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LINFOMAS: LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE HODGKIN Enrique Casado Oncología Médica H. La Paz.

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2 LINFOMAS: LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE HODGKIN Enrique Casado Oncología Médica H. La Paz

3 LINFOMAS NO HODGKIN

4 EPIDEMIOLOGÍA Edad media 60 años Quinta y sexta neo maligna en incidencia (M/H) Incidencia 16/

5 EPIDEMIOLOGÍA

6 DISTRIBUCIÓN POR EDADES

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8 FACTORES ETIOLÓGICOS Immunodeficiency States Congenital Severe combined immunodeficiency Common variable immunodeficiency Wiskott-Aldrich Syndrome Ataxia-telangiectasia Acquired HIV infection Solid organ transplantation High-dose chemotherapy/stem cell transplantation Infectious Agents Helicobacter pylori, borrelia burgdorferi Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1) Epstein-Barr virus Hepatitis C virus Human herpesvirus 8 Physical/Chemical Agents Prior chemotherapy exposure Prior radiotherapy exposure Herbicides Enfermedades autoinmunes, otras LES, AR, Sjögren, crioglobulinemia Crohn, Esprúe

9 SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR

10 Stage I Involvement of a single lymph node region (I) or a single extralymphatic organ or site (IE) Stage II Involvement of 2 or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site (IIE) Stage III Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm without (III) or with (IIIE) localized involvement of an extralymphatic organ or site Stage IV Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic organ or site, with or without lymphatic involvement Sufijos: A, B (síntomas B); S: bazo; SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR

11 PRONÓSTICO: IPI (International Prognostic Index) EDAD > 60 años ECOG > 1 ESTADIO EXTRANODAL + LDH E

12 GENERALIDADES Menos predecible que EH Tendencia a la diseminación extranodal Pronóstico: histología, estadio, tto. –L. Indolentes: SV > 10 años, muy recurrentes –L. Agresivos: 50-60% curaciones a 5 años

13 Clasificación celular: diagnóstico SOLO PAAF

14 Clasificación celular: diagnóstico BIOPSIA !!!!!!!

15 CLASIFICACIÓN CELULAR Patólogo experto: IHQ, reordenamientos genes Ig, TCR; marcadores superficie Clasificaciones –Rappaport, Lukes y Collins, Kiel, Dorfman... Working Formulation 1982 –REAL (Revised European American Lymphoma), actualizaciones WHO

16 Sir: The announcement in The Lancet of two more classifications of NHL encourages me to put forward my classification of these classifications: –Well defined, high-grade oligosilabic. –Poorly differentiated, polisylabic. Circumlocutory Diffuse With dyslexogenesis –Unicentric Derivative Neologistic –Multicentric, cycnophilic –Cleaved and convoluted types Rappaport (non-Lukes) Lukes (non-Rappaport) This system makes no claim to be comprehensive or even comprehensible, so there may well be scope for other classifications of classifications and ultimately, one hopes, a classification of classifications of classifications. At that point we shall need a conference in the Caribbean. Hem Kay, Lancet 1974; 2: 586

17 NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS: clasificación REAL 1.I. Trastornos de células plasmáticas: –MGUS –Plasmocitoma –Mieloma Múltiple –Amiloidosis 2.II. Linfoma de Hodgkin –Esclerosis Nodular –Clásico rico en linfocitos –Celularidad mixta –Deplección linfocitaria 3.Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfomas/leucemias agresivos

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19 Nature 2000; 403: Distinct types of LBCL identified by gene expression profiling GC-DLBCLABC-DLBCL 7616% SV5años

20 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) 2.Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3.Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4.L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5.L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6.L. esplénico zona marginal 7.Leucemia de células peludas 8.Micosis fungoide o síndrome de Sézary 9.Leucemia linfocítica granular clas T 10.Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis linfomatoide) 11.Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico B T

21 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) 2.Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3.Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4.L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5.L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6.L. esplénico zona marginal 7.Leucemia de células peludas 8.Micosis fungoide o síndrome de Sézary 9.Leucemia linfocítica granular clas T 10.Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis linfomatoide) 11.Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

22 LINFOMAS FOLICULARES

23 Bcl 2+

24 TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES Localizados, raros: RADIOTERAPIA recidivas a 10 años

25 Resúmen tratamiento LNH indolentes diseminados Indicaciones tratamiento: –Sintomáticos (incl. Síntomas B) –Compromiso órgano o función (incl. derrames pleurales) –Citopenias significativas –Insistencia del paciente

