CARDIOPATIA ISQUEMICA FISIOLOGÍA PLAQUETARIA

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1 CARDIOPATIA ISQUEMICA FISIOLOGÍA PLAQUETARIA
Oscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Pablo Pazos

2 Hemostasia primaria: Formación del trombo plaquetario.
Introducción HEMOSTASIA Proceso fisiológico de mantenimiento de integridad de un sistema circulatorio cerrado. Hemostasia primaria: Formación del trombo plaquetario. Hemostasia secundaria: Coagulación. Trombo de fibrina. Mecanismos reguladores. Fibrinolisis. - Introducción: Hemostasia: proceso de mantenimiento de integridad de un sistema circulatorio cerrado de alta presión tras un daño vascular. El daño en la pared vascular y la extravasación de sangre inician rapidamente una serie de eventos que llevan al sellado de la lesión.  las plaquetas circulantes son reclutadas hacia el lugar de la lesión donde actuan como un componente fundamental del trombo en formación. Hemostasia primaria.  Se inicia la cascada de la coagulación a partir del factor tisular que culmina en la formación de trombina y fibrina. Ambos eventos ocurren simultaneamente.Hemostasia secundaria. Los mecanismos reguladores contienen al trombo en formación en tiempo y espacio. Los mecanismos fibrinolíticos rompen el coagulo de fibrina. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

3 Desequilibrio hacia la trombosis. Trombo oclusivo. Eventos clínicos.
Introducción TROMBOSIS Proceso patológicos alteran los mecanismos reguladores. Tríada Virchow. Desequilibrio hacia la trombosis. Trombo oclusivo. Eventos clínicos. Plaquetas. Papel fundamental hemostasia y trombosis. Terapia antiplaquetaria. Este mismo fenómeno fisiológico puede en caso de que procesos patológicos alteren los mecanismos reguladores de la hemostasia, se formaran cantidades excesivas de trombina formando un trombo que ocluya la luz vascular y de lugar a eventos tales como la angina inestable o el IAM. Las plaquetas que juegan un papel fundamental en el proceso fisiológico de la hemostasia pueden jugar un papel deletereo cuando entran en contacto con proteínas de la matriz expuesta subyacente a las lesiones ateroscleróticas. De ahí que la terápia antiplaquetária sea crítica en el armamento clínico de la cardiología. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

4 Formación plaquetas Estructura y formación de las plaquetas
- Fragmentos citoplasmáticos liberados a la sangre desde la m.o. a partir de los megacariocitos. Cada megacariocito se fragmenta en a plaquetas, cuando aún se encuentra en la médula ósea. Su producción es activada por un factor que actúa sobre las células germinales, la TROMBOPOYETINA producida por el higado. - Vida media 7-10 días. Numero en sangre de a /ml. Esto implica una gran reserva funcional ya que bastarían plaquetas/mm3 para asegurar su papel en la hemostasia. - 1/3 de las plaquetas se almacenan en el BAZO. Remoción bazo,m.o. e higado por los macrófagos. Marcadores de envejecimiento plauqetario enrelación con su densidad y la serotonina.

5 ESTRUCTURA PLAQUETAS Estructura y formación de las plaquetas
Estructura de las plaquetas A pesar de ser meros fragmentos citoplasmáticos anucleados derivados de los megacariocitos las plaquetas presentan una marcada complejidad. De forma un poco más resumida y esquemática: Discos biconvexos, redondos u ovales de 1,5-3,5 micras. Componentes: 1- Sin nucleo. Capacidad de síntesis de nuevas proteinas limitada.2- citoplasma con sus organelas y un sistéma contractil y la periferia con la membrana plasmática y el sistema canalicular. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

