DIABETES MELLITUS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA

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1 DIABETES MELLITUS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA
TUTOR: DR. ALBERTO BOUZAS COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA

2 DIABETES MELLITUS Definición Clasificación
Biosíntesis, secreción y acción de la insulina Epidemiología Etiopatogenia Fisiopatología Diagnóstico Pronóstico

3 DIABETES MELLITUS: Definición
Conjunto heterogéneo de trastornos metabólicos frecuentes cuyo nexo común es la hiperglucemia crónica resultante de: Defecto en la secreción de la insulina y/o Defecto en la acción de la insulina La hiperglucemia crónica se asocia a complicaciones a largo plazo, tanto macro como microvasculares: Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

4 CLASIFICACIÓN

5 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 Otros tipos DM gestacional Existen cuatro grandes grupos en esta clasificación. A diferencia de clasificaciones previas de la DM, los términos DM insulín-dependiente y DM no insulín-dependiente han quedado obsoletos, puesto que generaban confusión dado que muchos diabéticos tipo 2 con el paso de los años se hacen dependientes de la insulina. Además, ha dejado de utilizarse la edad como un criterio para clasificar la DM, porque aunque la DM tipo 1 es más frecuente en individuos jóvenes, realmente puede producirse una destrucción de células beta a cualquier edad. Y aunque es más típico el desarrollo de la DM tipo 2 con la edad, puede también aparecer en niños, especialmente en adolescentes obesos. * DMID / DMNID * Clasificación según edad de debut Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

6 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 (5-10%) - Inmunomediada - Idiopática DM tipo 2 Otros tipos DM gestacional La DM tipo 1 se debe a una destrucción de la célula beta pancreática, conduciendo generalmente a un déficit absoluto de insulina. Puede ser inmunomediada o más raramente idiopática. Corresponde a un 5-10% de los casos de diabetes. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

7 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 (90-95%) Otros tipos DM gestacional La DM tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina y también grados variables de déficit en la secreción de la insulina. Es con diferencia, la forma más frecuente de DM, 90-95% de los casos. Ambos tipos de diabetes se explicarán detalladamente más adelante. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

8 DM: Clasificación etiológica
DM tipo DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta - Cromosoma 12, HNF-1α: MODY 3 - Cromosoma 7, glucoquinasa: MODY 2 - Cromosoma 20, HNF-4α : MODY 1 - Cromosoma 13, Factor-1 promotor de la insulina (IPF-1): MODY 4 - Cromosoma 17, HNF-1ß : MODY 5 - Cromosoma 2, NeuroD1: MODY 6 - ADN mitocondrial - Otros Defectos genéticos en la función de la célula beta: * La diabetes tipo MODY (Maturity onset diabetes of the young: Diabetes del joven de inicio en la madurez) es un subtipo de DM que se debe a un defecto genético en la función de la célula beta, ocasionando un déficit en la secreción de la insulina. Se han identificado 6 loci genéticos sobre diferentes cromosomas. Esta patología se transmite por HAD y se caracteriza por presentarse precozmente (habitualmente por debajo de los 25 años de edad) con una hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis, puesto que estos pacientes mantienen una cierta reserva de insulina. Los dos tipos más frecuentes son el tipo 3 (mutaciones en el gen del factor nuclear hepático 1-alfa) y el tipo 2 (mutaciones en el gen de la glucoquinasa), variando su porcentaje en función de la edad (MODY 2 es más frecuente en edad pediátrica y MODY 3 en adultos). Existen otras formas menos frecuentes, resultantes de mutaciones en otros factores. HNF: factor hepático nuclear. NeuroD1: Factor de diferenciación neurogénico tipo 1. * También se han encontrado mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial de las células beta, que asocian diabetes mellitus y sordera. HAD Edad < 25 años Hiperglucemia leve, sin cetosis + frecuente: MODY 2 (niños) y MODY 3 (adultos) Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

9 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina - Resistencia a la insulina de tipo A - Leprechaunismo - Sd. Mendenhall-Rabson - Diabetes lipoatrófica - Otros Defectos genéticos en la acción de la insulina que condicionan síndromes insulino-resistentes: En el síndrome de resistencia a la insulina tipo A se identificaron mutaciones en el receptor de la insulina. Estas pacientes se caracterizan por hiperinsulinemia, signos de virilización, ovarios poliquísticos y en algunos casos acantosis nigricans. El leprechaunismo y el sd. de Mendenhall-Rabson son dos síndromes pediátricos con mutaciones en el gen del receptor de la insulina con una consiguiente resistencia extrema a la insulina. El primero se presenta con rasgos dismórficos y generalmente es fatal en la infancia. El segundo se asocia a anomalías en dientes y uñas e hiperplasia de la glándula pineal. En la diabetes lipoatrófica no se han podido demostrar alteraciones en el receptor de la insulina, por lo que se asume que las mutaciones deben residir en las vías de señalización post-receptor. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

