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Quinolonas. Estructura Química 4 N 1N 1 O 2 3 5 6 7 8 COOH Estructuras constantes: N en C1 Carboxilo en C3 Carbonilo en C4 Principales Modificaciones.

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1 Quinolonas

2 Estructura Química 4 N 1N 1 O COOH Estructuras constantes: N en C1 Carboxilo en C3 Carbonilo en C4 Principales Modificaciones. F en C6 fundamental introducción de Fluorquinolonas Distintas modificaciones fundamentalmente en C7 y N1 mejoran espectro y biodisponibilidad

3 4 N 1N 1 O COOH F N HN Nucleo Piperazínico: Norflo- Ciprofloxacina BGN N N CH3 Metil-Piperazínico Ofloxacina- Levo biodisponibilidad oral Ciclopropano Cipro-Sparfloxacina Gram + y -, [plasma] biodisp. oral O H3O Grupo Metoxy Moxi y Gatifloxacina actividad sobre anaerobios

4 Clasificación: En generaciones como Cefalosporinas. 1ª Generación - Ácido Nalidíxico Enterobacterias Gram +, atípicos y anaerobios. Bajas concentraciones en suero, Baja distribución sistémica Utilidad: tratamiento de algunas infecciones urinarias

5 2ª Generación: Norfloxacina Incorporación de F en C6 Mayor actividad sobre Gram negativos Mejora actividad sobre Gram positivos No actúan sobre anaerobios y atípicos Baja concentración plasmática no se utilizan en infecciones sistémicas.

6 3° Generación: Ciprofloxacina, Levofloxacina Agregan mejor actividad frente a Gram + Pseudomonas y patógenos atípicos. Altas concentraciones séricas Utilizables para infecciones sistémicas Escasa actividad anaerobicida.

7 4ta Generación: Moxifloxacina Mejoran actividad sobre anaerobios y tiene buena actividad sobre Mycobacterium tuberculosis.

8 Bases Biológicas de su Mecanismo de Acción: longitud de DNA bacteriano = 1 mm longitud bacteriana = 2 m El empaquetamiento del DNA depende de la producción de enrollamientos superhelicoidales negativos

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10 Organización Normal del ADN en Procariotas

11 Acción mediada por topoisomerasas tipo II o DNA girasa. 2 sub unidades responsables del corte y sellado de cada hebra de DNA 2 sub unidades ß responsables de introducir enlace covalente mediante vueltas superhelicoidales en cada hebra

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20 Quinolonas: Amplio espectro Bactericida Mecanismo de acción Unión al DNA y a la subunidades de las girasas bacterianas, inhibiendo el paso de sellado de la Topoisomerasa II (fundamentalmente en Gram negativos) En Gram positivos actúa fundamentalmente a nivel de topoisomerasa IV (secundariamente sobre topoisomerasa II)

21 4 N 1N 1 O Acción de las Quinolonas

22 Farmacocinética y Farmacodinamia Rápida absorción en el tracto gastrointestinal. Gran volumen de distribución Alta concentración 1) tisular: Pulmón, riñón, vesícula, endometrio, etc. 2) intracelular: Macrófagos Biodisponibilidad: V/O = I/V Actividad bactericida: Amplio espectro Escasa interacción con fármacos y efectos colaterales.

23 Mecanismos de resistencia 1- Moléculas blanco ADN girasa enrollamiento Topoisomersas partición ADN gyr A gyr B 2- Impermeabilidad 3- Bombas de Eflujo parc C parc E Gram (-) Gram (+) Resistencia múltiple a AMG y BL Gram (-) Contribuye impermeabilidad: NorA, AcrAB-TolC, MexAB-OprM (S.a; E.c; P.a) Gram (+) y (-)

24 Mecanismos transferibles de resistencia Alteraciones del sitio blanco: genes qnrABSCD, proteínas que bloquean la unión de las quinolonas a las girasas bacterianas. Modificaciones mediadas por enzimas: aac(6)-Ib-cr, acetilación de piperazinil fluorquinolonas (ciprofloxacina y norfloxacina). Bombas de eflujo: qepA, codificada en plásmidos transferibles

25 En nuestro bendito país… 2 cepas de E. cloacae portadoras de la variante qnrA1, 3 cepas de C. freundii portadoras de la variantes qnrB4, B13, B17 Todas asociadas a integrones de clase 1 codificados a nivel plasmídico (Datos preliminares aportados por la Lic. Inés Bado)


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