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ß-lactámicos y Macrólidos Antibióticos Activos sobre cocos Gram positivos 2da parte.

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Presentación del tema: "ß-lactámicos y Macrólidos Antibióticos Activos sobre cocos Gram positivos 2da parte."— Transcripción de la presentación:

1 ß-lactámicos y Macrólidos Antibióticos Activos sobre cocos Gram positivos 2da parte

2 Bases Microbiológicas de su Mecanismo de Acción

3 NacGlc NacMur L-alanina D-glutámico Ac.meso DAP D-alaninaD-alanina Componentes del Peptidoglican Enlace ß1-4

4 Transpeptidación Transglicosila ción

5 Aspectos Históricos: Todo empezó con los dinosaurios...

6 3 de setiembre de 1928 Alexander Fleming

7 En 1941 Ernst Chain y Howard Florey consiguen aislar y deshidratar la penicilina.

8 Estructura química: Penicilina Anillo ß-lactámico Anillo Tiazolidínico

9 Estructura de los Principales Grupos de ß-lactámicos: A) Aztreonam B) Penicilinas C) Cefalosporinas D) Ácido Clavulánico A) B) Penams C) Cephems D) Oxapenam

10 Betalactámicos: Mecanismo de Acción: Inactivación irreversible de Trenspeptidasas necesarias para el entrecruzamiento del Peptidoglicano Por similitud estereoquímica con el dipéptido terminal Dala-Dala. Penicilina D-alanil-Dalanina

11 Características Farmacodinámicas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo Relación Dosis-Antibióticos Antibióticos dosis dependientes ABC/CIM = K0>K1>K2 Relación Pico/CIM (Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas) Antibióticos Dósis Independiente: Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)

12 4 Grupos: Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems

13 Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Treponema pallidum

14 Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Treponema pallidum Lic

15 Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus

16 Penicilinas: Resistentes a ßlactamasas estafilococcicas (Meticilina, Oxacilina) Staphylococcus aureus

17 Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Mejora actividad sobre Listeria sp, Enterococcus sp y Haemophilus influenzae Carboxi y Ureido penicilinas (Carbenicilina y Piperacilina) Enterobacteriaceae Vibronaceae Pseudomonaceae

18 Farmacocinética Absorción digestiva Penicilina G Penicilina V Ampicilina Amoxicilina Excreción: activos por la orina

19 Cefalosporinas: 1ª Generación (Cefalotina, Cefradina) 2ª Generación (Cefuroxime) 3ª Generación (Ceftriaxona, Cefotaxime, Cetazidime) 4 a Generación Cefepime, Cefpodoxime

20 Cefalosporinas de Primera Generación: Espectro de Acción

21 Cefalosporinas de Tercera Generación: Espectro de Acción

22 Farmacocinética Absorción tubo digestivo: Cefradina, Cafalexina Cefuroxime axetil Mayoría de administración parenteral Eliminación: Renal menos cefoperazona (biliar) Ceftriaxona/cefotaxime Ceftriaxona circuito entero- hepático

23 Streptococcus pyogenes Penicilina, amoxicilina, cefradina Streptococcus pneumoniae Penicilina, Ampicilina, Ceftriaxona, Cefotaxime Staphylococcus aureus Cefradina Enterococcus sp Ampicilina

24 Resistencia Antibiótica Generalidades Natural o AdquiridaNatural o Adquirida Cromosómica o Plasmídica Entorno Genético (Transposones, integrones) Fitness bacteriano

25 Mecanismos de Resistencia: Hidrólisis Enzimática Alteraciones del Sitio Blanco Trastornos de la Permeabilidad

26 Fundamentalmente en cocos Gram positivos (no únicamente) Modificaciones a nivel de PBP Alteración de Sitio Blanco: Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus

27 1. Aparición de Nueva PBP de baja afinidad por ß-lactámicos (producto de gen mecA: PBP 2 en S.aureus meticilino resistente) Staphylococcus aureus SAMR-com Vs SAMAR ¿Fitness?