6 CITOPLASMA Estructura y formación de las plaquetas
- - Contienen un citoesqueleto muy desarrollado compuesto por una red de microtúbulos y microfilamentos. Debajo de la periferia celular hay una banda marginal de microtúbulos que se despolimeriza cuando se inicia la agregación plaquetaria. El citoplasma es rico en microfilamentos de tromboestenina similares a la actina y miosina cuya función guarda relación con la contracción celular y retracción del coagulo y la extrusión de los gránulos. - Organelas donde destacan: la presencia de Gránulos alfa y gránulos beta, sirven de almacen de sustancias activas. Moléculas pro-hemostáticas, Moléculas pro-cicatrizantes. Moléculas activadoras de plaquetas. Mediadores inflamatorios… Son múltiples y variadas y hablaremos más delante de sus componentes principales y sus funciones al ir ahondando en la fisiología plaquetaria. Lisosomas: contienen enzimas relacionados con la lisis celular y la degradación de sustratos. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

7 Glucoproteínas heterodimericas de la familia de las integrinas.
Estructura y formación de las plaquetas MEMBRANA PLASMATICA Glucoproteínas heterodimericas de la familia de las integrinas. Adhesión, activación y agregación. Transmisión señales intracelulares. P-selectina. Expresa tras activación. Interacción con leucocitos. Periferia celular: con el sistema tubular denso que son estrechos tubos membranosos con función mal comprendida, aunqeu parece ser el lugar de síntesis de las Pg y lugar de almacén del calcio. El sistéma canalicular abierto se relaciona con la liberación de los contenidos de los gránulos alfa. Y finalmente una de las partes de vital importancia de la plaqueta: la membrana citoplasmática: tres caracteristicas particulares: 1-Capacidad de establecer puentes fibrilares de una plauqeta a otra.2- grueso glucocalix fibrilar rico en mucopolisacaridos ácidos que da sostén a los puentes.3- tiene dos veces más proteínas en la parte externa que en la interna a diferencia del resto de células. Una parte muy importante de la estructura de las plaquetas son sus receptores de membrana de superficie. Se trata de receptores especializados y altamente regulados que se fijan a agonistas y otras moléculas como proteínas adhesivas. (figura 1 Am J Cardiol 2009). La mayoría se tratan de glicoproteínas heterodimericas (Gps) de la familia de las integrinas. Se unen a proteínas de la matriz extracelular y del plasma. No solo median en la adhesión, activación y agregación si no que también median la transmisión bidireccional (de dentro a fuera y de fuera a dentro) de señales intercelulares. Cada integrina posee una cadena alfa y una cadena beta unidas por enlaces no covalentes. Las plaquetas tienen 5 Gp de la familia de las integrinas. La Gp Ib y La Gp VI no son integrinas. Hay otros muchos receptores plaquetarios que no son de la familia de las integrinas y que han sido identificados. P-selectina es una proteína de transmembrana presente en las plauqetas y en las células endoteliales. Se almacena en granulos intracelulares y solo se presenta en la membrana citoplasmática tras la activación celular. Media las interacciones plaquetas-leucocitos durante la trombosis. Son múltiples, algunos de los más importantes son estos. A lo largo de la exposición nos centraremos en la estructura y función de alguno de los de más relevancia para comprender la fisiología plaquetaria. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

8 Produce potentes antitrombóticos
Adhesión plaquetaria ENDOTELIO VASCULAR Papel fundamental. Produce potentes antitrombóticos PGI2. ON. ADPasa. Aisla sustancias protrombogénicas Colágeno subendotelial. Factor tisular. Lesión pared vascular Disminución síntesis de inhibidores. Colágeno subendotelial  Adhesión y activación plaquetaria Factor tisular  Coagulación/ Activación plaquetaria Endotelio vascular: crucial para mantener intacto el sistema circulatorio. - Produce potentes inhibidores con capacidad antitrombótica. - PGI2 (prostaciclina) POTENTE INHIBIDOR AGREGACIÓN PLAQUETARIA. NO y monoxido de carbono. ADPasa que desintegra el ADP activador de las plaquetas. Ectonucleotidase CD 39. Los tres tromboreguladores proporcionan defensa frente a la formación de trombos. El colágeno de la matriz subendotelial y el factor tisular facilitan el mantenimiento de un sistema circulatorio cerrado. Cuando la pared del vaso se lesiona: Disminuye la síntesis de antitrombóticos por el endotelio y el colágeno y el factor tisular se exponen a la sangre circulante e inician la formación de un trombo. - colágeno expuesto inicia la adhesión y activación plaquetaria. - factor tisular inicia la génesis de trombina que no solo transforma el fibrinógeno en fibrina sino que también activa a las plaquetas. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

