Dr. Osvaldo Teglia. SAMR-com Emergente desde 2002, con incremento durante este año Emergente desde 2002, con incremento durante este.

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1 Dr. Osvaldo Teglia

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12 SAMR-com Emergente desde 2002, con incremento durante este año Emergente desde 2002, con incremento durante este año Desde la comunidad Desde la comunidad Niños, adultos jóvenes sanos sin contacto previo con el sistema de salud Niños, adultos jóvenes sanos sin contacto previo con el sistema de salud Tambien VIH/Drogadictos EV Tambien VIH/Drogadictos EV SAMR-com geneticamente diferente SAMR- hosp: leucocidina de P.V 100% vs.5% SAMR- com(exotoxina). Gen MR en región diferente: (alelos del IV y V gen SCC mec distintos del SARMhosp. alelos I y II del gen mec identificables por PCR) SAMR-com geneticamente diferente SAMR- hosp: leucocidina de P.V 100% vs.5% SAMR- com(exotoxina). Gen MR en región diferente: (alelos del IV y V gen SCC mec distintos del SARMhosp. alelos I y II del gen mec identificables por PCR)

13 Caracteristicas del SAMR-com Documentar IPPB..!. Ante sospecha: NO USAR B-LACTAMICOS Documentar IPPB..!. Ante sospecha: NO USAR B-LACTAMICOS ALTA CONTAGIOSIDAD Recomendar en los contactos higiene corporal con jabones antisépticos, higiene de manos con gel-alcoholico, decolonización con mupirocina ALTA CONTAGIOSIDAD Recomendar en los contactos higiene corporal con jabones antisépticos, higiene de manos con gel-alcoholico, decolonización con mupirocina

14 Infecciones por SARM com  4 de 10 infecciones severas de la comunidad  Celulitis de vulva.  Celulilitis de miembro inferior. **  Adenitis supurada región inguinal.  Absceso gluteo. *con brete familiar de furunculosis

15 Caracteristicas del SAMR-com Cepa que nace del estrecruzamiento genético Staph. epi MR y Staph. aur. MS viruletos Cepa que nace del estrecruzamiento genético Staph. epi MR y Staph. aur. MS viruletos Exotoxina de Panton-Valentine asociada a procesos inflamatorios severos de piel y partes blandas y neumonía necrotizante Exotoxina de Panton-Valentine asociada a procesos inflamatorios severos de piel y partes blandas y neumonía necrotizante A diferencia del SAMR-hosp. posee Sensibilidad a Clinda, TMS, Ramp., Telitromicina, Doxiciclina, Cipro. (Variable) tópicos: Mupirocina-Ado.Fusídico OPCIONES A GLICOPEPTIDOS! A diferencia del SAMR-hosp. posee Sensibilidad a Clinda, TMS, Ramp., Telitromicina, Doxiciclina, Cipro. (Variable) tópicos: Mupirocina-Ado.Fusídico OPCIONES A GLICOPEPTIDOS!

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23 Antibioterapia Empírica: ¿Qué Antibiótico elegimos? La Cobertura Etiológica La necesidad de determinar un umbral de cobertura etiológica GRAVEDAD & Vulnerabilidad 80%...90%...95% Necesidad de cobertura etiológica

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27 USO ACTUALES DE VIEJOS ANTIBIOTICOS Y NUEVOS TRATAMIENTOS

28 Fiebre infecci ó n antibi ó tico ? Indicación antibioterapia ? Cuándo empezar? Con qué antibiótico/s?

29 GRAVEDAD & Vulnerabilidad Umbral de exigencia para justificar una Antibioterapia Antibioterapia Empírica: ¿Cuándo está indicada? Cuando “nos la planteemos”…

30 Antibioterapia empírica: ¿Cuándo empezar ? t Proceso infeccioso grave Probabilidad de antibioterapia eficaz Punto de “no retorno”

31 Antibióticos B-Lactámicos Penicilinas G Penicilinas antiestafilococcicas (meticilina) Aminopenicilinas ( ampi.- amoxicilina ) Combinaciones con inhibidores B-lact. Cefalosporinas (1er.2da., 3era, 4ta.) Carbapenems (imipenem meropenem) Monobactam (aztreonam)

32 Penicilinas - VIAS Penicilina G - Endovenosa Penicilina Benzatínica - Intramuscular Penicilina V (Phenoximetilpenicilina) - Oral