10 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino - Pancreatitis - Trauma/pancreatectomía - Neoplasia - Fibrosis quística - Hemocromatosis - Pancreatopatía fibrocalculosa - Otros Enfermedades del páncreas exocrino: cualquier proceso que afecte de manera difusa al páncreas puede provocar diabetes. Procesos adquiridos como una infección, un traumatismo… En el caso de la fibrosis quística y de la hemocromatosis, también pueden alterar la secreción de insulina si son suficientemente extensas. La pancreatopatía fibrocalculosa se caracteriza por fibrosis pancreática y cálculos cálcicos; cursa con dolor abdominal irradiado a espalda y en una radiografía simple puede observarse calcificación pancreática. Las neoplasias pancreáticas son la excepción, puesto que pueden cursar con diabetes sin que la afectación pancreática sea extensa, ya que el mecanismo es diferente a una simple reducción en la masa de células beta. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

11 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías - Acromegalia - Sd. Cushing - Glucagonoma - Feocromocitoma - Hipertiroidismo - Somatostatinoma - Aldosteronoma - Otros Endocrinopatías: Diferentes hormonas (GH, cortisol, glucagón…) pueden antagonizar la acción de la insulina, por lo que diferentes tumores y síndromes pueden causar diabetes, principalmente en individuos con defectos preexistentes en la secreción de la insulina. En el caso del somatostatinoma y aldosteronoma, cursan con hipopotasemia y ésta es la responsable de la inhibición de la secreción de insulina. En estas patologías, generalmente una vez resuelto el trastorno hormonal, por ejemplo tras la exéresis del tumor, se resuelve la hiperglucemia. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

12 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por sustancias químicas - Vacor - Pentamidina - Ácido nicotínico - Glucocorticoides - Hormona tiroidea - Diazóxido - Agonistas b-adrenérgicos - Tiazidas - Dilantina - Interferón alfa - Otros Diabetes inducida por drogas: * Muchos fármacos pueden alterar la secreción de la insulina, y aunque no provoquen diabetes por sí solos, pueden precipitarla en individuos con resistencia a la insulina. Vacor (veneno empleado para ratas) y pentamidina (fármaco utilizado contra el Pneumocystis carinii) pueden destruir de manera permanente las células beta. * Otros fármacos pueden alterar la acción de la insulina, como el ácido nicotínico o los glucocorticoides * En el caso del interferón alfa, se ha documentado desarrollo de diabetes asociada a anticuerpos contra los islotes pancreáticos. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

13 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por sustancias químicas Infecciones - Rubeola congénita - CMV - Otras Infecciones: ciertos virus se han asociado a la destrucción de células beta pancreáticas. Es el caso de la rubeola congénita, aunque la mayoría de estos pacientes tiene marcadores inmunológicos característicos de la diabetes tipo 1. También han sido implicados en esta enfermedad los virus Coxsackie B, CMV y adenovirus. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

14 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por sustancias químicas Infecciones Formas infrecuentes de Diabetes inmunomediada - Sd. Stiff-man (“hombre rígido”) - Ac anti-receptor de insulina - Otras Formas infrecuentes de diabetes inmuno-mediada: * Sd. Stiff-man: trastorno autoinmune del SNC caracterizado por rigidez de los músculos axiales con dolorosos espasmos. Habitualmente estos individuos presentan títulos altos de Ac GAD y aproximadamente 1/3 desarrollan diabetes. * Ac anti-receptor de insulina bloquean la acción de la insulina en los tejidos diana provocando diabetes, aunque en algunos casos pueden actuar como agonistas de la insulina tras unirse al receptor, ocasionando hipoglucemias. Estos anticuerpos se encuentran ocasionalmente en pacientes con LES y otros trastornos autoinmunes. Al igual que en otras patologías con resistencia insulínica grave, estos pacientes tienen a menudo acantosis nigricans. En el pasado, este síndrome se conocía con el término de resistencia a la insulina tipo B. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

15 DM: Clasificación etiológica
DM tipo 1 DM tipo 2 III. Otros tipos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por sustancias químicas Infecciones Formas infrecuentes de Diabetes inmunomediada Otros sd. genéticos asociados a DM - Sd. Down - Sd. Klinefelter - Sd. Turner Otros síndromes genéticos acompañados por una mayor incidencia de DM son: Sd. Down, Klinefelter, Turner… El sd. de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por déficit de insulina con ausencia de células beta en la autopsia, y como manifestaciones adicionales: hipogonadismo, atrofia óptica, hipoacusia… - Sd. Laurence-Moon-Biedl - Distrofia miotónica - Otros - Sd. Wolfram - Ataxia Friedreich - Corea de Huntington Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

