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Inmunosupresores Dr. Pablo Monge Zeledón. Ciclosporina n Antibiótico aislado del Tolypocladium inflatum gams n Inhibe la activación de los linfocitos.

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Presentación del tema: "Inmunosupresores Dr. Pablo Monge Zeledón. Ciclosporina n Antibiótico aislado del Tolypocladium inflatum gams n Inhibe la activación de los linfocitos."— Transcripción de la presentación:

1 Inmunosupresores Dr. Pablo Monge Zeledón

2 Ciclosporina n Antibiótico aislado del Tolypocladium inflatum gams n Inhibe la activación de los linfocitos T – CD4, por bloqueo de la transcripción génica de IL-2 y otras citoquinas, una vez reconocido el Ag por el linfocito. n Suprime la respuesta citotóxica mediada por células < Rechazo de injertos y trasplantes < Injerto contra huésped (Trasplante de médula ósea) < Enfermedades autoinmunes. n Suprime algunas respuestas mediadas por anticuerpos, dependientes de la activación de linfocitos Th 2. n Debe actuar en fases muy tempranas.

3 Ciclosporina n Se fija selectivamente a una inmunofilina: ciclofilina n Las inmunofilinas son una superfamilia de rotamasas que participan en el plegamiento de proteínas implicadas en el crecimiento celular. n El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la calcineurina e inhibe su actividad de fosfatasa, con lo que se impide que el NF-AT c ingrese al núcleo, bloqueando la transcripción de genes que han de expresar linfocinas, especialmente IL-2. n Se inhibe por lo tanto la proliferación y diferenciación de linfocitos T.

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5 Ciclosporina n Administración oral o IV. n La fórmula oral es una microemulsión. n Una vez ingerido forma micromicelios que pueden ser absorbidos aunque no haya secreción biliar. n t max de 1-1,5 horas. n Los alimentos ricos en grasas pueden reducir ligeramente su biodisponibilidad. n Rápida distribución en sangre, 98% unido a proteínas. n Metabolismo hepático, oxidación por citocromo P – 450 n t ½ de 25 – 30 horas. n Eliminación principalmente biliar, 6% renal y por leche.

6 Ciclosporina n Presenta variabilidad farmacocinética intra e interindividual, y estrecho intervalo terapéutico. n No tiene acción mielodepresora, ni frena el crecimiento óseo en niños. n No es teratogénica n Niveles terapéuticos: – 100 – 200 ng/ml n Nefrotoxicidad n Hipertensión (50%) asociada a retención de líquidos n Hipertricosis (15 – 20%) n Hiperpotasemia (25%) n Hepatotoxicidad n Reacciones gastrointestinales n Temblor y parestesias (disestesias) n Hiperplasia gingival n Hiperglicemia n Hiperlipidemia

7 Ciclosporina n Aplicaciones terapéuticas n Prevención de rechazo de trasplantes –Riñón, corazón, hígado y páncreas. Médula ósea n Enfermedades autoinmunes Uveítis no infecciosa, resistente a corticosteroides Psoriasis grave Dermatitis atópica grave Síndrome nefrótico primario Artritis reumatoide Nefropatía lúpica

8 Tacrólimo n Macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis. n Actividad inmunosupresora similar a ciclosporina. n Se une con inmunofilinas: proteínas fijadoras de FK (FKBP) n 100 veces más potente para inhibir IL-2 e IFNγ. n Se administra VO o IV. Biodisponibilidad oral muy variable. n Metabolismo hepático (Citocromo P-450). Excreción biliar. n Nefrotoxicidad. n Hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial, hipercolesterolemia. n Diabetogénico, pues inhibe síntesis y secreción de insulina. n Trasplante. Psoriasis. Uveítis.

9 Micofenolato de mofetil n MMF se convierte en ácido micofenólico, la forma activa n Inhibe la inosina monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) –Crucial en la biosintesis de novo de las purinas n Inhibe la proliferación de linfocitos T n Interfiere con la adhesion de los leucocitos al endotelio vascular inhibiento la selectina E, selectina P e ICAM- 1.