33 Estreptococos (excepto neumococo R pen.) Strep. pyogenes, alfa viridans, enterococo Treponema pallidum NUEVOS COMPUESTOS Amplian sobre Bacilos Gram negativos, Staph. Anaerobios, neumo. R Neisseria meningitidis Anaerobios (Peptostreptococcus -Clostridium) Base del uso racional

34 Penicilinas: Utilidad clínica Faringitis estreptococcica Neumonía de la comunidad Meningitis Sifilis Endocariditis Infección piel y partes blandas Peni. V 1era elección Niños > 4 años o adultos sanos Niños mayores Penic. Benzatínica Subaguda a hemos neg Clásico de erisipela ojo escaso valor predictivo de la clínica, sin diagnóstico etiológico frecuentemente

35 Antibióticos B-Lactámicos Penicilinas G Penicilinas antiestafilococcicas (meticilina) Resistentes a la acción de penicilinasa estafiloc Parenterales: Meti., oxa., nafcilina. Orales: oxa., nafci., cloxa y dicloxacilina Presentes en discos de sensibilidad para Estaf, REEMPLAZABLES POR CEFALOSPORINAS de 1G

36 Ampicilina - Espectro Ampliaban con respecto a Peni. G sobre E. coli, Proteus, Salmonella, H. influenzae y M. catarrhalis (Hoy sensibilidad variable) Muy activas sobre Enterococcus, in vitro menos activa que Peni. frente Strep. Ampicilina : Utilidad clínica frente a neumo / pyogenes y agalactiae

37 Ampicilina : Utilidad clínica Infecciones respiratoria altas Neumonias en pacientes seleccionados Meningitis con confirmación de sensibilidad Endocarditis enterococcica

38 Ampicilina : Utilidad clínica Infecciones de via biliar desplazadas por IBLs. Infecciones enterococcicas Usos en el pasado cuyo rol a disminuido: ETS, ITU, infecciones entéricas

39 Antibióticos B-Lactámicos Cefalosporinas Origen natural, a partir de un hongo en 1945 Todas comparten un anillo B-lactámico, cambios en la posición 7 modifica su actividad antimicrobiana Acción: inhiben PFP Extensa lista, 1er a 4ta generación, de diferente utilidad clínica

40 Via parenteral Via oral Primera cefalotina, cefazolina cefalexina, cefadroxilo Segunda cefuroxime, cefoxitinacefuroxime, cefaclor cefprozil Tercera ceftriaxona, cefotaxime, ceftizoxima Tercera anti- pseudomona ceftazidime, cefoperazona - Cuarta cefepime, cefpirome - cefixime, cefpodoxime ceftibutem

41 Primera Tercera Actividad sobre cocos (+) Actividad sobre Bacilos Gram -

42 Neumococo Estrep. pyogenes Estafilo meti S Moraxella, Haemophilus Enterobacterias P. aeruginosa Anaerobios 1era.2da.3era. 4ta. +++++ -/+ ++ +++ ++/+++ ++ - +++ --/+ ++/+++ +++ - - -/+++++ --/++-- ++ ++/+++ +++

43 Cefalosporinas de 1era. Utilidad clínica Infecciones de piel y partes blandas Profilaxis quirúrgica Endocarditis y otras infecciones documentadas por Staphylococcus MS Cobertura sobre Staph., Strep. Excepto úlceras de decúbito. Sin respuesta sospechar CoSarm Cefazolina larga vida media, cubre Staph. Son la primera opción, cefalotina es preferida en Endocarditis y Bacteremias

44 Cefalosporinas de 2da. Utilidad clínica Infecciones respiratorias altas Neumonía de la Comunidad Infecciones abdominales y tocogineco. OMA, Sinusitis. Alternativas: Haemophilus y Moraxella con > resistencia En pacientes de riesgo Solo cefoxitina es apta para este uso

45 Cefalosporinas de 3ra. parenterales Utilidad clínica Neumonía de Comunidad en pacientes de riesgo y N. Nosocomial ITU asociada a instrumentación Infecciones abdominales Fiebre y neutropenía  Solo ceftazidime y cefoperazona son antipseudomona  Posibilidad de BG(- )resistentes  Asociadas a antianaeróbico  Solo ceftazidime, cefoperazona

