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Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Antibióticos beta lactámicos Beatriz Badilla B Agosto 2009 UNIVERSIDAD DE.

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1 Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Antibióticos beta lactámicos Beatriz Badilla B Agosto 2009 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia

2 La Humanidad pertenece a todo hombre que sea capaz de vivir la vida conforme a su propia conciencia. Clodomiro Picado

3 Estructuras de las penicilinas Cadena lateral Anillo b lactámico Anillo tiazolidínico

4 Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

5 Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

6 Gruchalla R and Pirmohamed M. N Engl J Med 2006;354: General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants

7 Determinante antigénico mayor de la penicilina

8 Determinantes antigénicos importantes de la penicilina Los términos determinante antigénico mayor (DAM) y menor (Dam) se refieren a la frecuencia de formación de anticuerpos. Estos términos no describen la severidad de las reacciones alérgicas. Verdaderamente el DAM es responsable de las reacciones aceleradas. Los DAm son responsables de la anafilaxia y de las reacciones inmediatas. Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

9 DAM R. Aceleradas R. Tardías R. maculopapulares* R. eritematosas* DAm R. Inmediatas IgE Artralgias *La incidencia es 3 a 4 veces mas alta en pacientes atópicos Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

10 Orden decreciente de frecuencia de manifestaciones alérgicas a penicilinas Rash maculopapular Rash urticarial Fiebre Broncoespasmo Vasculitis Enfermedad del suero Dermatitis exfoliativa Síndrome S-Johnson Anafilaxia 2,2% Reacciones Alérgicas a Medicamentos 55% Ab NEJM 354; 6 ( ). Feb 9, 2006

11 Reacciones alérgicas a penicilinas Reaciones Tipo I Ig E Inmediatas ( 0-1 h)Anafilaxia-asma- angioedema Aceleradas ( 1-72 horas)Urticaria- PA- fiebre-l.espasmo Reacciones Tipo II Ig M o Ig G Reacciones hematológicas A. hemolítica, agranulocitosis, leucopenia DAM DAm

12 Reacciones Tipo III Formación de complejos Pen-Ac Ig G ó Ig M Vasculitis alergíca-nefritis intersticial-enf del suero Reacciones Tipo IV Tardías (48 o más horas) Células T Reacciones dermatológicas Urticaria-brote eritematoso- prurito eritema nodoso-dermatitis exfoliativa S. S-Johnson Rash morbiliforme. ( 72 h)

13 Hipersensibilidad a la penicilina Fiebre, escalofríos y eosinofilia. Son frecuentemente las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas 1-7% Evidente a los 6-10 días de tx Enfermedad del suero like Sanford Guide th ed. Tab.10A. p 83

14 Hipersensibilidad a las penicilinas 2-4% de los pacientes en tx con penicilinas hacen brotes dermatológicos no inmunológico Ampicilina Amoxicilina Sanford Guide th ed. Tab.10A p 83

15 Hipersensibilidad a la penicilina Reacción más severa Incidencia : 0.05% (1 en 5000 o ) Muerte 5-10% ( de los casos reportados) ANAFILAXIA Petri W. in G&G.11th Ed. Cap 44 NEJM 354; 6 ( ). Feb 9, 2006 Sanford 39th ed. Tabla 10C p88 10% de 10%

16 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas Alergia cruzada : 1.Cefalosporinas 2.Carbapenémicos 3.POCA a monobactámicos AMPICILINA 9.5% brote morbiliforme (mecanismo desconocido e independiente de IgE Incrementada (69-100%) en VEB, CMV, l. linfocítica aguda o tx con alopurinol. Sandord Guide Tab.10A p 83

17 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas ALTA PROBABILIDAD de expresar Ac IgE a beta lactámicos Anafilaxia, urticaria, angioedema, brote prurítico o enfermedad del suero Asociada a exposición de beta lactámicos +

18 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas Fibrosis quística Alto riesgo de reacciones alérgicas a penicilina Reacciones idiopáticas en el 1-9% de los tratamientos Reacciones idiopáticas en el 1-9% de los tratamientos

19 Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina D. antigénico mayor (DAM) PPL (peniciloil polilisina) D. antigénico menor (MDm) Sol. Pen G 5000 U/ml Recién preparada ó Sol. levemente alcalina