9 Interacción plaquetas-pared vascular.
Adhesión plaquetaria ADHESIÓN PLAQUETARIA Interacción plaquetas-pared vascular. Formación capa de plaquetas sobre superficie vascular denudada. Mediada por Factor von Willebrand  GP Ib (GP Ib/IX/V) Colágeno GP Ia/IIa (α2β1) GP VI Interación plaquetas-pared vascular. Las plaquetas se unen a los lugares donde se ha producido una lesión vascular como hemos indicado antes porque. Lesión íntima vascular  disminuye propiedades antiplaquetarias endoteliales.  expone sustancias subendoteliales trombogénicas. p ej colageno y Factor tisular. Adhesión provoca formación de capa de plaquetas sobre la superficie vascular intimal denudada. 1- Mediada fundamentalmente por el factor von Willebrand (FvW) que está unido al colageno en la pared vascular Receptor para FvW en la membrana plaquetaria  glucoproteína (Gp) Ib que forma parte del Complejo Gp Ib/IX/V 2- Fijación directa de las plaquetas al colágeno subendotelial. - Receptores específicos de colágeno en pared plaquetaria:  integrina α2β1 (Gp Ia/IIa). Principal mediador de La adhesion de La plaqueta al colágeno.  GP VI. Miembro de la superfamila de las inmunoglobulinas. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

10 ADHESIÓN PLAQUETARIA Adhesión plaquetaria
La adhesión plaquetaria se lleva a cabo de una forma fascinante. Las plaquetas que fluyen en el torrente sanguíneo deben ser detenidas antes de adherirse al lugar de la lesión vascular. La subunidad alfa de la GP Ib del complejo GP Ib/IX/V se une específicamente al FvW de la superficie subendotelial. Las fuerzas de cizallamiento elevadas presentes en la circulación sanguínea mantienen a las plaquetas en íntimo contacto con la superficie endotelial mientras que otras células circulantes fluyen rapidamente en medio de la corriente. De todos los componentes adhesivos subendoteliales, FvW es el único que puede fijar a las plaquetas de forma estable en condiciones de alto cizallamiento. Pero esta interacción FvW-plaqueta se agota rapidamente, lo que produce que las plaquetas rueden por la superficie endotelial, lo cual no puede soportar por si mismo la formación de un trombo plaquetario. Sin embargo esta tenue relación es suficiente para que los receptores GP VI entren en contacto con las fibras de colágeno. La unión de la GP Ib y de la GP VI a sus ligandos activa a los receptores IIb/IIIa y Ia/IIa y para los receptores IIb/IIIa interactúan con el FvW y los GP Ia/IIa con el colágeno. Estas interacciones más estables proporcionan el tiempo suficiente como para que se deposite una capa de plaquetas firmemente adherida en el lugar de la lesión vascular. Otras integrinas de la superficie plaquetaria participan en la adhesión plaquetaria. Gp Ic/IIa, vitronectina, VLA-6. Son integrinas poco presentes en la membrana plaquetaria y cuya relevancia está por definir. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª) J. Clin. Invest. 118:3009–3011 (2008).

11 Plasma y pared vascular subendotelial.
Adhesión plaquetaria Factor von Willebrand Proteína multimérica sintetizada células endoteliales y megacariocitos. Plasma y pared vascular subendotelial. Mediador fundamental adhesión plaquetaria (Ib) soportando fuerzas de cizallamiento. * Adhesión mediada fundamentalmente por el factor von Willebrand (FvW) que está unido al colageno en la pared vascular.(media adhesión plaquetas-colágeno). Proteína multimérica compuesta por un amplio espectro de subunidades polimerizadas. Sintetizado por células endoteliales y megacariocitos. Secretada de forma regulada. Presente en plasma y en la matriz extracelular de la pared vascular subendotelial (donde se anclan las plaquetas). Sirve como pegamento molecular primario para la adherencia de las plaquetas a una pared vascular lesionada con fuerza suficiente como para soportar las fuerzas de cizallamiento que tienden a arrastrarlas con el flujo sanguineo. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª) J. Clin. Invest. 118:3009–3011 (2008).