46 Cefalosporinas de 3ra. parenterales Utilidad clínica Meningitis ETS (uretritis, proctitis, cervicitis,faringitis gonococcica y chancroide) Todas son altamente efectivas, incluso ante cepas de neumo con sensibilidad a peni. disminuida. No cubren Listeria Monodosis de ceftriaxone

47 Cefalosporinas de 4ta - cefepime Utilidad clínica Neumonía ITU nosocomiales Infecciones asociadas a catèteres endovasculares Asociar a aminoglicosido con confirmación de Pseudomona. Srias a ARM, fibrosis quística Es no nefrotóxico y cubre BG (_) Cubre Staph. Y Bacilos Gram negativos

48 Cefalosporinas de 4ta - cefepime Utilidad clínica Fiebre y neutropenía Meningitis Como monoterapia a demostrado utilidad comparable a regímenes combinados Comunidad: Neumo R. a peni. Nosocomial: alternativa en estafilococcica, meningitis por pseudomona

49 Ado. Clavulánico Sulbactam Tazobactam Espectro: depen- de del atb.al que se unen y su inhibi- ción de B-lactamasas Protegen el componente antibiótico devolviendole el espectro pérdido en su evolución: Staphylococcus Gram (-) (Enterobacterias, Haemophilus, Moraxella) Anaerobios

50 Compuestos Gérmenes Amoxi-Ado.clavulá nico. Ampi y Amoxi- Sulbactam Ticarcilina- Ado.clavulá nico Piperacilina - Tazobactam Staphylococcus + +/++++ Gram negativos no P. aeruginosa + +/++ ++ P. aeruginosa _+ ++ Anaerobios + +++++

51 Inhibidores B-Lactámicos Utilidad clínica Ampi-Amoxi/sulbactam-clavulánico  Infecciones respiratorias  Infecciones abdominales, ginecoobstétricas  ITU  Profilaxis en cirugía colónica  Recuperarón espectro de ampi- amoxi en neumonía en pacientes de riesgo, reagudización de EPOC  De la comunidad, como monoterapia  Cubren Gram - y Enterococo  Flora mixta, costo aceptable, menos manejo de vias

52 Inhibidores B-Lactámicos Utilidad clínica: Ticarcilina-Clavulánico y Piperacilina-Tazobactam Neumonía nosocomial Infeciones en Inmunocomprometi-dos (Fiebre y neutropenia) Por su cobertura sobre Staph. y BG(-) con B-lactamasas de espectro expandido Idem al anterior, asociados a aminoglicosidos con resultados comparables al imipenem

53 Inhibidores B-Lactámicos Utilidad clínica: Ticarcilina-Clavulánico y Piperacilina-Tazobactam Infecciones abdominales y tocoginecológicos Infecciones de piel y partes blandas Vanguardia en moterapia de infecciones mixtas, particularmente intrahospitalarias y en pacientes comprometidos Sobre todo necrotizantes, de diabéticos, úlceras de decúbitos, compromiso profundo

54 Antibióticos B-Lactámicos Carbapenems (Imipenem- Meropenem) Potentes inhibidores de “dos” PFP Gran espectro: Gérmenes Gram (+) y ( -), aerobios y anaerobios Imipenem: problemas con eliminación renal y toxicidad a nivel de SNC Uso clínico seleccionado

55 Antibióticos B-Lactámicos Carbapenems (Imipenem- Meropenem) Gérmenes habitualmente altamente sensibles (CIM < 1)= Acinetobacter sp., Bacteroides sp (Anaerobios en general), Citrobacter sp., Enterobacter sp., E. coli., H. influenzae, Listeria, Neisserias, Proteus sp., Providencia sp., Salmonella, Shigella, Staph. Meti S, S. pneumoniae CIM < 1, Estreptococos en general, Yersinia enterocolítica, M. catarrhalis

56 Antibióticos B-Lactámicos Carbapenems (Imipenem- Meropenem) Gérmenes con sensibilidad variable (CIM 1->8)= P. aeruginosa, Serratia sp., Staph. aureus y coag. (-) meticilino R, S. pneumoniae CIM > 1 Gérmenes resistentes (CIM > 8)= C. jeikeium, E. faecium, P. cepacia, Xanthomonas maltophilia

