Antibióticos beta lactámicos

Presentación del tema: "Antibióticos beta lactámicos"— Transcripción de la presentación:

1 Antibióticos beta lactámicos
UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Antibióticos beta lactámicos Beatriz Badilla B Agosto 2009

2 La Humanidad pertenece
a todo hombre que sea capaz de vivir la vida conforme a su propia conciencia. Clodomiro Picado

3 Estructuras de las penicilinas
Cadena lateral Anillo tiazolidínico Anillo b lactámico

4 Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

5 Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

6 General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants
Figure 1. General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants. Gruchalla R and Pirmohamed M. N Engl J Med 2006;354:

7 Determinante antigénico mayor
de la penicilina

8 Determinantes antigénicos importantes
de la penicilina “Los términos determinante antigénico mayor (DAM) y menor (Dam) se refieren a la frecuencia de formación de anticuerpos. Estos términos no describen la severidad de las reacciones alérgicas. Verdaderamente el DAM es responsable de las reacciones aceleradas. Los DAm son responsables de la anafilaxia y de las reacciones inmediatas.” Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

9 DAM DAm *La incidencia es 3 a 4 veces mas alta en pacientes atópicos
R. Aceleradas R. Tardías R. maculopapulares* R. eritematosas* DAm R. Inmediatas IgE Artralgias *La incidencia es 3 a 4 veces mas alta en pacientes atópicos Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

10 Orden decreciente de frecuencia de manifestaciones alérgicas a penicilinas
Rash maculopapular Rash urticarial Fiebre Broncoespasmo Vasculitis Enfermedad del suero Dermatitis exfoliativa Síndrome S-Johnson Anafilaxia 2,2% Reacciones Alérgicas a Medicamentos 55% Ab NEJM 354; 6 ( ). Feb 9 , 2006

11 Reacciones alérgicas a penicilinas
Reaciones Tipo I Ig E Inmediatas ( 0-1 h) Anafilaxia-asma- angioedema Aceleradas ( 1-72 horas) Urticaria- PA- fiebre-l.espasmo DAm DAM Reacciones Tipo II Ig M o Ig G Reacciones hematológicas A. hemolítica, agranulocitosis, leucopenia

12 Reacciones Tipo III Formación de complejos Pen-Ac Ig G ó Ig M Vasculitis alergíca-nefritis intersticial-enf del suero Reacciones Tipo IV Tardías (48 o más horas) Células T Reacciones dermatológicas Urticaria-brote eritematoso- prurito eritema nodoso-dermatitis exfoliativa S. S-Johnson Rash morbiliforme. ( 72 h)

13 Hipersensibilidad a la penicilina Enfermedad del suero “like”
Fiebre, escalofríos y eosinofilia. Son frecuentemente las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas 1-7% Enfermedad del suero “like” Evidente a los 6-10 días de tx Sanford Guide th ed. Tab.10A. p 83

14 Hipersensibilidad a las penicilinas
2-4% de los pacientes en tx con penicilinas hacen brotes dermatológicos no inmunológico Ampicilina Amoxicilina Sanford Guide th ed. Tab.10A p 83

15 Hipersensibilidad a la penicilina
ANAFILAXIA Reacción más severa Incidencia : 0.05% (1 en 5000 o ) Muerte 5-10% ( de los casos reportados) 10% de 10% Petri W. in G&G.11th Ed. Cap 44 NEJM 354; 6 ( ). Feb 9 , 2006 Sanford 39th ed. Tabla 10C p88

16 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas
Alergia cruzada : Cefalosporinas Carbapenémicos POCA a monobactámicos AMPICILINA 9.5% brote morbiliforme (mecanismo desconocido e independiente de IgE Incrementada (69-100%) en VEB, CMV, l. linfocítica aguda o tx con alopurinol. Sandord Guide Tab.10A p 83

17 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas
Anafilaxia, urticaria, angioedema, brote prurítico o enfermedad del suero Asociada a exposición de beta lactámicos + ALTA PROBABILIDAD de expresar Ac IgE a beta lactámicos

18 Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas
Fibrosis quística Alto riesgo de reacciones alérgicas a penicilina Reacciones idiopáticas en el 1-9% de los tratamientos

19 Prueba de detección de hipersensibilidad
a la penicilina D. antigénico mayor (DAM) PPL (peniciloil polilisina) D. antigénico menor (MDm) Sol. Pen G 5000 U/ml Recién preparada ó Sol. levemente alcalina

20 Prueba de detección de hipersensibilidad REACCIÓN ANAFILÁCTICA
a la penicilina La prueba de penicilina debe llevarse a cabo en todo paciente independientemente de su edad Si la prueba es negativa, indica que en un alto porcentaje, los pacientes que reciban la penicilina NO VAN A PRESENTAR REACCIÓN ANAFILÁCTICA EN ESE MOMENTO Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

