Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED

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1 Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED
Proteínas y transporte de O2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función) Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED

2 Introducción La función de las proteínas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo. Ejemplo: Proteínas de transporte de oxígeno: mioglobina y hemoglobina

3 Pulmones Sangre Músculo

4 Pigmentos respiratorios:
Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas. Grupo prostético: HEME : tetrapirrol cíclico naturaleza porfirínica Hemoproteínas: mioglobina,catalasa,peroxidasas, triptofano pirrolasa y xantina oxidasa. Cuatro cadenas polipeptídicas: estructura primaria origina propiedades fisicoquímicas y biológicas distintas. Estructura cuaternaria-forma tetraédrica.

5 Mioglobina 1- Función: Células musculares
Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias Tensión baja de O2 Curva de disociación de O2

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7 Mioglobina 2- Estructura: -globina
una cadena de 153 residuos de AA aproximadamente el 75% de su estructura -posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H) -Residuos polares en el exterior y no polares en el interior. -heme: Se acomoda en bolsa hidrofóbica Función: unión del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unión. Estructura: hierro ferroso (unión) y proto IX (4 grupos pirrólicos) Unión al oxígeno Valencias de coordinación o ligandos. Protección de la bolsa hidrofóbica contra la oxidación del Fe. Metamioglobina no funcional (H2O) Electrón extra impide formación de ligando para unión de O2

8 En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
a hélice se muestra como cintas rojas Cada bola roja es un átomo de hierro

9 Heme Oxígeno Globina Estructura

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11 Hemoglobina 1- Características:
Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glób. rojo sin problemas de presión osmótica o viscosidad Hay 5 mil millones de glób. rojos/mL de sangre Cada glób. rojo tiene 280 millones de moléculas de Hb 2- Funciones: Capta O2 a altas PO2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas PO2 Transporta CO2 de los tejidos a pulmones

12 Síntesis de la Hemoglobina

13 Heme Oxígeno Globina Estructura

14 a

15 En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
a hélice se muestra como cintas rojas Cada bola roja es un átomo de hierro

16 Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina:
Curva de disociación Sigmoidal (Hb) vrs hipérbole (Mb) Unión del O2 es cooperativa en la Hb

17 3- Estructura: Tetramérica
El Heme está contenido en bolsa hidrofóbica y es idéntico al de la Mb Presenta gran diversidad estructural y genética (según: edad y necesidades de O2)

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19 Gower 1 (z2, e2) Gower 2 (a2, e2) Portland (z2, g2) Fetal (a2, g2) A (a2, b2) A2 (a2, d2)

20 4- Relaciones función-estructura:
H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostéricos, refuerza el concepto de esta relación Hb Fetal a- Unión cooperativa del O2 - DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostáticos ( el Fe está 0.4A fuera del plano del heme por repulsión estérica entre histidina proximal y los átomos de nitrógeno del anillo porfirínico). Forma T: baja afinidad por O2 - Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos. Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500

21 Forma oxigenada y desoxigenada

22 b-Protones H+ y CO2: El efecto Bohr describe la relación
entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH conc. de H+ Afinidad PCO2 (desvío de la curva hacia la derecha) La unión de protones provoca que la Hb pase de la forma R a la T. En los pulmones a alta PO2 y pH 7.4 pasa a la forma R con menor afinidad por los protones y estos son expulsados. La unión de CO2 igualmente favorece el paso a la forma T. CO2 + NH N - COOH +2 H Carbamato

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26 Visión frontal de la moléc
Visión frontal de la moléc. de Hb: en gris se observan los átomos de Carbono, el Nitrógeno en púrpura, y la bola roja es el hierro Imagen lateral con el aminoácido histidina unido al Fe El oxígeno (naranja) se une al Fe y a la histidina

27 c- Papel del 2,3 BPG: Se encuentra en los GRs en una concentración parecida a la de la Hb Responsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O2 y promueve el paso a la forma T Solo una molécula de 2,3 BPG interactúa con cada tetrámero de Hb Aumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfunción pulmonar) Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O2 a los tejidos

28 Forma oxigenada y desoxigenada

29 Vía Glicolítica

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31 Ciclo del 2-3 DPG

32 2-3 DPG

33 Unión del 2-3 DPG

34 d- Hemoglobina Fetal Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) La curva de afinidad por el oxígeno de la HbF está desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.

35 Aspectos clínicos Glicosilación HbA en diabetes mellitus.
Hemoglobinopatías: Enfermedades genéticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutación. Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave. Tipo de alteración: Por cambios estructurales Por disminución o ausencia en la síntesis de cadenas de globina (Talasemias)

36 Hemoglobinopatías más frecuentes (por alteración estructural)

37 Hemoglobinopatías

38 Patrones electroforéticos de algunas hemoglobinopatías

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41 Ubicación genética de las
Cadenas de globina Herencia de la a talasemia

42 Hemoglobinopatías

43 β α Talasemia Hb adulto: 2 + 2 Definición
Definición Grupo de anemias hemolíticas hereditarias. Disminución de la síntesis de 1 ó + cadenas polipeptídicas de Hb. Cuadro clínico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Síndromes talasémicos) β α Alfa talasemia: Disminución en la síntesis cadenas α (Exceso cadenas β) Beta talasemia: Disminución en la síntesis de cadenas β (Exceso cadenas α)

44 Talasemia Causa molecular
Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la α globina y la β globina. La producción de un tipo de proteína Producción de otra proteína constituyente Exceso produce Hb inestable Desnaturalizaciónprecipitación y destrucción GR

45 Talasemia

46 Talasemia mayor- Anemia del Mediterráneo-Anemia de Cooley
1920: Dr. Denton Cooley describió por 1 vez la enfermedad Reconoció signos clínicos (niños italianos y griegos) Anemia Bazo agrandado Deformidades en hueso Antonio Maccanti describía al mismo tiempo esta hemoglobinopatía

47 Talasemia Mayor Carácter recesivo
Común en Países del Mediterráneo, Sudeste Asiático, India y el Medio Oriente. Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). Último caso hace 2 años. Talasemia Hb S Hb C Hb E Figura 1. Distribución primaria aproximada de talasemia y desórdenes de B-globina en el mundo

48 Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar “thalassa” )
Características más importantes: Anemia severa Hb de 4 – 5 g/dL Dx entre los 6 – 12 meses de edad Hepato esplenomegalia Eritropoyesis ineficaz Dependientes vitalicios de transfusiones (daño de órganos) Patrón de electroforesis de Hb: FA2, FAA2 A F A2 + -

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51 MUCHAS GRACIAS