12 RECEPTORES PLAQUETARIOS
Adhesión plaquetaria RECEPTORES PLAQUETARIOS Complejo GP Ib/IX/V GP Ib: receptor FvW Fundamental fase inicial adhesión Activa GP IIb/IIIa. Agregación Activación plaquetaria por trombina. Coagulación. Microparticulas Mediador inflamación. Leucocitos Potencial diana farmacológica GP VI. superfamilia de las Ig. Adhesión. Activación plaquetaria. GP Ia/IIa. adhesión de la plaqueta al colágeno. Activación. Requiere GP Ib y GP VI. Independiente de la trombina. Receptor para FvW en la membrana plaquetaria  glucoproteína (Gp) Ib que forma parte del complejo Gp Ib/IX-V. Complejo Gp Ib/IX/V juega un papel fundamental en la fase inicial de la interacción plaqueta-pared vascular. Interviene en la adhesión uniéndose al FvW, lo cual lleva a la activación de la integrina IIb/IIIa mediador de la agregación plaquetaria. Además media adhesión a células endoteliales activadas, reclutamiento de leucocitos al lugar del daño vascular, interviene en la activación plaquetaria mediada por trombina, también en la coagulación incluyendo la formación de micropartículas. Todas estas importantes funciones hacen que se esten desarrollando drogas que actúen sobre estas potenciales dianas de que son las señales mediadas por el complejo Gp Ib/IX/V.  integrina α2β1 (Gp Ia/IIa). adhesion de La plaqueta al colágeno.  GP VI. Miembro de la superfamila de las inmunoglobulinas. No es una integrina, sus señales intracelulares llevan a la activación plaquetaria. - Se requiere interacción tanto con la Gp VI como con la Gp I. La Gp VI no solo media la adhesión de las plauqetas al colágeno, sino que también es el principal agonista para la activación plaquetaria. La integrina alfa2beta1 juega un papel de ayuda no esencial en la adhesión plaquetaria al colageno. La activación plaquetaria por esta vía iniciada por el colágeno es independiente de la trombina. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

13 ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
Dos vías fundamentales: Exposición al colágeno subendotelial. - GP Ib/IX/V. GP VI. Factor tisular. - Trombina. La importancia relativa desconocida depende del daño/patología. Dos vías fundamentales por las que se pueden activar las plaquetas y que actúan paralelamente o por separado.  una de esa vías se inicia por la exposición del colágeno subendotelial. Ya explicada anteriormente, para la que se requiere la unión del GPIb y GP VI a sus ligandos.  la otra se inicia por la trombina generada por el factor tisular derivado de la pared vascular o presente en la sangre circulante. La contribución exacta de cada una de estas dos vías para la activación plaquetaria es desconocida, sin embargo su participación puede variar dependiendo de la enfermedad subyacente. Dependiendo del daño o enfermedad una u otra de las vías puede predominar, pero la consecuencia de la activación plaquetaria por cualquiera de las dos vías es la misma. En condiciones experimentales específicas se puede generar la formación de un trombo a través exclusivamente de la vía del colágeno o de la vía del factor tisular. Debido a esta redundancia de mecanismos de activación plaquetaria los inhibidores de ambas vías, como los inhibidores de la GpVI o los inhibidores de los encimas de la cascada de la coagulación no proporcionan total protección frente a la activación plaquetaria en todas las enfermedades. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