20 La prueba de penicilina debe llevarse a cabo en todo paciente independientemente de su edad Si la prueba es negativa, indica que en un alto porcentaje, los pacientes que reciban la penicilina NO VAN A PRESENTAR REACCIÓN ANAFILÁCTICA EN ESE MOMENTO Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

21 La prueba con penicilina G es Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina predictiva del % de las reacciones inmediatas (menor de 60 min) y aceleradas ( 1-72 h) Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

22 Tratamiento previo con penicilina sin incidentes, NO es garantía de seguridad en el curso subsiguiente, especialmente si se presenta muy pronto después del tratamiento previo Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

23 en reacciones no mediadas por IgE Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina No tiene valor predictivo Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

24 Inyectables Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009.

25 Cubículo de inyectables Kit completo: Medicamentos Jeringas y agujas Protocolo visible Debe conocer el procedimiento a seguir en caso de que se presente una emergencia (poder actuar de forma oportuna y precisa) El farmacéutico no puede negarse a prestar sus servicios cuando una situación de emergencia requiera de ejercicio profesional (artículo 18, Código de Ética Farmacéutica) Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009.

26 Rosenstein, N. E. et al. N Engl J Med 2001;344: Colonization of Neisseria meningitidis in the Nasopharynx and Entry into the Bloodstream and Cerebrospinal Fluid

27 Meningitis bacteriana S. pneumonie (rn-a) N. meningitidis (n-j) H. influenzae Staph. aureus Pseudomonas Tres objetivos del tx 2-30% mortalidad % secuelas N. meningitidis R. Inmunológicas d Presencia de petequias ( 50%)

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32 INVESTIGACIÓN A CARGO DEL INSTITUTO DE ATENCIÓN PEDIÁTRICA VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS Estudio ensaya una inmunización contra la bacteria meningococo menores recibieron vacuna como parte de un ensayo mundial MARCELA CANTERO | Un grupo de adolescentes ticos recibieron una vacuna experimental para protegerse de la bacteria meningococo responsable de infecciones severas, como la meningitis. Los voluntarios son parte de un ensayo mundial que busca una nueva inmunización contra las cepas A, C, Y y W135 de la bacteria meningococo ( Neisseria meningitidis, por su nombre científico). La vacuna es desarrollada por el laboratorio Novartis. Dicha compañía realiza actualmente dos grandes ensayos clínicos con esta inmunización. El primer estudio se realiza en Costa Rica donde se prueba la inmunización en adolescentes entre los 11 y 18 años. El segundo estudio se lleva a cabo en Colombia con más de niños. Los estudios están en fase III, una etapa en la cual se prueba el producto en miles de voluntarios. Con los datos de estos ensayos, Novartis someterá la inmunización a la aprobación de las autoridades de salud de los diferentes países para su posterior venta. Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008 /ALDEA GLOBAL

33 Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008 /ALDEA GLOBAL En Costa Rica, entre los años 2000 y 2006 se han reportado al Min. de Salud un total de 90 casos. Entre ellas hubo 31 infecciones por el tipo B, 12 por tipo Y y 8 del tipo C

34 van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53 Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis

35 van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53 Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis

36 Aplicaciones terapéuticas típicas de penicilina G Treponema pallidum Lepstopira interrogans Meningitis bacteriana Extrahospitalaria (S. pneumonie, N meningitidis) 1º E. en CR

37 Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

38 Para el tratamiento crónico, en nuestro medio, es difícil que el paciente cumpla con el tratamiento oral. Es mejor asegurar el tratamiento con la penicilina benzatínica i.m. cada 3 semanas. El esquema de aplicación de la penicilina benzatínica cada 4 semanas es inefectivo y no debe utilizarse. Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

39 FARINGITIS AGUDA Arguedas J.A. Faringitis aguda. AMP 23; 2003 Con o sin tx el 90% de los pts. están asintomáticos al cabo de una semana. 10% TSG p45

40 Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

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42 Penicilinas antiestafilocóccicas Isoxasolil penicilinas Espectro de actividad Resistentes a las BL Cocos gram (+) Staph. aureus MS (MSSA) Staph. epidermidis Strep. pneumonie Strep. pyogenes (GASBH) Strep. viridans No sensibles las cepas MR