57 Antibióticos B-Lactámicos Carbapenems (Imipenem- Meropenem) USO CLINICO RACIONAL Casos seleccionados de infecciones abdominales y tocoginecológicas Neumonía asociada a respirador Neutropenía febril Casos seleccionados de meningitis Infecciones por Gram (-) multiresistentes

58 Nuevas Quinolonas/Fluoroquinolonas Derivados fluorados del ado. nalidíxico(decada del 80) Ado. Nalidixico: baja distribución tisular, cardiotoxicidad a dosis terapéuticas y rápida emergencia de resistencia Nuevas quinolonas: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina

59 Nuevas quinolonas Norflo, cipro y ofloxacina Acción: inhibición de DNA girasa o topoisomerasa II, encargada de ensamblar la doble elice de DNA Farmacocinética: rápida absorción oral con una biodisponibilidad tisular comparable a la administración endovenosa: especial cipro: 70-85% y ofloxa. 95-100%

60 Nuevas Quinolonas Norflo, Cipro y Ofloxacina Espectro inicial (80´): S.aureus y DNSasa (_) Meti. R más Gérmenes Gram negativos. Espectro actual: Muchas cepas de S.aureus y DNSasa (_) Meti. S, Enterobacterias, P. aeruginosa, H. Influenzae, M.catarrhalis, Neisserias

61 Nuevas Quinolonas Norflo, Cipro y Ofloxacina Problemas de siempre: Actividad pobre sobre Estreptococos (neumococo, viridans, pyogens y enterococo). SIN ROL EN INFECCIONES RESPIRATORIAS Problemas actuales: Aumento de la resistencia de Enterobacterias (E. Coli, Acinetobacter, Citrobacter) y P. aeruginosa.

62 Nuevas Quinolonas Resistencia antimicrobiana Presión genética selectiva sobre mutantes resistentes = USO IRRACIONAL DE ANTIBIOTICOS en HUMANOS Y ANIMALES ( Ingesta de alimentos con microorganismos resistentes) Mecanismo: Cambios en DNA girasa. Alteración de su entrada a través de las porinas de la membrana (bombas de refluyo) y proteinas en el espacio periplásmico que las fijan

63 Nuevas Quinolonas Utilidad Clínica Infección urinaria Prostatitis ETS Altos nivéles urinarios y espectro sobre uropatógenos Mejor que TMS por su cobertura sobre gonococo, enterobacterias y marginal sobre C. trachomatis Unica dosis (CIP. 500 mg. OFLO. 400 mg.) curación de gonorrea no complicada. CIP por 3 dias para Chancroide. Utilidad no comprobada en Chlamydias

64 Nuevas Quinolonas Utilidad Clínica Infecciones Gastrointestinales Osteomielitis Cobertura sobre: E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Campylobacter,Yersinia. Eficaces en prevenir diarrea del viajero (80-90%) Por via oral efectividad comparable a regimenes parenterales en osteo. por Staph. y Gram -, en las crónicas y/o protésicas posibilidad de darlas por períodos prolongados.

65 Nuevas Quinolonas Utilidad clínica restringida Infección de piel y partes blandas Infecciones respitaratoria Infecciones abdominales Son preferidos B-Lactámicos por su cobertura sobre cocos +. Opción en infecciones mixtas asociadas a otros agentes Uso limitado por la falta de cobertura de Streptococus pneumoniae y pyogenes Siempre asociadas a antianaeróbicos

66 Quinolonas Novedades recientes CUESTIONES SEMANTICAS: Nuevas Quinolonas o Fluoroquinolonas (Norflo., cipro., ofloxa.) Recientes Quinolonas o Nuevas fluoroquinolonas (Levo *., trova*.,gati*., moxi*., sparflo. y grepafloxacina) *disponibles en el pais

67 Nuevas “recientes” fluoroquinolonas (Levo., trova.,gati., sparflo. y grepafloxacina) Espectro: Gram negativos: conservan la actividad, ninguna es más potente que cipro. contra P. aeruginosa. Gram positivos: Staph.Meti. S in vitro discretamente superiores (rol limitado en el tto. de infecciones). La gran diferencia: activas contra S. pneumoniae, incluso cepas peni. resistentes

68 Nuevas fluoroquinolonas (Levo., trova.,gati., sparflo. y grepafloxacina) Espectro: Chlamydias, Mycoplasmas y Ureaplasma: mejor actividad Anaerobios: Solo trovafloxacina tiene suficiente actividad amplicable clinicamente