10 Micofenolato de mofetil n Indicaciones n Nefritis lúpica n Vasculitis n Granulomatosis de Wegener.

11 Azatioprina n Fármaco citostático derivado de la 6-mercaptopurina (6-MP) n Inhibe la síntesis de ADN n Obstaculiza la actividad proliferativa de los linfocitos T y B, una vez activados por la IL-2. n Absorción VO, con biodisponibilidad del 80-90%. n t max de 30 – 60 minutos. n En el organismo se trasnforma en 6-MP n Metabolizado también por la xantinooxidasa n El alopurinol inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco n Eliminación renal

12 Azatioprina n Efectos adversos n Toxicidad sobre médula ósea n La granulocitopenia puede aparecer a la semana de inicio. n Infecciones n Hepatitis n Urticaria n Indicaciones n Prevención de rechazo de trasplante (Riñón) n Artritis reumatoide n L.E.S. n P.T.I. n A.H.A.I.

13 Ciclofosfamida n Antineoplásico alquilante. n Todas las células linfoides son sensibles cuando se administra en el momento de máxima división celular. n Los linfocitos B son más sensibles. n Biodisponibilidad oral superior al 75%. n Poca unión a proteínas plasmáticas con semivida variable entre 4 y 14 horas. n Menos del 20% se elimina vía renal, pero la insuficiencia renal aumenta la semivida de eliminación. n Un metabolito, la acroleína se acumula en la vejiga urinaria y puede producir cistitis hemorrágica. Para evitar esto se usan compuestos ricos en grupos –SH, como el mesna (mercaptoetanosulfonato sódico)

14 Ciclofosfamida n Efectos adversos n Náuseas, vómitos n Toxicidad de médula ósea n Alopecia n Cistitis hemorrágica n Cáncer de vejiga n Infertilidad n Teratogénico n Usos terapéuticos n Prevención de rechazo de trasplante (Médula ósea) n Granulomatosis de Wegener. n Artritis reumatoide. n Lupus eritematoso sistémico. n Nefropatía lúpica. n Síndrome nefrótico idiopático

15 Metotrexate (ametopterina) n Considerado el DMARD de primera línea en el tratamiento de la artritis reumatoide n Activo en dosis menores de las que se necesitan en quimioterapia cáncer

16 Metotrexate (ametopterina) n Mecanismo de acción n Dosis bajas –Inhibición de la transformilasa del ribonucleotido aminoimidazolcarboxamida (AICAR) y la timidilato sintetasa –Con efectos en la quimiotaxis de los PMN n Hay algún efecto en la dihidrofolato reductasa –Con efectos en la función de los linfocitos y macrofagos –No es su principal mecanismo de acción

17 Metotrexate (ametopterina) n Farmacocinética n Se absorbe el 70% VO n Metabolizado a componentes hidroxilados menos activos, n En las células son poliglutamados, donde persisten por periodos prolongados. n T ½ 6-9 horas n Excretada principalmente por la orina n 30% puede ser excretada en la bilis

18 Metotrexate n Reacciones adversas. n Mielosupresión n Náuseas, vómitos n Mucosis gastrointestinal n Ulceras de mucosas n Hepatotoxicidad n Neumonitis intersticial n Alopecia n Indicaciones n Artritis reumatoide n Psoriasis n Síndrome de Reiter n Polimiositis n Poliarteritis nodosa n Sarcoidosis

19 Lefllunomida n Efecto relativamente específico en la inhibicion de linfocitos T activados n Inhibe la sínteis de novo de las pirimidinas – Inhibiendo la dihidroorotato dehidrogenasa n Activa por vía oral n Buena absorción GI n T ½ prolongada

20 Lefllunomida n Metabolitos activos con circulación enterohepática n Diarrea n Alopecia n Elevación enzimas hepáticas


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