43 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

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47 Penicilina de espectro ampliado Aminopenicilinas Espectro de actividad Cocos gram (+) Staphylococcus epidermidis 19% Staph. aureus (MSSA) (S-AC)24% Streptococcus pneunonie Strept. pyogenes grupo ABCG Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Listeria monocitogenes Bacterias gram (-) Haemophylus influenzae P.multocida Moraxella catharralis E coli (S-AC) 54% Klebsiella sp (S-AC) 39 Proteus mirabilis (S-AC) 81% H. ducrey (S-AC) Sensibles a BL

48 Ampicilina Farmacocinética Absorción oral: 50% ( 80% amoxi) Vida media: 2 h ( aprox) Unión a prot.: 15-22% Distribución: Bilis, fluidos tisulares, LCR solo en inflamación Eliminación: 90% en orina sin cambio Dosis: Niños mg/kg cada 6 h Adultos: cada 6 h Con o sin comidas The Sanford Guide 39th ed Tab 9A p78

49 Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina Listeriosis Listeria monocytogenes Ampicilina 50 mg/kg iv /6 h 1ª E en CR OMA S. pneunonie H. influenzae Amoxicilina (DU,UD) = 40 mg/kg/día div c/8-12 h Amoxicilina (DA,HD) = 90 mg/kg/día div c/8-12 h 1ª E en CR The Sanford Guide39th ed Tab 1 p10 The Sanford Guide 39th ed Tab 1 p17

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51 Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal Volume 27, Number 1, January 2008

52 Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal Volume 27, Number 1, January 2008

53 Otitis media Microorganismo Frecuencia (%) St. pneumonie 44 H. influenzae 37 M. catarrhalis 11 St. pyogenes 4 Arguedas A. Aguilar L. et al. Microbiología de la Otitis Media en Costa Rica Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of

54 Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

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56 Con o sin tratamiento, 60% de los niños con OMA están libres de síntomas en 24 horas. En 40% de los niños restantes el tx antibiótico reduce la duración de los síntomas en 1 día. BMJ 1997; 314:1526 JAMA 1997; 278: Di Piro Pharmacotherapy El tratamiento antibiótico produce la resolución de los síntomas en el 95% de los pacientes. El placebo en 80% de los pacientes. Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

57 Terapia antibiótica retrasada Pacientes elegibles (6m -2a) Estrategia Ventaja Pacientes no elegibles

58 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

59 Di Piro. Pharmacotherapeutics Cap. 108 The Sanford Guide p14 BacteriaBencilpenicilna E.faecalis 78% S.aureus3% S.epidermidis3% S.haemolyticus3% S.Agalactiae100% S.pneumoniae78% E. faecium 10% HSJD. 2008

60 Brook I. Acute and Chronic Bacterial Sinusitis. Infect Dis. Clin. N.( 2007) St. pneumonie 31% H. influenzae 21% S.pyogenes GA 2%

61 Sinusitis aguda Tx inicial: Descongestionantes y analgésicos x 5-7 días RESERVAR AB solo para pts: -Despues de descg. y analgésicos -Con dolor maxilofacial -Con descarga nasal purulenta Tratamiento NO tx ab Amoxi DA / Amoxi-Cl AP Con previo tx ab. Amoxi-Cl AP Sanford 2009, p47

62 Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina Shigella Salmonella Mayoría de cepas resistentes Ampicilina y a TMP-SMX

63 Penicilinas antipsedomonas Ureidopenicilinas Espectro de actividad Pseudomonas aeruginosa Gram (+) Gram (-) Sensibles a BL No sensibles las cepas MR

64 Usos de las penicilinas F.A. purulenta 1er elección Peni Oral Faringitis purulenta Benzetacil Cavidad oral Penicilina Otitis media aguda Amoxicilina DA(HD) Infecciones ORL

65 Endocarditis infecciosa St. viridansPen G + Genta SNC Meningitis bacteriana extrahospitalaria St. penumoniePeni G dosis alta. N. meningitidis (24 M/día/14 días) Usos de las penicilinas