16 DM: Clasificación etiológica
I. DM tipo 1 II. DM tipo 2 III. Otros tipos IV. DM gestacional (7% de embarazos) Al final de embarazo  necesidades de insulina Si alto riesgo y cumple criterios de DM en 1ª visita, no se considera gestacional Screening en todas las gestantes excepto si: < 25 años y sin factores de riesgo - Si riesgo intermedio, a las semanas - Si riesgo alto, en 1ª visita, y si negativo, repetir a las semanas Tras parto, tolerancia normal a la glucosa pero riesgo 30-60% de DM en el futuro DM gravídica: en torno a un 7% de las gestaciones se complican con una diabetes gravídica. La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del final de embarazo aumenta las necesidades de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. Por consenso internacional de las sociedades de diabetes, cuando una mujer de alto riesgo cumple criterios diagnósticos de diabetes en la primera visita prenatal, no debe utilizarse el término de diabetes gestacional sino considerarla como una diabetes no relacionada con la gestación. Está indicado realizar screening a todas las gestantes excepto a las de bajo riesgo, que son aquellas que cumplen todas las siguientes características: <25 años, IMC normal, sin historia familar de diabetes, sin metabolismo anormal de la glucosa, sin historia de complicaciones obstétricas y sin pertenecer a una etnia con alta prevalencia de DM (por ejemplo, hispanoamericanos, americanos nativos, asiático-americanos, afroamericanos, de las islas del Pacífico). El screening debe llevarse a cabo entre la semana 24 y 28 en mujeres de riesgo intermedio, y ya en la 1ª visita prenatal si la mujer es de alto riesgo (obesidad, historia personal de DM gravídica, glucosuria o fuerte historia familiar de diabetes) repitiendo el test entre la semana 24 y 28 si el primer resultado fue negativo. La mayoría de las mujeres recuperan una tolerancia normal a la glucosa después del parto, pero presentan un riesgo sustancial (30-60%) de padecer diabetes con el paso de los años. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

17 EPIDEMIOLOGÍA

18 DM: Epidemiología AÑO 2030: > 360 millones de DM
La diabetes mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente y una de las principales causas de morbi-mortalidad en la sociedad contemporánea. La verdadera prevalencia es difícil de estimar, porque debido al carácter silente de la enfermedad muchos individuos no han sido diagnosticados. Sí está claro que la prevalencia mundial ha aumentado de manera considerable en las últimas décadas. En el año 2004 se publicó un estudio que estimaba la prevalencia de la diabetes en el año 2000 y la previsión para el 2030 con ajuste a las tendencias actuales. En el mapa se puede ver la prevalencia en el año 2000 en cada región geográfica y la calculada para el año Se prevee que para ese año, más de 360 millones de individuos sean diabéticos. La prevalencia de los tipos 1 y 2 de diabetes aumenta a nivel mundial, pero la del tipo 2 lo hace a mayor velocidad, por la mayor esperanza de vida de la población y por la creciente epidemia de obesidad y sedentarismo conforme se industrializa un número cada vez mayor de países. Esto ocurren en casi todas las naciones y seis de los principales diez países con los índices más altos forman parte del continente asiático. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diabetes Care 27: , 2004

19 DIABETES MELLITUS TIPO 1 DIABETES MELLITUS TIPO 2
DM: Epidemiología Escandinavia (incid. anual: 35/100000) Europa y EEUU (8-17/100000/año) Cuenca del Pacífico (China, Japón) DIABETES MELLITUS TIPO 1 Islas del Pacífico India y EEUU Rusia DIABETES MELLITUS TIPO 2 DM tipo 1 DM tipo 2  Distinta prevalencia según etnia: ejemplo EEUU 15% estadounidenses nativos (indios y nativos de Alaska) 8.7% blancos no hispanos Existe una considerable variabilidad geográfica en la incidencia de DM tipo 1 y 2. La tasa más alta de diabetes tipo 1 se encuentra en Escandinavia, con una incidencia anual de 35 casos/ habitantes, siendo ésta 10 veces mayor a la de países como China y Japón. En una situación intermedia se encuentran Europa y Estados Unidos, con una frecuencia intermedia (8-17/ habitantes por año). Se cree que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo 1 es reflejo de la frecuencia de alelos del antígeno leucocítico humano (HLA) de alto riesgo en grupos étnicos de distintas zonas geográficas. La prevalencia de diabetes tipo 2 es máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia en países como India y Estados Unidos y relativamente baja en Rusia. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos como ambientales. La prevalencia también varía entre las distintas etnias de un país determinado. En 2005 en EEUU, la prevalencia de DM era de un 15% en estadounidenses nativos (indios y nativos de Alaska) y de un 8.7% en blancos no hispanos. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diabetes Care 27: , 2004

20 DM: Epidemiología DM según SEXO y EDAD
La prevalencia es de modo global, semejante en ambos sexos, aunque ligeramente mayor en varones por debajo de los 60 años y en mujeres a partir de dicha edad. Parece que la prevalencia de la diabetes es mayor en el sexo masculino, sin embargo existen más mujeres diabéticas. La explicación para esto parece la combinación de un mayor número de mujeres de edad avanzada y la creciente prevalencia de la diabetes con la edad. Por otro lado, en los países desarrollados, la mayor parte de la población diabética es >64 años. Y en los países en vías de desarrollo, el mayor porcentaje de población diabética se encuentra en un rango de edad entre los 45 y los 64 años. Para el 2030, se estima que el número de los individuos diabéticos mayores de 64 años sea >82 millones en países en vías de desarrollo y >48 millones en países desarrollados. Diabetes Care 27: , 2004