21 Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina
La prueba con penicilina G es del % de las reacciones inmediatas (menor de 60 min) y aceleradas ( 1-72 h) predictiva Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

22 Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995
Tratamiento previo con penicilina sin incidentes, NO es garantía de seguridad en el curso subsiguiente, especialmente si se presenta muy pronto después del tratamiento previo Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

23 No tiene valor predictivo en reacciones no mediadas por IgE
Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina No tiene valor predictivo en reacciones no mediadas por IgE Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

24 Inyectables Jiménez, Rojas, Arias, Badilla.
Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009 .

25 Cubículo de inyectables
Debe conocer el procedimiento a seguir en caso de que se presente una emergencia (poder actuar de forma oportuna y precisa) “El farmacéutico no puede negarse a prestar sus servicios cuando una situación de emergencia requiera de ejercicio profesional” (artículo 18, Código de Ética Farmacéutica) Kit completo: Medicamentos Jeringas y agujas Protocolo visible Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009 .

26 Colonization of Neisseria and Cerebrospinal Fluid
meningitidis in the Nasopharynx and Entry into the Bloodstream and Cerebrospinal Fluid Figure 3. Colonization of Neisseria meningitidis in the Nasopharynx and Entry into the Bloodstream and Cerebrospinal Fluid. N. meningitidis enters the nasopharynx and attaches to nonciliated epithelial cells, probably through the binding of the pili to the CD46 receptor (a membrane cofactor protein) and the subsequent binding of opacity-associated proteins, Opa and Opc, to the CD66e (carcinoembryonic antigen) and heparan sulfate proteoglycan receptors, respectively. The attached organisms are engulfed by the cells, enter phagocytic vacuoles, and may then pass through the cells. IgA1 protease (an outer-membrane protein) cleaves lysosome-associated membrane protein and may promote the survival of N. meningitidis in epithelial cells. PorB (another outer-membrane protein) crosses the cell membrane and arrests the maturation of the phagosome. In the bloodstream, the organisms release endotoxin in the form of blebs (vesicular outer-membrane structures) that contain 50 percent lipooligosaccharide and 50 percent outer-membrane proteins, phospholipids, and capsular polysaccharide. The endotoxin and probably other components stimulate cytokine production and the alternative complement pathway. N. meningitidis crosses the blood-brain barrier endothelium by entering the subarachnoid space, possibly through the choroid plexus of the lateral ventricles. Rosenstein, N. E. et al. N Engl J Med 2001;344:

27 Meningitis bacteriana
2-30% mortalidad 30- 50% secuelas S. pneumonie (rn-a) N. meningitidis (n-j) H. influenzae Staph. aureus Pseudomonas Tres objetivos del tx N. meningitidis R. Inmunológicas d Presencia de petequias ( 50%)

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32 VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS
INVESTIGACIÓN A CARGO DEL INSTITUTO DE ATENCIÓN PEDIÁTRICA VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS   Estudio ensaya una inmunización contra la bacteria meningococo   1.620 menores recibieron vacuna como parte de un ensayo mundial MARCELA CANTERO | Un grupo de adolescentes ticos recibieron una vacuna experimental para protegerse de la bacteria meningococo responsable de infecciones severas, como la meningitis. Los voluntarios son parte de un ensayo mundial que busca una nueva inmunización contra las cepas A, C, Y y W135 de la bacteria meningococo ( Neisseria meningitidis , por su nombre científico). Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008                                                                   /ALDEA GLOBAL La vacuna es desarrollada por el laboratorio Novartis. Dicha compañía realiza actualmente dos grandes ensayos clínicos con esta inmunización. El primer estudio se realiza en Costa Rica donde se prueba la inmunización en adolescentes entre los 11 y 18 años. El segundo estudio se lleva a cabo en Colombia con más de niños. Los estudios están en fase III, una etapa en la cual se prueba el producto en miles de voluntarios. Con los datos de estos ensayos, Novartis someterá la inmunización a la aprobación de las autoridades de salud de los diferentes países para su posterior venta.

33 En Costa Rica, entre los años 2000 y
2006 se han reportado al Min. de Salud un total de 90 casos. Entre ellas hubo 31 infecciones por el tipo B, 12 por tipo Y y 8 del tipo C Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008                                                                   /ALDEA GLOBAL

34 Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis Table 1. Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis. van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

35 Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis
Table 3. Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis. van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

36 Aplicaciones terapéuticas típicas
de penicilina G 1º E. en CR Treponema pallidum Lepstopira interrogans 1º E. en CR Meningitis bacteriana Extrahospitalaria (S. pneumonie, N meningitidis)

37 Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost
Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