14 Activa a las plaquetas vía independiente del colágeno.
Activación plaquetaria FACTOR TISULAR Activa a las plaquetas vía independiente del colágeno. Inicia la coagulación (vía extrínseca). Complejo factor VII  factor X. Proteína transmembrana de numerosas células. Fibroblastos y musculo liso  constitutivamente Monocitos y endotelio  mediado estímulos Presente en sangre. Inactivo asociado a microparticulas. Endotelio barrera FT- factor VII. El factor tisular inicia una segunda vía de activación plaquetaria. La activación plaquetaria por esta vía no requiere la (disrupción del endotelio y es independiente) del FvW y de la Gp VI. El factor tisular inicia la coagulación. Es una proteína de membrana presente en numerosas células. Además tiene otras muchas funciones (angiogénesis, progresión tumoral…). Se expresa constitutivamente en fibroblastos de la adventicia y en celulas musculares lisas de la pared vascular. Se puede expresare en monocitos y celulas endoteliales por mediado por estímulos químicos. El factor tisular está además presente en la sangre circulante en forma inactiva asociado a algunas micropartículas derivadas de leucocitos, plaquetas, celulas endoteliales y musculares lisas y monocitos. El endotelio actúa como barrera que separa al FT del facto VII de la sangre circulante. La Trombina juega un papel fundamental en la hemostasia y en la coagulación La trombina se adhiere al Par1 y Par 4(protease-activated receptor 1 lugar de alta afinidad en el receptor GP Ib) en la membrana plaquetaria y esto media señales intracelulares de activación plaquetaria que producen la liberación de ADP, serotonina, TXA2. Estos agonistas activan a otras plaquetas y amplifican las señales para la formación del trombo. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

15 FACTOR TISULAR Activación plaquetaria Lesión pared vascular:
Expresión FT células endoteliales y monocitos Exposición FT de músculo liso y fibroblastos Plaquetas activadas  P-selectina Captura micropartículas activando FT 1- Una lesión en la pared vascular induce la expresión de factor tisular en la superficie de celulas endoteliales y monocitos (células que no expresan habitualmente factor tisular) 2- y además la lesión expone la sangre al factor tisular expresado por células musculares lisas y fibroblastos de la pared vascular. 3- El factor tisular está además presente en la sangre circulante en forma inactiva asociado a algunas micropartículas derivadas de leucocitos, plaquetas, celulas endoteliales y musculares lisas y monocitos. Durante la formación del trombo, las plaquetas que se acumulan en la pared vascular se activan y expresan P-selectina. Esta molécula de adhesión se une a micropartículas con receptor para esta, denominadas PSGL-1, permitiendo al trombo capturar micropartículas que expresan factor tisular derivado de los monocitos y activando al mismo para que ponga en marcha la cascada de la coagulación. El factor tisular inicia la coagulación por la vía extrínseca al unirse al factor VII. El complejo factor tisular-factor ‘VII activa al factor X (tb al IX) iniciando la cascada de la coagulación que termina con la formación de trombina La trombina juega u n papel fundamental en la hemostasia y coagulación. Media el paso de fibrinogeno a fibrina con la formación de la malla de fibrina y… N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

16 Activación plaquetaria Receptores PAR-1 y PAR-2 (GP Ib).
TROMBINA Activación plaquetaria Receptores PAR-1 y PAR-2 (GP Ib). Activa a las plaquetas: La unión de la trombina a sus sitios de alta afinidad en el receptor plaquetario GP Ib (receptores PAR-1 y PAR-4 de su membrana) en los lugares de lesión vascular es otro factor contribuyente muy importante en la activación plaquetaria así como en la agregación. Hirudinas inhiben activación plaquetaria por esta vía. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

17 ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
Cambios en la morfología plaquetaria. 2. Secreción de mediadores almacenados en gránulos. 3. Agregación plaquetaria. (GP IIb/IIIa) - La activación plaquetaria por los agonistas conlleva: rápidos cambios en la morfología plaquetaria, agregación plaquetaria, secreción de contenido de los gránulos citoplasmáticos e intervención de la superficie celular plaquetaria en las reacciones de la coagulación. 4. Intervención superficie plaquetaria en coagulación. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

18 CAMBIO DE MORFOLOGÍA Activación plaquetaria
Tras la activación las plaquetas pasan de su forma de discos lisos a una forma de esferoide irregular. Hacen salir pseudópodos, que no solo fortalecen la adhesión, sino que tambien son ricos en GP IIb/IIIa y otras moléculas que intervienen en las interacciones plaqueta-plaqueta. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

