramidazole (-) Célula endotelial Prostaciclina sintetasa (+) Adenilato ciclasa (-) Fosfodiesterasa

18 Fase de los factores de la coagulación Cascada de la coagulación

19 Fase plaquetaria Etapas de la fase plaquetaria: 1) Adhesión 2) Agregación 3) Liberación 4) Retracción del coágulo

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21 Fase plaquetaria

22 Fase de los factores de la Coagulación

23 Fase de los factores de la coagulación Etapas del mecanismo: Formación de tromboplastina Formación de trombina Formación de fibrina Lisis del coágulo de fibrina

24 Fase de los factores de la coagulación Cascada de la coagulación

25 Fase de los factores de la coagulación

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27 Factor II Protrombina Biosíntesis: Hígado, Vitamina K dependiente. PM: 70,000 daltons. Concentración Plasmática : 100 mg/L. Vida media In Vivo: 100 horas. Patología: Hipoprotrombinemia, autosómica recesiva. Factor II Factor IIa (Trombina) Anticoagulante Inhibición Fosfolípidos (Factor 3 plaquetario) Activación Procoagulante Factor Va Factor Xa Ca++ * o Cofactor II de Heparina. Complejo Protrombinasa Factor IIa Anti- thrombina III Heparina Anti- thrombina III Heparina * Fragmentos de activación

28 Factor V Proacelerina, Factor Lábil Biosíntesis: Hígado, megacariocitos. PM: 330,000 daltons. Concentración en Plasma: 5-12 mg/L. Vida media In Vivo : 25 horas. Patología: Parahemofilia, autosómica recesiva. Factor IIa Factor V Proteína C Activada Proteína S Fosfolípidos (Factor 3 plaquetario) Fragmentos Inactivos Ca++ Factor Va Complejo Proteína C Activación Procoagulante Anticoagulante Inhibición

29 Factor VIII Factor Anti-hemofílico Biosíntesis: Hígado, endotelio; Factor VIII Related Antigen, megacariocitos. PM (FVIII + vWF): million daltons Concentración Plasmática: 7 mg/L (vWF) Vida media In vivo: 10 horas (Factor VIII) Patología: Factor VIII-Hemofiia A, recesiva ligada al X. Enfermedad de von Willebrand, autosómica dominante. Factor IIa Factor VIII Proteína C Activada Proteína S Fosfolípidos (Factor 3 plaquetario) Fragmentos Inactivos Ca++ Factor VIIIa Complejo Proteína C Activación Procoagulante Anticoagulant Inhibición Factor Xa ó

30 Fase de los factores de la coagulación

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32 Clases funcionales Factores 1- ZimógenosII, VII, IX, X XI, XII 2- CofactoresIII, V, VIII, KAPM 3- FibrinógenoI 4- InhibidoresAT III, Prot. C, Prot. S 5- Factores de contactoXI, XII, Kalicreína Activación de los factores de contacto In vivoIn vitro Colágenovidrio Pielcelita Estearatocaolín Ácido úricoBaCo 3 asbesto

33 Fase de los factores de la coagulación UbicaciónFactores 1- Suero y plasma VII, IX, X, XI, XII 2- Plasma (no en el suero) I, II, V, VIII Factores Vitamina K dependientes II, VII, IX, X, Prot. C, Prot. S No se adsorben con BaSO 4 I, V, VIII, XI, XII Factores lábiles V, VIII

34 Fase de los factores de la coagulación Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA) Ác. Glutámico (glu) Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla) Epóxido de Vitamina K Fosfolípidos plaquetarios se une a Vitamina K Warfarina inhibe la reductasa

35 Fase de los factores de la coagulación - OOC CH CH 2 CH CH 2 CH CO NH COO - Ca +2 - OOC NH Parte externa de la membrana plaquetaria Gla

36 Fase de los factores de la coagulación Amplificación de la cascada enzimática: Iniciación Amplificación (ganancia por minuto) E0 Z1 E1 Z2 E2 Precursores Productos Ej. Fibrinógenoej. fibrina

37 Fase de los factores de la coagulación Cascada de la coagulación

38 Fase de los factores de la coagulación Acción de la trombina sobre el fibrinógeno

39 Fase de los factores de la coagulación Polimerización de los monómeros de fibrina

40 Fase de los factores de la coagulación Polimerización de los monómeros de fibrina

41 Fase de los factores de la coagulación Acción de las proteasas de serina

42 Fase de los factores de la coagulación Cascada de la coagulación

43 (mecanismos de retroalimentación)

44 Fase de los factores de la coagulación Pruebas relacionadas X VIII IX XI XII VII II VaVa XaXa V Trombina Fibrinógeno Fibrina Fibrina estabilizada Factor tisular TTPa Control de trata- miento con cumarínicos Control de trata- miento con heparina TP XIII Vía intrínseca Vía extrínseca +