21 BIOSÍNTESIS, SECRECIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINA

22 DM: Biosíntesis de la insulina
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Inicialmente se sintetiza como un polipéptido precursor con una cadena única de 86 aa, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico posterior elimina el péptido señalizador aminoterminal, generando la proinsulina, la cual está emparentada de modo estructural con los factores de crecimiento afines a la insulina I y II, que se unen débilmente al receptor de la insulina. La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el péptido C y las cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos) de los gránulos secretores de la célula beta. Como el péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insulina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferenciar la insulina de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipoglucemia. Las células beta secretan conjuntamente polipéptido de amiloide insular o amilina, péptido de 37 aa, en cantidades equimolares con la insulina. No se ha definido la función fisiológica de este péptido en un individuo normal, pero constituye el componente principal de las fibrillas de amiloide que aparecen en los islotes de sujetos con DM tipo 2. AMILINA (37 aa) * No definida su función * Componente ppal de fibrillas amiloide en islotes en DM 2 Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

23 DM: Secreción de la insulina
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por parte de la célula beta, aunque también ejercen su influencia aa, cetonas, diversos nutrimentos, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores. Las concentraciones de glucosa que sobrepasan 70 mg/dL estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la traducción y el procesamiento de la proteína. Comienza a estimular la secreción de insulina cuando es introducida en la célula beta por el transportador de glucosa GLUT2. La fosforilación de la glucosa por la glucoquinasa es el paso limitante de la velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato de adenosina (ATP) que inhibe la actividad de un canal de K+ sensible a ATP. Este canal está formado por 2 proteínas, una el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (SUR: receptor de sulfonilureas) y otra es una proteína de canal de K+ rectificadora hacia el interior. La inhibición de este canal de K+ induce la despolarización de la membrana celular, lo que abre canales de calcio dependientes de voltaje, con la consecuente entrada de calcio en la célula, estimulando así la secreción de insulina. La secreción de la insulina sigue un modelo de liberación pulsátil, con ráfagas secretoras pequeñas aproximadamente cada 10 minutos superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 minutos. Las células neuroendocrinas de las vías gastrointestinales después de la ingestión de alimentos liberan incretinas, y amplifican la secreción de insulina estimulada por la glucosa y suprimen la de glucagón. El péptido glucagonoide 1 (GLP-1), que es la incretina más potente, es liberado por las células L del intestino delgado y estimula la secreción de insulina solamente cuando la glucemia rebasa el nivel del ayuno. > 70 mg/dL Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

24 DM: Acción de la insulina
Cuando se libera insulina hacia la sangre venosa portal, casi el 50% se degrada en el hígado. La restante llega a la circulación general, donde se fija en los receptores de los tejidos diana. Ahí estimula la actividad intrínseca de la tirosínquinasa, que provoca la autofosforilación del receptor y el reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, como los sustratos del receptor de insulina (IRS). Estas proteínas adaptadoras y otras inician una compleja cascada de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término provocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por ejemplo, la activación de la vía de la quinasa del fosfatidilinositol-3 estimula la transposición de los transportadores de glucosa (ej. GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de la glucosa por el músculo y el tejido adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de la insulina induce la síntesis de proteínas, glucógeno, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

25 DM: Acción de la insulina
La homeostasia de la glucemia refleja un equilibrio entre la captación, la utilización periférica y la producción hepática de la glucosa. La insulina es el regulador más importante de este equilibrio metabólico, pero realmente existe una compleja interacción de vías como aferencias nerviosas, señales metabólicas y hormonas (por ejemplo, el glucagón) que generan un control integrado del aporte y la utilización de la glucosa, y en el que ahora no nos vamos a detener. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

26 DM: Acción de la insulina
Glucagón En el ayuno, los niveles bajos de insulina intensifican la producción de glucosa al estimular la gluconeogénesis y la glucogenolisis en el hígado, y disminuir la captación de glucosa por parte de tejidos insulinosensibles (músculo de fibra estriada), con lo que se estimula la movilización de precursores almacenados, como aa y ácidos grasos libres (lipólisis). El glucagón, secretado por células alfa del páncreas cuando disminuyen los niveles de glucosa o insulina en sangre, estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado y la médula renal. En la fase posprandial, la carga de glucosa hace que aumente el nivel de insulina y disminuya el de glucagón, con lo que se invierten dichos procesos. La insulina, hormona anabólica, estimula el depósito de carbohidratos y grasas y la síntesis de proteínas. La mayor parte de la glucosa postprandial es utilizada por el músculo esquelético, efecto debido a la captación de la glucosa estimulada por la insulina. Otros tejidos como el cerebral, utilizan la glucosa de una manera independiente de la insulina. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

27 DIABETES TIPO 1

28 DM tipo 1: Etiopatogenia
Destrucción de célula beta déficit de insulina Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