19 REACCIÓN DE LIBERACIÓN
Activación plaquetaria REACCIÓN DE LIBERACIÓN Componentes prealmacenados en gránulos Gránulos densos: ADP. ATP. Ca+ Serotonina. HT. Gránulos alfa: Proteínas adhesivas solubles Fibrinógeno. FvW. Fibronectina… Factores de crecimiento PDGF. TGF-alfa/beta… Factores procoagulantes Factor V, factor IV plaquetario… - Las plaquetas activadas sufren una reacción de liberación: liberando una serie de componentes que son fundamentales para la formación del trombo. - componentes prealmacenados en gránulos citoplasmáticos: * gránulos densos: ADP. Ca+. ATP. Serotonina. La liberación de ADP estimula la activación plaquetaria a través de 2 receptores-ADP: P2Y1 y P2Y12. La interacción de la GPVI con el colágeno conlleva la liberación de los gránulos densos, liberando otro mediador activador de las plaquetas que es el ADP. * gránulos alfa: proteínas adhesivas solubles fibrinógeno. FvW Trombospondina.fibronectina. factores de crecimiento  PDGF. TGF α TGF β. factores procoagulantes  factor V. factor 4 plaquetario. - sintetizan de novo y liberan: TXA2 (activador plaquetario y vasoconstrictor producto del metabolismo del ácido araquidónico por vía de la ciclooxigenasa). La aspirina inhibe la producción de TXA2 mediante la acetilación de la COX. ADP: importante papel en la promoción de la agregación plaquetaria. El ADP estimula 2 receptores P2Y de la superficie plaquetaria. El P2Y1 y el P2Y12. Este último es el principal receptor para los antiagregantes thienopiridínicos que se unen irreversiblemente a el. Para la agregación mediada por ADP se precisa la coestimulación de ambos receptores. Ello conlleva la exposición de los lugares de fijación de alta afinidad del receptor de fibrinógeno GP IIb/IIIa que media la agregación plaquetaria. Los efectos combinados fundamentalmente del TXA2 y el ADP (en colaboración con otras sustancias liberadas por los gránulos) pone en marcha una reacción en cadena que amplifica la respuesta de activación plaquetaria Síntesis de novo y liberación de TXA2 N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

20 ADP Activación plaquetaria P2Y1 y P2Y12 GP IIb/IIIa
Agregación plaquetaria Antiagregantes tienopiridinicos Activación  reacción de liberación. La liberación de ADP estimula la activación plaquetaria a través de 2 receptores-ADP: P2Y1 y P2Y12. importante papel en la promoción de la agregación plaquetaria. El ADP estimula 2 receptores P2Y de la superficie plaquetaria. El P2Y1 y el P2Y12. Este último es el principal receptor para los antiagregantes thienopiridínicos que se unen irreversiblemente a el. Para la agregación mediada por ADP se precisa la coestimulación de ambos receptores. Ello conlleva la exposición de los lugares de fijación de alta afinidad del receptor de fibrinógeno GP IIb/IIIa que media la agregación plaquetaria. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

21 Activador plaquetario y vasoconstrictor Síntesis de novo
Activación plaquetaria TXA 2 Activador plaquetario y vasoconstrictor Síntesis de novo Metabolismo del ácido araquidónico vía de la COX Diana AAS - sintetizan de novo y liberan: TXA2 (activador plaquetario y vasoconstrictor producto del metabolismo del ácido araquidónico por vía de la ciclooxigenasa). La aspirina inhibe laproducción de TXA2 mediante la acetilación de la COX. Los efectos combinados fundamentalmente del TXA2 y el ADP (en colaboración con otras sustancias liberadas por los gránulos) pone en marcha una reacción en cadena que amplifica la respuesta de reclutamiento activación y agregación plaquetaria. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