69 Nuevas Fluoroquinolonas Utilidad clínica - agregan al grupo anterior Infecciones genitales por Chlamydias Infecciones abdominales Infecciones de piel y p. blandas Cursos de 7 dias han sido comparables a doxiciclina en uretritis y cervicitis Trovafloxacina como monoterapia igual a cipro + metronidazol Continuan siendo una alternativa, excepto trova. para infecciones mixtas

70 Nuevas Fluoroquinolonas Utilidad clínica - agregan al grupo anterior Infecciones respiratorias Sugeridas en NAC de pacientes de riesgo Utiles en neumonía de la comunidad- NAC ( cubren neumo. Haemophilus, Moraxella, patógenos atípicos), pero su uso debería ser restringido en esta patología, la administración rutinaria probablemente crearía resistencia.

71 Nuevos Macrólidos.. De quien hablamos..? Derivados de la Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Miocamicina Azitromicia Acción: Inhiben la subunidad 50S del ribosoma,, resultando en inhibición de la síntesis proteica y muerte celular

72 Nuevos macrólidos Comparación con eritromicina Mejor tolerancia. Eritro. 25-30%EIGI Ventajas en su dosificación Mayor aceptación por el paciente Espectro comparable a la eritro. Muy buena actividad sobre patógenos intracelulares Concentraciones tisulares elevadas y tratamientos acortados= “terapia intracelular o tisular ”

73 Nuevos macrólidos (NM) Espectro: (último de la lista 4-8 veces menos activo que el primero) H. infuenzae: Azitro/Roxitro-mioca- Claritro/Eritromicina Neisserias y Moraxella: NM / Eritromicina S. pneumoniae: Eritro/Claritro/Roxitro- mioca/Azitromicina S. pneumoniae - S.pyogenes: actividad comparable. Problemas de resistencia

74 Nuevos macrólidos (NM) Espectro: Chlamydias, Mycoplasama H. Pylori Mycobacterias atípicas: Claritro. tiende a ser superior a otros Bordetella pertussis

75 Claritro RoxitroAzitro Vida media hs. Dosificación Concentración plasmática (CP) Relación concentración PMN/CP 3.5 10 41 C/12 hs. C/12-24C/24 1-5 ug/ml >5 <1 1030 100

76 Nuevos macrólidos Desventajas con eritromicina Problemas ante bacteremias por su baja concentración plasmática Disminución de su actividad (>CIM) ante Ph ácido Mayor costo

77 Nuevos Macrólidos Utilidad Clínica  Faringitis estreptococcica  Infecciones respiratorias altas  Neumonia de la comunidad  ETS No desplaza a la peni. Mayor índice de erradicación Cotinuar con aminopenicilinas si lo permite la resistencia del Haemophilus Excelente cobertura. Rigurosa selección del paciente Infecciones por Chlamydias

78 Linezolid Primer antibiótico de una nueva clase Interfiere con la síntesis protéica a través de ribosoma Disponible por via EV y oral con 100% de absorción

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80 Linezolid - Espectro TARGET COCOS POSITIVOS Enterococcus incluido faecalis Vancomicino R S. aureus y coagulasa (-) incluso Meti R Streptococcus en general

81 Linezolid Utilidad Clínica Infecciones por E. faecium VR (*) Infección Cura clínica Cura Bacteriológica Bacteremia 79%82% Piel y p. Blandas 72%82% (*) Estudio no controlado compasivo, 500 pacientes. Birmingham MC. Curr Opin Infect Dis 2000; 13:593-598

82 NUEVOS ANTIMICROBIANOS

83 TIGECICLINA DAPTOMICINA Glucopéptidos:  DALBAVANCINA  TELAVANCINA  ORITAVANCINA  RAMOPLANINA Carbapenes:  DORIPENEM Cefalosporinas:  CEFTAROLINE Antimicrobianos Incluidos

84 TIGECYCLINA Perteneciente a tetracilcinas (nueva familia giciclinas). Bacteriostático: inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma. Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h. Ha sido aprobada por FDA en 2005 para el tratamiento de Infecciones intraabdominales complicadas Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR, EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios. Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.)