29 DM tipo 1: Etiopatogenia
* Concordancia en gemelos idénticos: 30-70% * Principalmente: región HLA de cromosoma 6 (polimorfismos HLA: 50% del riesgo genético de DM tipo 1) - HLA DR3 y/o HLA DR4 - HLA DQA1*0301, DQB1*0302, DQB1*0201 (40% niños DM tipo 1) - Protectores: HLA DQA1*0102, DQB1*0602 * Otros loci genéticos (ej. polimorfismos promotor gen de insulina) * Riesgo x 10 en parientes: - 3-4% si progenitor tiene DM tipo 1 - 5-15% si hermano tiene DM tipo 1 La concordancia de este tipo de diabetes en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70%, lo que indica que existen factores implicados, puesto que si fuera una enfermedad puramente genética, la tasa de concordancia sería del 100%. El principal factor genético en el que reside la susceptibilidad para la DM tipo 1 parece ser el locus de histocompatibilidad HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el HLA parecen ser responsables de hasta el 50% del riesgo genético de padecer diabetes tipo 1. La mayoría de los individuos con DM tipo 1 tienen el haplotipo HLA DR 3, HLA DR 4 o ambos. Sin embargo, existen otros haplotipos más fuertemente asociados con esta diabetes: DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201. Están presentes en el 40% de los niños con diabetes tipo 1 pero también en un 2% de población normal, por lo que muchas personas con haplotipos predisponentes no terminan por desarrollar diabetes. Además, se sabe que, como mínimo 10 loci genéticos diferentes contribuyen a la susceptibilidad de mostrar DM tipo 1 (entre los recién identificados están los polimorfismos en la región del promotor del gen de la insulina, gen CTLA-4, el receptor de IL-2, IFIH1 y PTPN22). También existen genes que brindan protección contra la aparición y evolución de la enfermedad. Los haplotipos DQA1*0102, DQB1*0602 son excepcionales en diabéticos tipo 1 y parecen proteger contra dicha patología. El riesgo de DM tipo 1 se multiplica por 10 en parientes de individuos afectos, aunque el riesgo es relativamente bajo (3-4%) si el progenitor tiene DM tipo 1 y mayor (5-15%) si la presenta un hermano. En consecuencia, muchos sujetos con DM tipo 1 carecen de antecedentes familiares de esta enfermedad. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

30 DM tipo 1: Etiopatogenia
* DM tipo 1 idiopática: sin marcadores inmunes. Déficit de insulina con tendencia a cetosis. Ascendencia afroamericana o asiática. * DM tipo 1 inmunomediada: - I. celular: “insulitis” por linfocitos T CD8+ activados y macrófagos - I. humoral: ICA (anti-GAD, AAI, IA-2/ICA512). Útiles para clasificar tipo de DM y para identificar individuos con riesgo de DM. En >75% de DM tipo 1 recién dx, 5-10% de DM tipo 2 recién dx y <5% de DM gravídica. Si coexisten con trastorno en secreción de insulina, predicen riesgo >50% de DM tipo 1 en 5 años. Mayor riesgo de otros trastornos autoinmunes Los individuos con DM tipo 1 idiopática carecen de marcadores inmunes que indiquen la presencia de un proceso destructivo autoinmune de las células beta. Sin embargo, desarrollan déficit de insulina y son propensos a la cetosis. La mayoría de estos pacientes son de ascendencia afroamericana o asiática. En los individuos con DM tipo 1 inmunomediada, en la destrucción de las células beta participa probablemente tanto la inmunidad celular como la humoral, aunque no se conoce el mecanismo preciso de la muerte de estas células. Los linfocitos T citotóxicos activados y los macrófagos infiltran los islotes pancreáticos produciendo una “insulitis”. Los autoAc contra las células de los islotes (ICA) son una combinación de diferentes anticuerpos dirigidos contra moléculas del islote como GAD (descarboxilasa del ácido glutámico), insulina e IA-2/ICA-512 (una fosfatasa de proteín-kinasa). Sirven como marcadores del proceso autoinmune de la DM tipo 1 inmunomediada y su determinación puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 y para identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecer la enfermedad. A pesar de esto, su determinación en individuos no diabéticos queda limitado al campo de la investigación, puesto que no se ha aprobado ningún tratamiento para prevenir el desarrollo de esta enfermedad. Los ICA están presentes en la mayoría (>75%) de los individuos con reciente diagnóstico de DM tipo 1, en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5-10%) y en ocasiones en embarazadas con diabetes gravídica (<5%). Estos autoAc junto con la presencia de un trastorno de la secreción de la insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de padecer DM tipo 1 en los 5 años siguientes; si no existe este trastorno en la secreción de la insulina, la presencia de ICA predice un riesgo a 5 años <25%. Estos individuos con diabetes tipo 1 inmunomediada son más propensos a otras enfermedades autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la miastenia gravis… Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

31 DM tipo 1: Etiopatogenia
* Ninguno demostrado * Hipótesis - Virus (Coxsackie, rubéola) - Exposición precoz a proteínas de leche de vaca - Exposición a nitrosoureas Se han señalado numerosos factores ambientales que desencadenarían el proceso autoinmune en sujetos genéticamente predispuestos, sin embargo ninguno de ellos se ha relacionado de manera concluyente. Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes. Entre los hipotéticos factores, se encuentran los virus (especialmente los Coxsackie y la rubéola), y la exposición precoz a proteínas de la leche de vaca y nitrosoureas. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