22 ESTÍMULOS ACTIVADORES PLAQUETARIOS
Activación plaquetaria ESTÍMULOS ACTIVADORES PLAQUETARIOS Mediadores humorales plasmáticos. Adrenalina, trombina… Mediadores liberados por células activadas ADP, TXA2, serotonina… Componentes matriz extracelular pared vascular Colágeno, FvW… Fuerzas de cizallamiento. - Estímulos activadores: - Mediadores humorales plasmáticos: adrenalina, trombina. - Mediadores liberados por células activadas: ADP,TXA2, serotonina. - Componentes de la matriz extracelular de la pared vascular que entran en contacto con las plaquetas adheridas: colageno, FvW. - Fuerzas de cizallamiento. - Todos estos estímulos activan a las plaquetas de forma sinérgica. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

23 AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Interacciones plaqueta-plaqueta. Reclutamiento de nuevas plaquetas de la circulacón: TXA2, ADP… GP IIb/IIIa. Pegamento molecular: Fibrinógeno FvW Ligando alternativo AGREGACIÓN: - Las sustancias liberadas por las plaquetas activadas (TXA2 /ADP y componentes de los gránulos de secreción) reclutan nuevas plaquetas de la circulación al lugar de la lesión y median el proceso de agregación plaquetaria (interacciónes plaqueta-plaqueta), dando lugar a la formación de un tapón plaquetario oclusivo. La integrina plaquetaria alfa IIb beta3 (IIb/IIIa) cuando se activa media el reclutamiento de palquetas hacia el trombo en formación así como las interacciones plaqueta-plaqueta. - Pegamento molecular que media la agregación plaquetaria. - Zonas de poco cizallamiento (circulación venosa): fibrinógeno (del plasma o de los gránulos alfa de las plaquetas activadas es el ligando que predomina. - Zonas de más cizallamiento (arterias): El FvW puede sustituir al fibrinógeno y jugar un importante papel. Sin embargo ni el fibrinógeno ni el FvW son absolutamente necesarios para la agregación plaquetaria. Modelos animales sugieren la existencia de un ligando alternativo hasta el momento no identificado. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

24 Agregación plaquetaria
INTEGRINA GP IIB/IIIA Subunidad alfa específica (GP IIb). Subunidad beta3 (GP IIIa) compartida. Inactivo en condiciones basales. Tras activación plaquetaria: Alteración conformación GP IIb/IIIa. Aumenta afinidad por ligandos. Expresión pool intraplaquetario GP IIb/IIIa (20-40%) Unión fibrinógeno y FvW Puentes de fibrinógeno entre plaquetas activadas con GP IIb/IIIa activos. Receptor más abundante Trombo plaquetario Antagonistas IIb/IIIa. Ambos se unen a receptores específicos de la membrana plaquetaria localizados en el complejo integrina Gp IIb/IIIa. Puede unirse al fibrinógeno como al FvW, así como a algunas proteínas adhesivas. Es una integrina esencial en las interaciones plaqueta-proteína plasmática/matriz extracelular durante la hemostasia y la trombosis. receptor más abundante en la superficie plaquetaria copias. Subunidad alfa (Gp IIb) específico de las plaquetas. Subunidad beta3 (Gp IIIa) es compartida por otras integrinas (receptores de células vasculares) No está expuesto en forma activa en la superficie de las plaquetas inactivas. La activación convierte Gp IIb/IIIa en receptores competentes a través de vías específicas de transducción de señales mediado por un encima “protein disulfide isomerasa”, lo que modifica la conformacion de la integrina aumentado su afinidad por sus ligandos. Se une al fibrinógeno y al FvW. Cuando dos plaquetas activadas con receptores Gp IIb/IIIa se acoplan a la misma molécula de fibrinógeno se crea un puente de fibrinógeno entre ambas plaquetas. Cada plaqueta receptores de Gp IIb/IIIa. El reclutamiento de numerosas plaquetas activadas en el lugar de la lesión forma rapidamente un conglomerado oclusivo gracias a una densa red de puentes de fibrinógeno intercelulares. En el reconocimiento del fibrinógeno por el complejo Gp IIb/IIIa actúa la secuencia RGD (Arg-Gli-Asp) y también una secuencia de 12 aminoácidos. En las plaquetas en reposo el GP IIb/IIIa no se une al fibrinógeno ni al FvW. Cuando se activan un pool intraplaquetario adicional de GP IIb/IIIa se expresa incrementando su densidad en la superficie plaquetaria en un 20-40%. A través de señales intracelulares-extracelulares, el GP IIb/IIIa sufre un cambio conformacional que lo lleva a un estado de alta afinidad. Sus lugares de unión se expresan permitiendo su unión al fibrinógeno y al FvW estableciendo puentes entre las plaquetas para la formación del trombo. Los antagonistas de la GP IIa/IIIb se usan con éxito reduciendo los eventos cardiovasculares y la muerte en pacientes con SCA que vas a ser sometidos a intervencionismo. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

