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Proteínas y transporte de O 2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función) Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED.

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1 Proteínas y transporte de O 2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función) Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED

2 Introducción La función de las proteínas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo. Proteínas de transporte de oxígeno: mioglobina y hemoglobina

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4 Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas. Grupo prostético: HEME : tetrapirrol cíclico de naturaleza porfirínica Hemoproteínas: mioglobina, catalasa, peroxidasas, triptofano pirrolasa y xantina oxidasa. Cuatro cadenas polipeptídicas: estructura primaria origina propiedades fisicoquímicas y biológicas distintas. Estructura cuaternaria-forma tetraédrica. Pigmentos respiratorios

5 Mioglobina 1- Función: Células musculares Almacena O 2 y lo transporta a mitocondrias Tensión baja de O 2 Curva de disociación de O 2

6 Mioglobina 2- Estructura : -globina una cadena de 153 residuos de AA aproximadamente el 75% de su estructura -posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H) -Residuos polares en el exterior y no polares en el interior. -heme : Se acomoda en bolsa hidrofóbica Función: unión del O 2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unión. Estructura: hierro ferroso (unión) y proto IX (4 grupos pirrólicos) Unión al oxígeno Valencias de coordinación o ligandos. Protección de la bolsa hidrofóbica contra la oxidación del Fe. Metamioglobina no funcional (H 2 O) Electrón extra impide formación de ligando para unión de O 2

7 Hemoglobina 1- Características: Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glób. rojo sin problemas de presión osmótica o viscosidad Hay 5 mil millones de glób. rojos/mL de sangre Cada glób. rojo tiene 280 millones de moléculas de Hb 2- Funciones: Capta O 2 a altas pO 2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas pO 2 Transporta CO 2 de los tejidos a pulmones

8 Síntesis de la Hemoglobina

9 3- Estructura : Tetramérica El Heme está contenido en bolsa hidrofóbica y es idéntico al de la Mb Presenta gran diversidad estructural y genética (según: edad y necesidades de O 2 )

10 Heme Oxígeno Globina Estructura

11 Cada bola roja es un átomo de hierro hélice se muestra como cintas rojas En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina

12 Aminoácidos presentes en las cadenas polipeptídicas de la Hemoglobina A Nombre del AA N° de residuos en la cadena α N° de residuos en la cadena β Ácido aspártico1040 Ácido glutámico46 Alanina2115 Arginina33 Asparagina23 Cisteína22 Fenilalanina78 Glicina78 Glutamina05 Histidina109 Isoleucina00 Leucina18 Lisina11 Metionina21 Prolina77 Serina115 Tirosina33 Treonina97 Triptofano1318 Valina1318 Total141146

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15 Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina : Curva de disociación Sigmoidal (Hb) vrs hipérbole (Mb)

16 4- Relaciones función-estructura: Efectores alostéricos: H +, 2-3 DPG y CO 2 refuerza el concepto de la relación función-estructura Hb Fetal Unión cooperativa del O 2 - DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostáticos ( el Fe está 0.4A fuera del plano del heme por repulsión estérica entre histidina proximal y los átomos de nitrógeno del anillo porfirínico). Forma T: baja afinidad por O 2 - Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos. Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad X500

17 d- Hemoglobina Fetal Alta afinidad por el O 2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) La curva de afinidad por el oxígeno de la HbF está desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.

18 Protones H + y CO 2 : El efecto Bohr describe la relación entre la afinidad de la Hb por el O 2 a dif. niveles de pCO 2 y pH conc. de H + Afinidad pCO 2 (desvío de la curva hacia la derecha) La unión de protones provoca que la Hb pase de la forma R a la T. En los pulmones a alta pO 2 y pH 7.4 pasa a la forma R con menor afinidad por los protones y estos son expulsados. La unión de CO 2 igualmente favorece el paso a la forma T. CO 2 + NH 3 N - COOH +2 H Carbamato

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20 Forma oxigenada y desoxigenada