32 DM tipo 1: Fisiopatología
Infecciones, pubertad… Los individuos con predisposición genética, tiene una masa normal de células beta en el momento del nacimiento, pero tras un estímulo ambiental comienzan a perderla por destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. En la mayoría de los individuos aparecen los inmunomarcadores tras el suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica. La masa celular empieza a declinar y se trastorna progresivamente la secreción de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad de declive es muy variable de un individuo a otro. Las características de la diabetes no se hacen evidentes hasta que se ha destruido la mayor parte de la masa de células beta (alrededor del 80%). En este punto, aunque existen todavía células beta residuales, son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento en las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o en la pubertad. Tras la presentación inicial de la DM tipo 1, en el año o los 2 años siguientes, puede existir una fase de “luna de miel” durante la cual disminuyen las necesidades de insulina siendo posible incluso, aunque en raras ocasiones, prescindir de ella. Pero es una fase fugaz que desaparece cuando el proceso autoinmune termina por destruir las pocas células beta que quedan y el sujeto sufre un déficit completo de insulina. “LUNA DE MIEL” Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

33 DIABETES TIPO 2

34 DM tipo 2: Etiopatogenia
Resistencia a la insulina Secreción anormal de insulina Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

35 DM tipo 2: Etiopatogenia
* Gran componente genético * Concordancia en gemelos idénticos: 70-90% * Ambos progenitores afectos  riesgo hasta 40% en descendencia * Muchos familiares de 1º grado de DM tipo 2: resistencia a la insulina * Enfermedad poligénica, aún no identificado por completo los genes implicados La DM tipo 2 tiene mayor componente genético, aunque el mecanismo de la herencia no es conocido. La concordancia en gemelos idénticos se sitúa en 70-90%. Los individuos con un progenitor afecto, tienen más riesgo; y si ambos progenitores están afectos, el riesgo en la descendencia puede alcanzar el 40%. En muchos familares de primer grado de diabéticos tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por una menor utilización de glucosa por el músculo esquelético. No se han identificado por completo los genes que predisponen a esta enfermedad, pero se habla de una enfermedad poligénica y multifactorial. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

36 DM tipo 2: Etiopatogenia
* Obesidad: 80-90% de diabéticos tipo 2 * Envejecimiento * Inactividad física * Dietas hipercalóricas El 80-90% de los pacientes son obesos. Otros factores implicados son el envejecimiento, la inactividad física y las dietas hipercalóricas. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

37 DM tipo 2: Fisiopatología
NGT: Normal glucose tolerance IGT: Impaired glucose tolerance La DM tipo 2 se caracteriza por una menor sensibilidad a la insulina y una secreción anormal de ésta, aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario. La mayor parte de los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina es la que precede a los defectos de su secreción, y que la diabetes sólo se desarrolla si la secreción de la insulina se torna inadecuada. En las etapas iniciales, a pesar de la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal porque las células beta logran compensar al incrementar la secreción de la hormona. Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos ya no pueden conservar el estado hiperinsulinémico y ahí surge la intolerancia a la glucosa, caracterizada por incrementos en el nivel de glucemia postprandial. La disminución posterior en la secreción de la insulina y el incremento en la producción de la glucosa por parte del hígado culminan en una diabetes franca con hiperglucemia en el ayuno. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

38 DM tipo 2: Fisiopatología RESISTENCIA A LA INSULINA
Mecanismo molecular no aclarado (posterior al receptor?) Altera utilización de glucosa en tejidos insulín-sensibles: Hígado:  producción de glucosa. Hiperglucemia en ayunas Músculo/grasa:  utilización periférica de glucosa. Hiperglucemia posprandial Obesidad: + adipocitos y AGL + resistencia a la insulina en músculo/hígado y - función de células ß: hiperglucemia. Tb disminuye la adiponectina (péptido insulinosensibilizante)  + síntesis lipídica en hígado: Esteatosis hepática o hepatopatía grasa no alcohólica Dislipidemia ( TG y LDL-c,  HDL-c) El mecanismo molecular preciso de la resistencia a la insulina todavía no se ha desentrañado. Se cree que el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor. La resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de la glucosa por parte de los tejidos insulín-sensibles, que son músculo, grasa e hígado. El decremento en la utilización periférica de la glucosa es responsable de la hiperglucemia postprandial y el aumento en la producción hepática de glucosa es causa predominante de los elevados niveles de glucemia en ayunas. La obesidad consiste en una mayor masa de adipocitos, que hace que aumenten los niveles de ácidos grasos libres circulantes, entre otros productos de éstas células. Estos AGL pueden contribuir a la hiperglucemia porque aumentan la resistencia a la insulina en el músculo estriado y en el hígado, y aminoran la función de las células beta. Además, disminuye la producción de adiponectina, que es un péptido insulinosensibilizante. El flujo de AGL desde los adipocitos hace que se incremente la síntesis de lípidos en los hepatocitos, y este almacenamiento de lípido o esteatosis del hígado puede ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica. Además, esto también ocasiona la dislipidemia que aparece en la diabetes tipo 2 (aumento de TG, disminución de HDL e incremento de LDL). Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

39 DIAGNÓSTICO

40 DM: Diagnóstico SCREENING:
Gran parte de los diabéticos son asintomáticos Puede existir desde una década antes del Dx Hasta 50% se presentan con 1 o + complicaciones Tto. puede alterar evolución natural de la enfermedad Se recomienda realizar un screening de esta enfermedad puesto que muchos individuos permanecen asintomáticos durante mucho tiempo; los estudios epidemiológicos sugieren que la diabetes puede estar presente desde un decenio antes de que se realice el diagnóstico; hasta el 50% de los pacientes se presentan con una o más complicaciones de la enfermedad en el momento del diagnóstico; y el tratamiento de la diabetes puede alterar favorablemente la evolución natural de la enfermedad.