85 Tetraciclinas Bacteriostáticos Mecanismo de acción: Inhibe la sintesis proteica por unión a la subunidad 30S Penetran por difusión pasiva (poros) y por energia dependiente de transporte activo Resistencia transmitida por plasmides inhibiendo el transporte dentro de la célula y por bombas de eflujo

86 Tetraciclinas 1950 Oxitetraciclina 1966 Doxiciclina 1972 Minociclina 2005 Tigeciclina “Nueva Generación”

87 Oxi/Doxi/Minociclina- Espectro Mycoplasma, Chlamydias, Rickettias S. pneumoniae sensible a peni. R > particularmente oxi. (20-30%) Strep. pyogenes fte. emergencia R (Oxi) S. aureus (particularmente Mino/Doxi) N. gonorrhoeae sensible a peni. Brucella, B. burgdorferi Gram negativos rapidamente resistentes No cubren Anaerobios

88 Absorcion –Efectos adversos Con estómago vacio: Oxi. Intermedia(50- 80%), Doxi/Mino. Alta 93-100%) Sin formulación parenteral por tromboflebitis y falla hepática. Existío Doxi. con curva similar a oral. AHORA TIGE. Irritación G.intestinal particularmente Oxi/Doxi. (ingerir c/copioso líquido y no antes de ir a la cama) Hepatoxicidad sobre todo en mujeres embarazadas Chicos menores de 8 años decoloración de esmaltes

89 Doxi/Minociclina- Usos clínicos Excelente opción en infecciones moderadas por S.aureus MR de la Comunidad y el Hospital (16% de SAMRc R a Tetras.) IPPB, osteomielitis, ITU, A.séptica, bacteriemias Tratamiento empírico de ETS (asociadas a monodosis de ceftriaxone)

90 Tigeciclina EV Derivado de la Minociclina Expectro expandido sobre una variedad de Gérmenes Gram negativos y Gram positivos Conserva Mycoplasma y Chlamydias Agrega cobertura sobre Bacilos Gram negativos y Anaerobios

91 Tigeciclina EV - Espectro Expandido sobre S. pneumoniae,N. gonorrhoeae, H. influenzae, M. catarrhalis Staphylococcus meticilino sensibles y resistentes Bacilos Gram negativos excepto algunas cepas de P. aeruginosa y Proteus sp. Importante actividad sobre Gram + multiresistentes: SARM, EVR, SPRP Anaerobios Gérmenes atípicos

92 Tigeciclina EV –Nueva Generación Ruta Espectro Eficacia Seguridad EV/100 mg. 1era dosis luego 50c/12 hs. Amplio espectro sobre una variada gama de patógenos Excelente. Fase III > 90% NAC vs CXT NAIH vs Imipenem/c ISPPB vs Vanco. + Aztreonam IIAc vs.Imipenem/c Multiresistentes (EVR/SAMR) vs Linezolid yVancomicina Menos efectos indeseables que comparadores. Nauseas y vómitos mínimos

93 Tigeciclina EV – Usos clínicos aprobados por FDA 2005 Eficacia no inferior a Vanco/Aztreonam en infecciones complicadas de piel y partes blandas Eficacia no inferior a Imipenem/cilastatin en infecciones intraabdominales complicadas Próximamente Neumopatía de la Comunidad y Neumonía aguda intrahospitalaria incluso asociada a respirador

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95 Resultados de eficacia de Tigeciclina vs Imipenem en infecciones intrabdominales complicadas

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97 Eficacia clínica El uso de Vancomicina como comparador, con carácter empírico es cuestionable (informe CHMP de la EMEA)