38 “Para el tratamiento crónico, en nuestro medio, es difícil que el paciente cumpla con el tratamiento oral. Es mejor asegurar el tratamiento con la penicilina benzatínica i.m. cada 3 semanas. El esquema de aplicación de la penicilina benzatínica cada 4 semanas es inefectivo y no debe utilizarse”. Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

39 los pts. están asintomáticos al cabo de una semana.
10% TSG p45 FARINGITIS AGUDA Con o sin tx el 90% de los pts. están asintomáticos al cabo de una semana. Arguedas J.A. Faringitis aguda. AMP 23; 2003

40 Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

41 Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

42 Penicilinas antiestafilocóccicas Isoxasolil penicilinas
Espectro de actividad Cocos gram (+) Staph. aureus MS (MSSA) Staph. epidermidis Strep. pneumonie Strep. pyogenes (GASBH) Strep. viridans No sensibles las cepas MR Resistentes a las BL

43 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

44 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

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46 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

47 Penicilina de espectro ampliado
Aminopenicilinas Espectro de actividad Bacterias gram (-) Haemophylus influenzae P.multocida Moraxella catharralis E coli (S-AC) 54% Klebsiella sp (S-AC) 39 Proteus mirabilis (S-AC) 81% H. ducrey (S-AC) Cocos gram (+) Staphylococcus epidermidis 19% Staph. aureus (MSSA) (S-AC)24% Streptococcus pneunonie Strept. pyogenes grupo ABCG Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Listeria monocitogenes Sensibles a BL

48 Ampicilina Farmacocinética
Absorción oral: 50% ( 80% amoxi) Vida media: 2 h ( aprox) Unión a prot.: 15-22% Distribución: Bilis, fluidos tisulares, LCR solo en inflamación Eliminación: 90% en orina sin cambio Dosis: Niños mg/kg cada 6 h Adultos: cada 6 h Con o sin comidas The Sanford Guide 39th ed Tab 9A p78

49 Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina
1ª E en CR OMA S. pneunonie H. influenzae Amoxicilina (DU,UD) = 40 mg/kg/día div c/8-12 h Amoxicilina (DA,HD) = 90 mg/kg/día div c/8-12 h The Sanford Guide39th ed Tab 1 p10 1ª E en CR Listeriosis Listeria monocytogenes Ampicilina 50 mg/kg iv /6 h The Sanford Guide 39th ed Tab 1 p17

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51 Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

52 Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

53 Otitis media Microorganismo Frecuencia (%) St. pneumonie 44
H. influenzae 37 M. catarrhalis 11 St. pyogenes 4 Arguedas A. Aguilar L. et al. Microbiología de la Otitis Media en Costa Rica Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of

54 Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

55

56 Con o sin tratamiento, 60% de los niños con
OMA están libres de síntomas en 24 horas. En 40% de los niños restantes el tx antibiótico reduce la duración de los síntomas en 1 día. BMJ 1997; 314:1526 JAMA 1997; 278: Di Piro Pharmacotherapy. 2008 El tratamiento antibiótico produce la resolución de los síntomas en el 95% de los pacientes. El placebo en 80% de los pacientes. Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

57 Terapia antibiótica retrasada
Pacientes elegibles (6m -2a) Estrategia Ventaja Pacientes no elegibles

58 Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

59 Di Piro. Pharmacotherapeutics. 2005 Cap . 108
Bacteria Bencilpenicilna E.faecalis  78% S.aureus 3% S.epidermidis S.haemolyticus S.Agalactiae 100%  S.pneumoniae 78% E. faecium  10% HSJD. 2008 The Sanford Guide p14 Di Piro. Pharmacotherapeutics Cap . 108

60 St. pneumonie 31% H. influenzae 21% S.pyogenes GA 2% Brook I. Acute and Chronic Bacterial Sinusitis. Infect Dis. Clin. N.( 2007)

61 Sinusitis aguda Tx inicial: Descongestionantes y analgésicos
x 5-7 días RESERVAR AB solo para pts: -Despues de descg. y analgésicos -Con dolor maxilofacial -Con descarga nasal purulenta Tratamiento NO tx ab Amoxi DA / Amoxi-Cl AP Con previo tx ab. Amoxi-Cl AP Sanford 2009, p47

62 Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina
Shigella Salmonella Mayoría de cepas resistentes Ampicilina y a TMP-SMX

63 Penicilinas antipsedomonas No sensibles las cepas MR
Ureidopenicilinas Espectro de actividad Pseudomonas aeruginosa Gram (+) Gram (-) Sensibles a BL No sensibles las cepas MR

64 Usos de las penicilinas
Infecciones ORL F.A. purulenta er elección Peni Oral Faringitis purulenta Benzetacil Cavidad oral Penicilina Otitis media aguda Amoxicilina DA(HD)

65 Usos de las penicilinas
Endocarditis infecciosa St. viridans Pen G + Genta SNC Meningitis bacteriana extrahospitalaria St. penumonie Peni G dosis alta. N. meningitidis (24 M/día/14 días)