25 Fisiología plaquetaria
CONSOLIDACIÓN Y ESTABILIZACIÓN DEL TROMBO GP IIb/IIIa  citoesqueleto  contracción plaquetaria  retracción del trombo. FT  Trombina  fibrina  Red de fibrina ancla el trombo plaquetrario (GP IIb/IIIa). - El tapón plaquetario es anclado y estabilizado por la red de fibrina que se forma simultaneamente gracias a la cascada de la coagulación. La trombina media el paso de fibrinógeno a fibrina. La fibrina se une a los receptores IIb/IIIa, lo cual unido a la retracción del trombo mediada por las uniones de la GPIIb/IIIa al citoesqueleto plaquetario conllevan la consolidación y estabilización del trombo. Como hemos dicho antes es el factor tisular el que haciendo de cofactor del factor VIIa inicia la cascada de la coagulación que termina con la formación de trombina. -- Exposición FT matriz extracelular. -- Superficie plaquetaria media activación de la coagulación via FT plasmático unido a microparticulas por activación via p-selectina. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

26 Formación trombo proceso dinámico
Fisiología plaquetaria Formación trombo proceso dinámico Arquitectura trombo depende de fuerzas de cizallamiento, numero de plaquetas… El trombo en desarrollo por tanto recluta plaquetas inactivadas y dentro del mismo se produce la activación tan solo de un subgrupo de estas plaquetas reclutadas. Otras permanecen pobremente asociadas con el trombo sin activarse y finalmente se sueltan del trombo. En resumen la formación del trombo es un proceso dinámico en el cual algunas plaquetas se agregan y otras se sueltan del trombo en desarrollo, y en el cual el flujo, las fuerzas de cizallamiento, la turbulencia y el numero de palquetas circulantes influyen de manera fundamental en la arquitectura del trombo. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)

27 PLAQUETAS, INFLAMACIÓN Y ATEROTROMBOSIS
Fisiología plaquetaria PLAQUETAS, INFLAMACIÓN Y ATEROTROMBOSIS Mediadores inflamatorios y factores de crecimiento con papel aterotrombosis Desencadenantes trombo arterial tras rotura placa inestable Progresión de lesiones ateroescleróticas crónicas. Inflamación  FvW endotelial. Plaquetas  TXA2 P-selectina monocito-macrófagos CD40-l  inflamación endotelial  Progresión placa aterosclerótica. Plaquetas e inflamación: Las plaquetas son un almacén para gran cantidad de mediadores inflamatorios y factores de crecimiento que juegan un papel en la aterotrombosis. No solo actúan como desencadenantes en la génesis del la trombosis arterial cuando se rompen las placas ateroscleróticas en relación con activación repetitiva delas plaquetas en la superficie trombogénica de la placa inestable (TXA2). Sino que tambien en estudios animales se aprecia como también contribuyen al desarrollo de las lesiones ateroscleróticas crónicas. Las células endoteliales en respuesta a estímulos inflamatorios (aterosclerosis) secregan grandes cantidades de FvW que recluta plaquetas al lugar de la lesión. Modelos animales evidencian que estas plaquetas se activan y median la progresión de placa aterosclerótica mediada por la liberación de varias sustancias proinflamatorias.  TXA2.  P-selectina: estimula monocitos y macrófagos.  CD40 ligando produce respuesta inflamatoria en el endotelio. N Engl J Med 2008;359: Am J Cardiol 2009;103 [suppl]:4ª-10ª)