26 Resúmen tratamiento LNH indolentes Estadios localizados: –Radioterapia en monoterapia –MALTgástricos, puede iniciarse tto anti-Helicobácter RT=alquilante monoterapia=GG Estadios diseminados –Watch and wait –QT (alquilante=CVP=TBI). ALQUILANTES (Clorambucilo, ciclofosfamida,...). CVP, etc. Fludarabina respuestas con > toxicidad, no mayor SV –combinaciones con antraciclinas –Interferón: SLE con toxicidad. – No beneficio de QTs más intensivas (>SLE, =SG), salvo quizá PSCBMT (tpte con stem cells autólogo) en recidiva –Rituximab: buenos resultados en primera línea, más con CHOP, pero no demostrada su indicación estándar –Zevalín (Y90 Ibritumomab), Bexxar (131I tositumomab) aprovados en recaídas

27 TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES

28 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) 2.Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3.Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4.L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5.L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6.L. esplénico zona marginal 7.Leucemia de células peludas 8.Micosis fungoide o síndrome de Sézary 9.Leucemia linfocítica granular clas T 10.Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis linfomatoide) 11.Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

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30 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) 2.Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3.Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4.L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5.L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6.L. esplénico zona marginal 7.Leucemia de células peludas 8.Micosis fungoide o síndrome de Sézary 9.Leucemia linfocítica granular clas T 10.Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis linfomatoide) 11.Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

31 LINFOMAS MALT Lesiones linfoepiteliales (Pautrier´s) Asociaciones: tiroiditis Hashimoto, Sjogren CD5 – T(1,14) Localizados (I y II) el 70%: SV Gastrointestinal (gástricos...), parótida, conjuntiva,... Helicobacter pylori Tto antibiótico/RT/CG/QT Enfermedad avanzada o SV 4 años, tto: CHOP

32 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+ primario cutáneo (papulosis linfomatoide) Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

33 Clasificación REAL Linfomas/leucemias indolentes 1.Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1) 2.Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3.Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4.L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5.L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6.L. esplénico zona marginal 7.Leucemia de células peludas 8.Micosis fungoide o síndrome de Sézary 9.Leucemia linfocítica granular clas T 10.Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+ primario cutáneo (papulosis linfomatoide) 11.Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

34 Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos 1.Linfomas difusos de células grandes (LDCG) 1.Linfoma B mediastínico de CG 2.Linfoma folicular de CG 3.Linfoma anaplásico de CG CD30+ 4.Linfoma clas NK/T extranodal, tipo nasal 5.Granulomatosis linfomatoide (Linfoma angiocéntrico pulmonar clas B) 6.Linfoma angioinmunoblástico de clas T 7.Linfoma de clas T periférico 8.Linfoma de clas T subcutáneo tipo paniculítico 9.Linfoma hepatoesplénico de clas T 10.Linfoma de clas T tipo enteropatía 11.Linfoma B CG intravascular 2.Linfoma/leucemia de Burkitt/Burkitt-like 3.Linfoma/leucemia linfoblástico de precursores B o T 4.Linfoma primario de SNC

35 Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos 5. Leucemia/linfoma de clas T adultas HTLV Linfoma de células del manto. 7. Trastornos linfoproliferativos post-transplante 8. Linfoma asociado a SIDA 9. Linfoma histiocítico verdadero 10. Linfoma pleural primario 11. Leucemia agresiva de células NK/linfoma clas NK blástico 12. Leucemia prolinfocítica de clas B o T

36 LINFOMAS AGRESIVOS: 30 % son LDCG CLÍNICA: Masa, síntomas locales y sistémicos (síntomas B: fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) Localizados: la mayoría curables Diseminados: 40% curaciones con régimenes con antraciclinas

37 LINFOMA DIFUSO DE CLAS GRANDES

38 TRATAMIENTO Afectación senos paranasales o testicular: profilaxis con metotrexate intratecal (o MTX altas dosis)

39 TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS ESTÁNDAR Localizados: 3 ciclos de QT y RT del campo afecto Diseminados: 6 (o más) ciclos de QT (CHOP) +/- RT (enf. bulky) Quimioterapia convencional: CHOP / 3 semanas Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona Fundamental Mantener intensidad de dosis (factores estimulantes de colonias profilácticos)

40 TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS AVANCES RECIENTES CHOP BISEMANAL CHOP-RITUXIMAB

41 TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS SITUACIONES ESPECIALES PACIENTES ALTO RIESGO (IPI>3): planteable el trasplante con SCP en primera línea (mejor que CHOP quizá, ¿qué CHOP-Rituximab?) ANCIANOS: CHOP-RITUXIMAB (limitación: no adria/4-epi en > años/ FE) PACIENTES VIH Terapia anti-retroviral concomitante CHOP a dosis plenas ¿Menor supervivencia con Rituximab?