98 : Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Jul;61(3):329- 38. Epub 2008 May 27. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community- acquired pneumonia. Tanaseanu C.Tanaseanu C., Bergallo C., Teglia O., Jasovich A., Oliva M.E., Dukart G., Dartois N., Cooper C.A., Gandjini H., Mallick R.,Bergallo C.Teglia O.Jasovich A.Oliva M.E.Dukart G.Dartois N.Cooper C.A. Gandjini H.Mallick R. Department of Internal Medicine, St. Pantelimon Clinical Emergency Hospital, Bucharest OP 22, Romania. cristina.tanaseanu@gmail.com Tigecycline (TGC), a glycylcycline, has expanded activity against Gram-positive and Gram-negative, anaerobic, and atypical bacteria. Two phase 3 studies were conducted. Hospitalized patients with community-acquired pneumonia (CAP) were randomized to intravenous (IV) TGC (100 mg followed by 50 mg bid) or IV levofloxacin (LEV) (500 mg bid). In 1 study, patients could be switched to oral LEV after at least 3 days intravenously. The coprimary efficacy end points were as follows: clinical response in clinically evaluable (CE) and clinical modified intent-to-treat (c-mITT) populations at test-of-cure (TOC). The secondary end points were as follows: microbiologic efficacy and susceptibility to TGC for CAP bacteria. Safety evaluations were included. Eight hundred ninety-one were patients screened: 846 mITT (TGC 424, LEV 422), 574 CE (TGC 282, LEV 292). Most patients had Fine Pneumonia Severity Index II to IV (80.7% TGC, 74.4% LEV, mITT). At TOC (CE), TGC cured 253/282 patients (89.7%) and LEV cured 252/292 patients (86.3%); the absolute difference of TGC-LEV was 3.4% (95% confidence interval [CI], -2.2 to 9.1, noninferior [P < 0.001]). In c- mITT, TGC cured 319/394 patients (81.0%) and LEV cured 321/403 patients (79.7%); the absolute difference of TGC-LEV was 1.3% (95% CI -4.5 to 7.1, noninferior [P < 0.001]). The drug-related adverse events (AEs) of nausea (20.8% TGC versus 6.6% LEV) and vomiting (13.2% TGC versus 3.3% LEV) were significantly higher in TGC; elevated alanine aminotransferase (2.8% TGC versus 7.3% LEV) and aspartate aminotransferase (2.6% TGC versus 6.9% LEV) were significantly higher in LEV. Discontinuations for AEs were low (TGC, 26 patients [6.1%]; LEV, 34 patients [8.1%]). TGC appeared safe and achieved cure rates similar to LEV in hospitalized patients with CAP.

99 Pertenece a una nueva familia de antibióticos: los lipopéptidos cíclicos. Vial 350mg. Adm. perfusión IV a de 4 mg/Kg c/24 h. Aprobada para el tto. de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR y màs recientemente Endocariditis y Bacteriemias Estafilococcicas. Mecanismo de acción: Despolarización del potencial de membrana de gram +, originando una rápida inhibición de síntesis de proteínas, ADN y ARN. Actividad bactericida rápida, sin ocasionar lisis celular. Espectro de actividad: Selectivo hacia grampositivos, incluyendo las resistentes a meticilina, vancomicina y linezolid. No se han identificado mecanismos de resistencias a Daptomicina ni resistencia cruzada con otras clases de antibióticos.

100 Perfil de seguridad: Riesgo de miopatías. Incrementos importantes niveles CPK asociados a mialgias, y/o debilidad, casos rabdomiolisis ( aislados, el 50% si IR preexistente o con medicación conjunta de riesgo). Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos:  En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estandar. Reciente aprobación en paciente con Bacteriemia y Endocaritis Estafilococcica

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103 Glucopéptido CaracterísticasEstudios clínicos/ Utilidad potencial DALVABANCINA Vida media muy larga Adm. semanal IV Espectro SAMR, GISA y resistentes a Linezolid - Infecciones complicadas piel/tejidos blandos - Bacteriemia relacionada con cateter TELAVANCINA Adm. IV c/24 h Espectro SAMR, GISA, VR y EVR - Infecciones graves de piel /tejidos blandos ORITAVANCINA Vida media muy larga. Adm vía IV c/24 o 48h Espectro S. aureus MR, GISA, y VR. Enterococo VR - Infecciones complicadas de piel/partes blandas RAMOPLANINA NO vía IV; Tratamiento local Espectro EVR y C. difficile - Descontaminación intestinal por EVR - Diarrea asociada a C. difficile

104 Lipoglicopéptido con una vida media tan extremadamente larga (8,5 días) que permite una administración semanal. Potente actividad in vitro frente a gram(+), con CMI muy favorables frente a estafilococos y estreptococos, incluyendo multirresistentes (SAMR, cepas GISA y S. aureus resistentes a linezolid). Reducida/subóptima actividad vs SAVR y EVR. Su elevada actividad bactericida frente a gram positivos y su larga vida media hacen que tenga un especial interés para infecciones de piel y partes blandas que requieren un tratamiento prolongado. DALVABANCINA