45 Muchas gracias

46 Fase fibrinolítica

47 Estructura del fibrinógeno Fase fibrinolítica

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50 CÉLULA ENDOTELIAL SUPERFICIE PLAQUETARIA PCa PS TROMBINA PC FV y FVIII INACTIVADOS INACTIVA AL INHIBIDOR DEL tPA TROMBOMODULINA Va VIIIa núcleo Integración de las fases de la hemostasia

51 Bernard GR et al, NEJM 2001; 344:

52 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación Defectos vasculares: Telangiectasia hemorrágica hereditaria (ovillos de capilares) Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno) Sangrado fácil Púrpura senil Púrpura asociada con infecciones Síndrome de Henoch-Schönlein (reac. de hipersensibilidad) Escorbuto Púrpura esteroidal Defectos plaquetarios: Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI) Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-Soulier, Glanzman)

53 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

54 Hemofilia Factor deficienteNombreHerencia VIII IX XI ABCABC Recesiva ligada al crom. X Autosómica dominante Hemofilia adquirida: Anticuerpos anti Factor VIII Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación Terapia: crioprecipitados, concentrados de factores, DDAVP

55 PortadoraSana SanoHemofílico xxxyxy 25 % mujer sana 25 % mujer portadora 25 % hombre sano 25 % hombre hemofílico 50 % mujer portadora 50 % hombre sano xy x 25 % mujer hemofílica 25 % mujer portadora 25 % hombre sano 25 % hombre hemofílico xyxyx Transmisión de la hemofilia

56 Clínica de hemofilia Problemas hemorrágicos Por ligadura de cordón Por traumas Circuncisión Tipos de hemofilia Grave < 1% del factor Moderada >1 – 5 % del factor Leve >5 – 25 % del factor Hemorragias espontáneas Hemartrosis Artropatías Pocas hemorragias Hemartrosis y artropatías son poco frecuentes (raras) Traumáticas Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

57 Desórdenes adquiridos de la coagulación Deficiencia de factores Vit. K dependientes Enf. hemorrágica del recién nacido Obstrucción biliar Mala absorción de Vit. K Tratamiento con antagonistas de Vit. K Enf. hepática Coagulación intravascular diseminada (CID) Inhibición de la coagulación Específicos (Anticuerpos anti FVIII) Inespecíficos (LES) Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva) Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

58 Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID) Infecciones Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral. Malignidad Adenocarcinoma productor de mucina y LPA Complicaciones obstétricas Embolia del fluído amniótico, placenta previa, eclampsia Reacciones de hipersensibilidad Anafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles Daño tisular extenso Por cirugía o trauma Misceláneos Fallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia, hipoxia, malformaciones vasculares Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

59 CID

60 Trombo : masa sólida o tapón formado en la circulación a partir de componentes sanguíneos. Trombosis -Significado clínico: izquemia o embolización. -Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de la pared vascular. Ateroesclerosis de la pared arterial Ruptura de placa Activación plaquetaria Flujo sanguíneo reducido Pequeños émbolos de plaquetas y fibrina Deposición plaquetaria y formación de trombos Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

61 -Venosa: generación de trombina en áreas de flujo sanguíneo enlentecido y sangre coagulada Liberac. de factor tisular Estasis No daño pared vascular Activación plaquetaria secundaria. Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

62 Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis) Historia familiar positiva Sexo masculino Hiperlipidemia Hipertensión Diabetes mellitus Gota Policitemia Fumado Anormalidades del ECG Factor VII aumentado Fibrinógeno aumentado

63 Factores de riesgo en trombosis venosa: Relacionados con anormalidades en la coagulación Desórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren warfarina de por vida) Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Fibrinógeno anormal Plasminógeno anormal Desórdenes hemostáticos heredados o adquiridos: Niveles elevados de factor VII Niveles elevados de fibrinógeno Concentrados de factor IX Anticoagulante lúpico Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

64 Terapia con estrógenos Embarazo y puerperio. Cirugía ( abdominal y de cadera ) Trauma mayor Malignidad Infarto de miocardio Relacionados con estasis Fallo cardíaco Infarto Inmovilidad prolongada Obstrucción pélvica Síndrome nefrótico Deshidratación Hiperviscosidad Venas varicosas Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

65 Relacionados con factores desconocidos Edad Obesidad Sepsis HPN Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

66 Terapia anticoagulante (heparina)

67 Precursores de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S (PIVKA) Ác. Glutámico (glu) Formas completas de los factores II, VII. IX, X, prot. C y prot. S Ác. Glutámico gamma carboxilado (gla) Epóxido de Vitamina K Fosfolípidos plaquetarios se une a Vitamina K Warfarina inhibe la reductasa Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación Terapia anticoagulante (cumarínicos)

68 Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación

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