28 2. Transformación de PBP existente por autotransformación con material genético de especies afines (S.pneumoniae, H. Influenzae, N. gonorrhoeae) Streptococcus pneumoniae

29 Macrólidos

30 Macrólidos, cetólidos, lincosaminas y estreptograminas Familias de antibióticos que comparten similar mecanismo de acción pero estructura química diferente.

31 ESTRUCTURA QUIMICA: MACROLIDOS

32 Macrólidos: estructura química Anillo lactónico de gran tamaño que se unen mediante enlaces glucosídicos a uno o varios azúcares neutros o básicos CLASIFICACION: según número de carbonos 14 carbonos Eritromicina Claritromicina 15 carbonos Azitromicina 16 carbonos Espiramicina

33 Eritromicina: mecanismo de acción

34 Bacteriostatico Inhibición de síntesis proteica Unión reversible al dominio del ARN ribosómico 23S de la subunidad 50S. Determina bloqueo de la translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica

35 La Gran Familia MACROLIDOS LINCOSAMINAS S. erytheus S. Lincolnensis ERITROMICINA CLINDAMICINA AZITROMICINA LINCOMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA ESPIRAMICINA CETOLIDOS: en posición 3 de anillo de 14 carbonos - grupo cetónico TELITROMICINA ESTREPTOGRAMINAS: proporción 3:7 de quinupristina dalfopristina que actúan en forma sinérgica

36 ESPECTRO de los Macrólidos. Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus MO Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Otros MO: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., etc LA MAYORIA DE LOS BGN SON RESISTENTES, MUCHAS VECES POR IMPERMEABILIDAD DE LA PARED.

37 CLARITROMICINA Mycobacterium avium-complex, M.chelonae, M.kansasii M.leprae, Helicobacter pylori. Más activo sobre Haemophilus influenzae y Moraxella

38 AZITROMICINA MAS ACTIVA SOBRE MICROORGANIMOS GRAM NEGATIVOS, ABARCANDO ALGUNAS ENTEROBACTERIAS.... MAS EFICAZ IN VIVO EN INFECCIONES POR MO INTRACELULARES

39 MACROLIDOS: farmacología Absorción variable Eritromicina ácido lábil. ESTERES. Comida Excreción biliar. Distribución Acumulación tisular Eritro: tisular 10 veces más que sérica Azitro: tisular 100 veces más que sérica Concentración elevada en fagocitos. LCR: concentración baja

40 MACROLIDOS: eliminación Excretado por bilis, eliminación fecal Vida media Eritromicina: 1,6 hs Claritromicina: 3,6 hs Azitromicina: 48 horas

41 MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOS ALTERACION SITIO BLANCO EFLUJO ACTIVO INACTIVACION ANTIBIOTICA

42 ALTERACION DE SITIO BLANCO Genes erm-metilación ribosomal Determina cambio conformacional en el ribosoma que disminuye la afinidad. Resistencia cruzada a macrolidos, lincosaminas y streptogramina B, Fenotipo MLS B Expresión inducible o constitutiva Staphylococcus y Streptococcus

43 EFLUJO ACTIVO Genes mefE y mefA codifican para bombas de eflujo que determinan salida de macrólidos de 14 y 15 carbonos. Fenotipo M Streptococcus

44 Espectro de acción: Q Enterobacterias y Pseudomonas: - permeabilidad disminuida modificable por pH. Q S. aureus: 18% R a ER. Q S. pneumoniae Uruguay: 3.8% - Francia: 30% Resistencia a Penicilina: España: 40% - Uruguay: 11.8 % (1.2%) Q S. pyogenes: Uruguay: 8.7% Finlandia: 4% - 24% Uniformemente sensible a Penicilina Q H. influenzae: Resistencia constitutiva a ER Q M. catarrhalis: Sensible a Er AZ y Claritro mas activas. Q Germenes intracelulares: De elección Q Micobacterias: M.t. poca actividad MAC: muy activas

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