105 EC randomizado, abierto fase II sobre 60 pacientes con infecciones complicadas de piel y partes blandas(DBV 1100mg; DBV 1000mg + 500mg a la semana) vs TS. Eficacia clínica: 61,5%, 91,4% y 76,2%. Errad. bacteriológica : 58%, 92%y 71% respectivamente (Clinical Infectious Diseases 2003:37:1928-1303 EC randomizado, abierto fase II vs Vancomicina sobre 75 pacientes con bacteriemias relacionadas con catéter, Dalvabancina 1000 mg y 500 mg a la semana o Vancomicina c/12h x 14 días. Eficacia clínica de Dalvabancina (87%) fue superior a Vancomicina (50%) (Clinical Infectious Diseases 2005; 240:374-80) EC randomizado, doble ciego fase III vs Linezolid en infecciones complicadas de piel y partes blandas. Dos dosis de Dalvabancina separadas por 1 semana fue tan eficaz como Linezolid c/12 h x 14 días; igual en SAMR o SAMS. (Clinical Infectious Diseases 2005;41:1407-15) ENSAYOS CLÍNICOS CON DALVABANCINA

106 Lipoglicopéptido bactericida con múltiples mecanismos de acción. Administración única diaria vía IV Excelente actividad in vitro frente a grampositivos, incluyendo SAMS y SAMR, enterococos, neumococos. Capacidad bactericida superior a Vancomicina; favorable actividad in vitro frente a cepas VISA y VRSA así como para enterococos VR. Dos EC doble ciego, randomizados en fase II en infecciones graves de piel y partes blandas por gram(+), incluyendo SAMR de Telavancina (10 mg/kg IV/día) vs TS (cloxaciclina 2g/6h o vancomicina 1 g/12h), han demostrado resultados comparables de eficacia en ambos grupos. TELAVANCINA

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109 Ceftaroline Una nueva generación Un gran espectro, incluyendo bacilos gram neg. sensibles a ceftriaxone y cocos positivos resistentes (SAMR; VISA; EVR; STNPR.) En evaluación para infecciones complicadas de piel y partes blandas y NAC en internación. Futuro NAIH

110 Ceftaroline – Estudio de Fase II en IPPB 600 mg/12 hs x 14 días Regimen comparador: Vancomicina aztreonam 7-14 días sin cambio oral permitido Ciego Resolución de síntomas y signos requeridos para EOT (7-14) y TOC 8-14 luego EOT) 100 pacientes con randomización 2:1

111 Ceftaroline – Estudio de Fase II en IPPB – Tipos de Infecciones Abscesos 44.3% Celulitis extensas 36.1% Infecciones de herida 9.8% Ulceras infectadas 1.6% Otras 6.6%

112 Grupo Ceftaroline Comparador Cura97% 89% Falla 3% 11% Monoterapia con “Eficacia demostrada” en infecciones severas de piel y partes blandas contra “gold estándar”

113 NUEVOS CARBAPENEMES DORIPENEM FAROPENEM TEBIPENEM

114 Doripenem Staph. Meti S. Strep. pneumoniae PR Enterobacterias, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisserias sp., Bordetella sp. P.aeruginosa. Bacteroides sp., Clostridium sp. y en general anaerobios Inactivo sobre SA y Dnasa (-)MR, Enteroccus faecium, Corynebacterium, Stenotrophomona maltophilia.

115 Doripenem Extremadamente alta afinidad con multiples PFP de varias especies. Se une a la enzima transpeptidasa inactivando la PFP inhibe la transpeptidación In vitro DORI. es menos activo que IMP, pero más activo que MERO y ERTA contra cocos +. DORI es comparable a los demás contra gram negativos excepto P.aeruginosa en donde es 2-4 veces más activo

116 Dori Fase III aprobadas por FDA Open Label and Doble blind The phase III studies are based on recomendations of the United States Food and Drug Administration and other relevant Guidance (IDSA) Infecciones del Tracto Urinario complicadas o Pielonefritis (levofloxacina) Infecciones Intraabdominales Complicadas (Meropenem) Neumonía Intrahospitalaria/Asociada a ARM (Piperacilina Tazo/Imipenem)

117 Amenazas… Staphilococos linezolid-R Enterococo vanco-R BGN productoras BLEE Acinetobacter multi-R Esperanzas… Doripenem (carbapenem) Dalbavancin, Telavancina (Glicopetidos) Daptomicina (Lipopetido) Tigeciclina (tetraciclina) Ceftarolina

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