41 DM: Diagnóstico SCREENING:
Individuos > 45 años: glucemia en ayunas/3 años Individuos < 45 años si IMC >25 y con 1 FR para DM: Antecedentes familiares de DM Sedentarismo Etnia (afroestadounidense, hispanoestadounidense, amerindio, ascendencia asiática, isleño del Pacífico) Pre-DM Antecedente de DM gravídica o nacimiento de niño >4 Kg HTA HDL-c <35 y/o TG > 250 Sd. ovario poliquístico o acantosis nigricans Antecedente de enfermedad cardiovascular Por eso, la Sociedad Americana de Diabetes recomienda realizar un screening cada 3 años en individuos mayores de 45 años. Y en los individuos menores de 45 años, un cribaje incluso más frecuente si presentan sobrepeso y al menos otro factor de riesgo de DM, de los que podéis ver en el cuadro. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed ADA: Clinical practice recommendations Diabetes Care 30:S4,2007

42 DM: Diagnóstico Glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL
Glucemia ≥ 200 mg/dL a las 2 h de SOG Hb A1c ≥ 6.5% * Cualquiera de estos 3 primeros criterios deben confirmarse en 2 días diferentes Síntomas clásicos de DM y glucemia al azar ≥ 200 mg/dL Se define como ayunas: ausencia de ingestión calórica durante al menos ocho horas. SOG (sobrecarga oral de glucosa): carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. Este test, aunque validado, no se recomienda como parte de la atención sistemática. Desde el 2009 también se aprobó el uso de la Hb glicosilada como criterio diagnóstico. En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, estos criterios deben confirmarse repitiendo el test en un día diferente. Se define como “al azar”: extracción sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última toma de alimento. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

43 DM: Diagnóstico Criterios diagnósticos basados en:
Variabilidad de espectro de glucemia en ayunas y tras SOG Nivel de glucemia a partir del cual aparecen complicaciones de DM Criterios diagnósticos se definieron en base a la variabilidad de la glucemia en ayunas y tras SOG y también en base al nivel de glucemia a partir del cual se desarrollan complicaciones de la diabetes. Se estudió la incidencia de retinopatía en los amerindios y como se observa en la figura, se observó que aumentaba de manera considerable a partir de una glucemia basal >116, glucemia a las 2 horas de SOG >185 y Hb A1c >6.0%. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

44 DM: Diagnóstico PRE-DIABETES:
Glucemia alterada en ayunas ( mg/dL) Intolerancia a la glucosa (gluc. a las 2 h de SOG: mg/dL) Hb A1c % Riesgo  de desarrollar DM (35-40% en 5 años) y riesgo  de ECV Asociación: obesidad, DL, HTA Intervenciones en estilo de vida y fármacos previenen/retrasan desarrollo de DM Existe un grupo intermedio de individuos con unos niveles de glucemia que no cumplen criterios de DM pero que sobrepasan los límites normales. Son aquellos individuos con una glucemia en ayunas por encima de 100 pero por debajo de 126, con una glucemia a las 2 horas de una SOG por encima de 140 pero por debajo de 200 o aquellos con una Hb glicada entre 5.7 y 6.4%. A esta categoría se le denomina prediabetes, puesto que tiene un riesgo relativamente elevado de desarrollar diabetes en un futuro (riesgo de 25-40% en los siguientes 5 años) y también un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta categoría se asocia con obesidad (especialmente abdominal o visceral), dislipemia e HTA. Se ha demostrado que intervenciones sobre el estilo de vida, como la actividad física, y determinados agentes farmacológicos, pueden prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes en individuos con intolerancia a la glucosa. Aunque todavía no se ha demostrado que tales intervenciones reduzcan la mortalidad o la incidencia de enfermedad cardiovascular. Magalhaes et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2010, 2:2 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

45 DM: Diagnóstico FPG (fasting plasma glucose): glucemia en ayunas.
PG (plasma glucose): glucemia. En el cuadro se muestra el espectro desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la DM tipo 1, 2 y otros tipos. En la mayoría de estos tipos, el individuo atraviesa distintas fases que van desde la tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración de dicha tolerancia, hasta diabetes manifiesta. Las flechas indican que en algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, en el caso de la DM tipo 2, el paciente puede retroceder a la categoría de alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; y en la Diabetes gravídica, se puede retroceder a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso hasta una tolerancia normal a la glucosa después del parto. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