66 Usos de las penicilinas
Infecciones intrahospitalarias Enterococcus (faecalis, faecium) Peni G + AMG Profilaxis en Cirugía dental y ORL Amoxicilina 2 g 1 h antes del procedimiento

67 Usos de las penicilinas
Treponema pallidum Peni G Doxicilina 2ª E 1º E en CR E en CR Sífilis + VIH Pen. Benzatinica 2.4 M /s /3s Neurosífilis Peni Sódica 4M c/4h i.v /14 d E en CR

68 Usos de las penicilinas
Vias respiratorias Neumonía extrahospitalaria St. pneumonie Penicilina K. pneumonie Cefalosporina I Gen + Gentamicina Neumonía intrahospitalaria Staph aureus Oxacilina Rifampicina Cefalosporina ó Vacomicina Aminoglicósido

69 Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats
Figure 1. Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats. Talan, D. A. et al. N Engl J Med 1999;340:85-92

70 Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite
Figure 1. Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite. Bite marks are evident, as are adjacent swelling and edema. Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:

71 Usos de las penicilinas
Mordeduras de perros y gatos Pausterella multocida ☼ Pausterella cannis Strept. pyogenes Staph aureus Ampicilina o Amoxicilina* Cefalosporina 1ª G** Profilaxis ?? *The Sanford Guide 39Th ed p48 **Talan D.A. et al. NEJM 1999; 340 (2) 85-92

72 Profilaxis para procedimientos dentales, orales,
respiratorios o esofágicos Régimen A: 2g P:50mg/kg 1h antes A:2 g P:50 mg/kg IM IV 30 m. antes Agente Amoxicilina Ampicilina Situación Px general estándar Incapacidad de VO The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 39th ed 2009 p172

73 Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures
Table 3. Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures. Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:

74 Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los
salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B

75 Penicilinas con inhibidores de penicilinasa
UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Penicilinas con inhibidores de penicilinasa Beatriz Badilla B. Agosto 2009

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79 Citronela Enterobacter Serratia Pseudomonas Morganella SAMR- StPMR
Mayor efecto en BL mediadas por plasmidos Citronela Enterobacter Serratia Pseudomonas Morganella SAMR- StPMR BL producidas cromosómicamente

80 + Unión irreversible al sitio catalítico
Mecanismo de acción de IBL Unión irreversible al sitio catalítico de la BL, (por su alta afinidad) previniendo el efecto hidrolítico sobre la penicilina + Unión directa a las PFP de la bacteria (efecto bactericida)

81 Gérmenes mas sensibles al efecto de
Penicilina + IBL Streptococcus E coli Staph.aureus MS Proteus H.influenzae Klebsiella M. catarrhalis H. ducrey N. gonorrhoeae Providencia Bacteroides

82 Principales características farmacocinéticas de las
penicilinas con IBL

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84 Agregar un IBL NO aumenta la eficacia del Ab contra una bacteria
Indicaciones Penicilina+ IBL = OM, sinusitis, osteomielitis, ITU, IVResp, Piel y Tej B. Agregar un IBL NO aumenta la eficacia del Ab contra una bacteria NO debe usarse IBL cuando la bacteria sea sensible al Ab solo o a otro tipo de Ab de espectro reducido.

85 Ampicilina-sulbactan
Mas alta incidencia de flebitis

86 Antibióticos  lactámicos Carbapenémicos y monobactámicos
Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Antibióticos  lactámicos Carbapenémicos y monobactámicos Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2008

87 El más potente Ab actual
Carbapenémicos Espectro de actividad Actividad en Gram (+) y Gram (-) Resistente a BL (exp.P. maltophyla) NO activo en Staph. aureus MR Imipenem Meropenem Ertapenem Faropenem (vo) Lenapenem (vo) El más potente Ab actual

88 Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas
Carbapenémicos Reacciones adversas Nausea y vómito (1-20%) Convulsiones (1,5%) Dosis altas o en IR Superinfección (4%) Dosis (i.v.): Niños: mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas

89 Aplicaciones terapéuticas típicas de imipenem
Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter calcoaceticus A. baumanii 2ª E en CR Anaerobios Bacteroides fragilis, sp Clostridium Fusobacterias 3ª E en CR

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92 No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas
Monobactámicos Aztreonam Espectro de actividad Limitado a bac. aeróbicas Gram (-) Resistente a mayoría de BL No induce BL En Enterobacterias similar a AMG Acción sinérgica con AMG contra P. aeruginosa Dosis (i.m. /i.v.) Niños: mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas

93 Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Monobactámicos
Carbapenémicos Imipenem Meropenem Dosis (i.v.): Niños: mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Monobactámicos Aztreonam Dosis (i.m. /i.v.) Niños: mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h

94 Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los
salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B