66 Infecciones intrahospitalarias Enterococcus (faecalis, faecium) Peni G + AMG Usos de las penicilinas Profilaxis en Cirugía dental y ORL Amoxicilina 2 g 1 h antes del procedimiento

67 Peni G Doxicilina 2ª E Usos de las penicilinas Sífilis + VIHPen. Benzatinica 2.4 M /s /3s NeurosífilisPeni Sódica 4M c/4h i.v /14 d 1º E en CR E en CR Treponema pallidum

68 Usos de las penicilinas Vias respiratorias Neumonía extrahospitalaria St. pneumoniePenicilina K. pneumonieCefalosporina I Gen + Gentamicina Neumonía intrahospitalaria Staph aureusOxacilina + Rifampicina Cefalosporina ó Vacomicina Aminoglicósido

69 Talan, D. A. et al. N Engl J Med 1999;340:85-92 Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats

70 Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350: Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite

71 Usos de las penicilinas Mordeduras de perros y gatos Pausterella multocida Pausterella cannis Strept. pyogenes Staph aureus Ampicilina o Amoxicilina* Cefalosporina 1ª G ** Profilaxis ?? **Talan D.A. et al. NEJM 1999; 340 (2) *The Sanford Guide 39Th ed p48

72 Profilaxis para procedimientos dentales, orales, respiratorios o esofágicos Situación Px general estándar Incapacidad de VO Agente Amoxicilina Ampicilina Régimen A: 2g P:50mg/kg 1h antes A:2 g P:50 mg/kg IM IV 30 m. antes The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 39th ed 2009 p172

73 Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350: Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures

74 Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007

75 Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Beatriz Badilla B. Agosto 2009 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia Penicilinas con inhibidores de penicilinasa

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79 Mayor efecto en BL mediadas por plasmidos Citronela Enterobacter Serratia Pseudomonas Morganella SAMR- StPMR BL producidas cromosómicamente

80 Mecanismo de acción de IBL Unión irreversible al sitio catalítico de la BL, (por su alta afinidad) previniendo el efecto hidrolítico sobre la penicilina Unión directa a las PFP de la bacteria (efecto bactericida) +

81 Gérmenes mas sensibles al efecto de Penicilina + IBL Streptococcus E coli Staph.aureus MSProteus H.influenzaeKlebsiella M. catarrhalis H. ducrey N. gonorrhoeae Providencia Bacteroides

82 Principales características farmacocinéticas de las penicilinas con IBL

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84 Indicaciones Penicilina+ IBL = OM, sinusitis, osteomielitis, ITU, IVResp, Piel y Tej B. Agregar un IBL NO aumenta la eficacia del Ab contra una bacteria NO debe usarse IBL cuando la bacteria sea sensible al Ab solo o a otro tipo de Ab de espectro reducido.

85 Ampicilina-sulbactan Mas alta incidencia de flebitis

86 Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Antibióticos lactámicos Carbapenémicos y monobactámicos Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2008

87 Carbapenémicos Imipenem Meropenem Ertapenem Faropenem (vo) Lenapenem (vo) Espectro de actividad Actividad en Gram (+) y Gram (-) Resistente a BL (exp.P. maltophyla) NO activo en Staph. aureus MR El más potente Ab actual

88 Carbapenémicos Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas Reacciones adversas Nausea y vómito (1-20%) Convulsiones (1,5%)Dosis altas o en IR Superinfección (4%) Dosis (i.v.): Niños: mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h

89 Aplicaciones terapéuticas típicas de imipenem Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter calcoaceticus A. baumanii Anaerobios Bacteroides fragilis, sp Clostridium Fusobacterias 2ª E en CR3ª E en CR

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92 Monobactámicos Aztreonam Espectro de actividad Limitado a bac. aeróbicas Gram (-) Resistente a mayoría de BL No induce BL En Enterobacterias similar a AMG Acción sinérgica con AMG contra P. aeruginosa No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas Dosis (i.m. /i.v.) Niños: mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h

93 Carbapenémicos Imipenem Meropenem Dosis (i.v.): Niños: mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Monobactámicos Aztreonam Dosis (i.m. /i.v.) Niños: mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h

94 Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007


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