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43 CHOP-RITUXIMAB EN LNH AGRESIVOS Coiffier et al. LNH B agresivos en ancianos (60-80 años) CHOP vs CHOP Rituximab 400 enfermos 76 vs 63% RC, 70 vs 57% SV a 2 años

44 Tratamiento en primera recidiva del LNH agresivo: PSCT

45 ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS antiCD20 90 Y Ibritumomab-tiuxetán 131 I Tositumomab Estudio aleatorizado Ibritumomab vsRituximab: 80 vs 56% de RO ¿Tolerancia en pacientes tratados? ¿papel en combinación con otros tratamientos?

46 NAST (Nonmyeloablative Allogenic Stem Cell Transplantation) Regímenes de acondicionamiento no mieloablativos PSC alogénicas Menor toxicidad Beneficio de la reacción injerto frente a tumor Factible Elevada tasa de respuestas, SLP del 50% a 1 año No resultados definitivos

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48 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS ANAPLÁSICOS CLAS GRANDES CD 30+ Frecuentemente confundidos con carcinomas Clas T, afectación extranodal, afectación cutánea Similar pronóstico y tto a otros LDCG

49 LINFOMAS AGRESIVOS: LEUCEMIA/LINFOMA CLAS T DEL ADULTO Causa: infección HTLV-I rasgos típicos: –hipercalcemia –blastos circulantes –afectación cutánea, ósea Son muy agresivos, pobre respuesta a QT Zidovudina e IFN: 2/3 rptas ¿duraderas?

50 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T ANGIOINMUNOBLÁSTICO Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia Reordenamientos de TCR Clínica: adenopatías abundantes, sínts. B, rash, Coombs +, hipergammaglobulinemia policlonal, infecciones oportunistas (def. inmune). Complicación rara: progresión a LDCG VEB+. Tto: igual LDCG, rptas ocasionales sólo a esteroides.

51 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS NK/T EXTRANODAL (Granuloma de la línea media) agresivo: angioinvasión, necrosis, extranodal región nasal y paranasal (pero tb: traquea, piel, g-i, cavum), riesgo SNC y recurrencia local VEB +, CD 56+, hemofagocitosis Si afectación de MO y sangre: leucemias NK/T Combos doxo, RT y profilaxis del SNC; BMT/PSCT. Mejor pronóstico si sólo afectación cutánea y co- expresión CD30 y CD56

52 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS B ANGIOCÉNTRICO PULMONAR (GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE) Linfoma B CG sobre clas T, veb +. Angioinvasión, vasculitis. Lesiones pulmonares y paranasales Tto igual a otros LDCG

53 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T INTESTINAL CON ENTEROPATÍA Intestino delgado de pacientes celiacos Complicaciones frecuentes: perforación, fístulas enterocólicas, sangrado cirugías frecuentes Recidivas sistémicas y con perforaciones múltiples Tratamiento estándar, ¿PSCT en primera línea?

54 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS B MEDIASTÍNICO PRIMITIVO Caracterizado por marcada fibrosis, en mujeres jóvenes, masa en mediastino anterior, SVCS Con derrame pleural (citol +/-) pésimo pronóstico QT + TMO? Si RC, excelente pronóstico

55 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T PERIFÉRICO Patrón clas T grandes difuso o mixto, post- tímico CD4 o CD8 +, heterogéneo. Aparente peor pronóstico que otros LDCG, pues frecuente presentación en fases avanzadas Subtipos (muy mal pronóstico): –Linfoma de Lennert (clas linfoepiteliales) –Linfoma clas T hepatoesplénico –Linfoma clas T subcutáneo tipo paniculitis

56 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS DEL MANTO Afectación ganglionar, bazo, MO, sangre, a veces g-i clas B del manto CD5 +, t (1,14), sobreexpres. Ciclina D1 Incurable con antraciclinas, quimiorrefractario, hoy se considera alto grado, SV 3-5 años. Patrones blastoide y difuso peor pronóstico Posibilidades en estudio: PSCT, o CHOP- Rituximab

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58 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS Altamente agresivos: MO, SNC Pacientes jóvenes Tto similar a las leucemias linfoblásticas agudas

59 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA DE BURKITT/BURKITT LIKE Burkitt: linfoma difuso de células pequeñas no hendidas Burkitt-like: clas B más grandes (igual comportamiento) Extranodales Translocación y desregulación de c-myc en cr 8. Si translocación adicional de bcl-2 peor pronóstico (SV 5 años) Burkitt endémico, africano: huesos cara, mandíbula, VEB+ Burkitt esporádico: gastrointestinal, ovarios, riñones, LDH 60% curaciones a 5 años: Tratamiento: esquemas intensivos, en los de alto riesgo, BMT. Profilaxis con MTX intratecal del SNC.

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63 LINFOMAS AGRESIVOS: TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRANSPLANTE 1-3% transplantes Hiperplasia B poli o monoclonal, VEB+ Localizados: en meses: policlonales CG o RT Sistémicos: en > 1 año, monoclonales, VEB +: remisiones prolongadas con QT. Si VEB - y tardíos (más de 5 años, muy mal pronóstico) Suspensión tratamiento mielosupresor: regresiones ocasionales Rituximab: 60% remisiones duraderas Otros: aciclovir e IFN alfa Si estas medidas fallan: QT de combinación (no suele precisarse) Otros MAB frente a IL-6, inmunotoxina antiCD22 B cell surface antigen-ricin toxin)

64 LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES En pleura, pericardio o peritoneo, sin masa tumoral Habitualmente HIV+, VH-SK/HV 8 Tratamiento estándar pero peor pronóstico

65 LINFOMA/ENFERMEDAD DE HODGKIN

66 LINFOMA DE HODKIN: Incidencia 2-3/ Prevalencia en dos picos: –25-30 años (países desarrollados) –12-18 años (países subdesarrollados)

67 LINFOMA DE HODKIN: Diagnóstico: cla. de Reed- Sternberg o sus variantes (lacunar, linfohistiocítica, pleomórfica) sobre un fondo de leucocitos reactivos, y a veces, de fibrosis Clasificación WHO LH Nodular de Predominio Linfocítico (5%, varones, cervical) LH Clásico 1.LHC tipo esclerosis nodular (2/3, bandas colágeno, clas lacunares) 2.LHC tipo celularidad mixta (linfos, plasm, RS, granulocitos) 3.LHC tipo rico en linfocitos 4.LHC tipo deplección linfocitaria (fibrosis, RS grandes)

68 LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS VEB: EBNA y LMP1 en 40% de la EH clásica celularidad mixta, infancia y ancianos Otros virus linfotropos: VIH,… Otras inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (post-tpte) Vía NFkB, C-FLIP

69 LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS

70 LH: PRESENTACIÓN CLÍNICA Masa, extensión gradual Cervical Mediastínica: disnea, dolor Otras localizaciones (HEMG + derrame izdo) Sistémicos (25%): síntomas B (fiebre, pérdida de peso, prurito, astenia)

71 ENFERMEDAD DE HODGKIN: DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN BIOPSIA Anamnesis: síntomas B Exploración física Hemograma, bioqca. hepática, renal, LDH, FA, Ca, albúmina, VSG TC C-T-AP, RX de torax Según: Biopsia de M.O. (síntomas B, citopenias, IIB a IV) Ga 67, linfangiograma, laparatomía, TEP (lesiones dudosas)

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73 ENFERMEDAD DE HODGKIN: ESTADIFICACIÓN Sistema de Ann Arbor, modificaciones de Costwold para LH (1989)

74 LH: FACTORES PRONÓSTICOS ENFERMEDAD LOCALIZADA (EORTC) ENFERMEDAD DISEMINADA (ÍNDICE DE HASENCLEVER)

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76 EVALUACIÓN DE LAS LESIONES RESIDUALES

77 ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO LH nodular de PL: similar a LNH bajo grado. Estadios iniciales: RT, interés de Rituximab. LH Clásico: según estadio Enfermedad localizada (estadios I y II): RT (región afecta) y 3 ciclos de QT Enfermedad diseminada: 8 ciclos de QT

78 ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO Esquemas MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina, prednisona, procarbacina, De vita 1961.) y sus variaciones MOPP-like) ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina, Bonnadona) +/- RT: > 75% curaciones BEACOPP en pacientes de alto riesgo? En primera recidiva precoz: PSCT/alogénico (50% SLE a 5 años); si ILE mayor de 3 años, QT no intensiva

79 ENFERMEDAD DE HODGKIN: EFECTOS A LARGO PLAZO


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