21 c- Papel del 2,3 DPG: Se encuentra en los GRs en una concentración parecida a la de la Hb Responsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O 2 y promueve el paso a la forma T Solo una molécula de 2,3 DPG interactúa con cada tetrámero de Hb Aumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfunción pulmonar) Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O 2 a los tejidos

22 2-3 DPG

23 Unión del 2-3 DPG

24 Ciclo del 2-3 DPG

25 Vía Glicolítica del GR

26 Hemoglobinopatías

27 Alteraciones de la hemoglobina Tipo de alteración: Hereditarias/Adquiridas Cualitativos: Por cambios estructurales Cuantitativos: Por disminución o ausencia en la síntesis de cadenas de globina (Talasemias) Glicosilación HbA en diabetes mellitus Hemoglobinopatías: Enfermedades genéticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutación. Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.

28 Herencia de la talasemia Ubicación genética de las cadenas de globina

29 Gower 1 ( Gower 2 ( Portland ( Fetal ( A ( A 2 (

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31 Estructurales (alteración en secuencia aminoácidos lo que produce una alteración en la funcionalidad Hb) Polimerización anómala de Hb (Hb S) Afinidad por el O 2 alterada Alta afinidad (Policitemia) Baja afinidad (Cianosis) Hb que se oxidan fácilmente Inestables (Anemia hemolítica) Hb M (Metahemoglobinemia) Talasemias Talasemia alfa Talasemia beta Talasemias delta-beta, gammadelta- beta, alfa-beta Variantes de la Hb talasémicas Hb Constant Spring Hb Lepore Persistencia hereditaria de la Hb fetal Persistencia en adultos de concentraciones altas de HbF Hemoglobinopatías adquiridas Metahemoglobinemia debida a exposición a tóxicos Sulfohemoglobina debida a exposición a tóxicos Carboxihemoglobina Hb F altas en estado de estrés eritroide y displasia de médula ósea Clases de hemoglobinopatías

32 Patrones electroforéticos de algunas hemoglobinopatías

33 Hemoglobinopatías más frecuentes (por alteración estructural)

34 G. Sáenz y Col Rev Cos Cienc Med, 1986

35 Hb S

36 Indución drepanocitos. Solubilidad Hb

37 Síndromes drepanocíticos

38 Hallazgos clínicos más frecuentes en S. Drepanocíticos

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40 Talasemia Definición Grupo de anemias hemolíticas hereditarias. Disminución de la síntesis de 1 ó + cadenas polipeptídicas de Hb. Cuadro clínico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Síndromes talasémicos) Tipos de talasemias : Alfa talasemia: Disminución en la síntesis cadenas α (Exceso cadenas β) Beta talasemia: Disminución en la síntesis cadenas β (Exceso cadenas α)

41 Talasemia Causa molecular Provocada por mutaciones puntuales o delecciones en 1 ó varios de los genes de la α o de la β globina. La producción de una de las cadenas de globina De la globina normal Exceso produce Hb inestable Desnaturalización y precipitación de la Hb y destrucción GR

42 Herencia de la talasemia Ubicación genética de las cadenas de globina

43 Talasemia α Talasemiaβ Talasemia β- talasemia mayor β Talasemia menor Portador Silencioso Hydrops Fetalis Enfermedad Hb H Rasgo talasémico β talasemia intermedia

44 β Talasemia mayor: Anemia del Mediterráneo-Anemia de Cooley 1920: Dr. Denton Cooley describió por primera vez la enfermedad Reconoció signos clínicos (niños italianos y griegos) Antonio Maccanti describía al mismo tiempo esta hemoglobinopatía Características más importantes: Anemia severa Hb de 4 – 5 g/dL Dx entre los 6 – 12 meses de edad Hepato esplenomegalia Eritropoyesis ineficaz Dependientes vitalicios de transfusiones (daño de órganos) Alteraciones óseas

45 β Talasemia Mayor Carácter recesivo Común en Países del Mediterráneo, Sudeste Asiático, India y el Medio Oriente. Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). Último caso hace 2 años. Talasemia Hb S Hb E Hb C Figura 1. Distribución primaria aproximada de talasemia y desórdenes de B-globina en el mundo

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48 Muchas Gracias


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