46 PRONÓSTICO

47 DM: Pronóstico Grupo de alto riesgo para ECV: > prevalencia de FR y efecto de DM sobre macro y microcirculación Pre-DM: tb > riesgo de enf. aterosclerótica Complicaciones microvasculares: prevalencia según tipo de DM, tiempo de evolución y grado de control metabólico * Retinopatía diabética: a largo plazo (20 a.) todos los DM tipo 1 y >50% de DM tipo 2. Responsable de 25% de cegueras * Nefropatía diabética: 1ª causa de nefropatía terminal * Neuropatía: >40% de DM tipo 2 con >10 a. de evolución Complicaciones macrovasculares:  riesgo de aterosclerosis carotídea. Mortalidad de ACV casi el triple Los pacientes diabéticos constituyen un grupo de alto riesgo para enfermedades cardiovasculares, debido a la mayor prevalencia de otros FR en esta población y al efecto de la propia diabetes sobre la macro y microcirculación. Igualmente, los estados prediabéticos, como la intolerancia a la glucosa, aumentan el riesgo de enfermedad arteriosclerótica. * En cuanto a las complicaciones microvasculares, la prevalencia varía según el tipo de diabetes, el tiempo de evolución y el grado de control metabólico. A largo plazo (tras 20 años del diagnóstico), todos los diabéticos tipo 1 desarrollan retinopatía diabética y más del 50% de los diabéticos tipo 2 también. Se calcula que hasta un 25% de los casos de ceguera se debe a la diabetes. La nefropatía también es una complicación frecuente, de hecho la diabetes se ha convertido en la primera causa de nefropatía terminal. La neuropatía es la complicación más frecuente de la diabetes tipo 2, afecta a más del 40% de los pacientes con más de 10 años de evolución de la diabetes. * Enfermedad cerebro-vascular (complicación macrovascular): La diabetes también aumenta el riesgo de aterosclerosis carotídea, con una mortalidad por ACV que alcanza casi el triple entre los individuos diabéticos. Rev Esp Cardiol Puesta al día: Diabetes y enfermedades cardiovasculares

48 COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
DM: Pronóstico COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES DM acelera aterogénesis a través de ≠ mecanismos Riesgo de mortalidad ≈ al de individuos con ECV declarada Peor Px de cardiopatía isquémica: * > riesgo de SCA, isquemia silente y MS * > morbimortalidad tras IAM (por ICC, shock cardiogénico) * < velocidad de reperfusión tras fibrinolisis * > severidad de EAC (+ extensa, + severa en la CI) con > tasa de RIS Miocardiopatía DM: alteración de microcirculación coronaria y alteración endotelial  mayor prevalencia de disfunción VI e ICC. Disfunción diastólica, sin otras causas, puede ser fase precoz Nos centraremos ahora en las complicaciones cardiovasculares. La diabetes acelera el proceso de la aterogénesis a través de los mecanismos recogidos en el cuadro. Por todo ello, el riesgo de mortalidad de los diabéticos es similar al de los individuos con ECV declarada. Los diabéticos tienen mayor riesgo de SCA, o incluso de muerte súbita. Estos pacientes presentan con más frecuencia isquemia silente, mayor morbimortalidad tras un infarto (en parte por mayor prevalencia de ICC y shock cardiogénico), menor velocidad de reperfusión tras la administración de fibrinolíticos, mayor extensión de la enfermedad coronaria, distribución más difusa y más severa en la coronaria izquierda y una mayor tasa de reestenosis tras una ACTP. Una de las principales razones del peor pronóstico de los pacientes diabéticos, es la mayor prevalencia de disfunción ventricular e ICC (miocardiopatía diabética). El factor que puede intervenir en la presencia de ICC con mayor frecuencia de la esperada es la existencia subclínica de una miocardiopatía del diabético en la que parece tener un papel determinante la alteración de la microcirculación coronaria y la alteración de la función del endotelio. La disfunción diastólica del VI en ausencia de otra causa que lo justifique se considera la fase temprana de esta alteración cardíaca y se ha demostrado que es un predictor de mortalidad de todas las causas independiente de la HTA o de la EAC. Rev Esp Cardiol Puesta al día: Diabetes y enfermedades cardiovasculares Changes in Diastolic Dysfunction in DM over time. Am J Cardiol 2009;103:

49 DM: Pronóstico Compara valor Px de HbA1c vs glucemia basal para identificar en adultos riesgo de DM o de ECV Muestra: pacientes sin hª de DM ni ECV Resultados: HbA1c y glucemia basal similares para evaluar riesgo de DM, pero HbA1c asociación + fuerte con riesgo de ECV y mortalidad de cualquier causa Recientemente se ha aceptado la Hb glicosilada como criterio diagnóstico para la diabetes mellitus. Este mes se publicó en el New England un estudio con más de pacientes donde se comparaba el valor pronóstico de la Hb glicosilada con la glucemia en ayunas para identificar individuos en riesgo de diabetes o de enfermedad cardiovascular. El ensayo demostró que la Hb glicada era semejante a la glucemia basal para evaluar el riesgo de diabetes pero se asociaba más estrechamente al riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad de cualquier causa en comparación con la glucemia en ayunas. Elizabeth Selvin et al. New Engl J Med 2010; 362:

50 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN