Dr. Roque Goitea. Farmacología de los Opiodes en el uso del dolor agudo y en Anestesiologia.  El empleo de analgésicos opiodes constituye la piedra angular.

Presentación del tema: "Dr. Roque Goitea. Farmacología de los Opiodes en el uso del dolor agudo y en Anestesiologia.  El empleo de analgésicos opiodes constituye la piedra angular."— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Roque Goitea

2 Farmacología de los Opiodes en el uso del dolor agudo y en Anestesiologia.  El empleo de analgésicos opiodes constituye la piedra angular de varias técnicas analgésicas en anestesia, control del dolor post operatorio y en la clínica de dolor. En la práctica de anestesia su administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la estimulación anestésica y quirúrgica máxima.

3 Introducción.  El término opiode se aplica de forma genérica para designar a un grupo de sustancia naturales y de sus derivados semisinéticos y sintéticos que producen analgesia, siendo la mayoria de los utilizados en la clínica agonista. Los péptidos opiodes endógenos y los fármacos opiodes producen analgesia al unirse a los mismos receptores. Los agonistas opiodes continúan siendo los mejores analgésicos de los que disponemos hasta el momento.

4 Historia  El opio se extrae de las capsulas de adormidera (papaver somniferum). Su cultivo se extiende hacia Asia menor, India y Extremo Oriente. Ha sido una de las drogas más empleadas históricamente, sus efectos eran conocidos desde tiempos antiguos, asi como sus peligros, por los que hasta finales del siglo XVIII no se utilizo más que como medicamento.

5 Historia (cont.)  Su uso como droga se extendió por Europa a finales del siglo XVIII, pero es a principios del siglo XIX cuando tiene lugar en china los primeros problemas de toxicomanía por esta droga; como consecuencia de los intereses comerciales de Inglaterra se produce la entrada masiva de Opio en China, lo que trajo como consecuencia un aumento de 6000% de opiómanos en 28 años.

6 Definiciones.  Opiáceos: Son fármacos derivados naturales del opio.  Opiodes: Es un término más amplio. Se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina. Incluyendo derivados naturales como sintéticos.  Encéfalinas: Son opiodes endógenos.  Narcóticos: derica de la palabra griega estupor. Es un término en desuso. Se lo utiliza fuera de los ámbitos médicos. Tiende a desaparecer.

7 Clasificación de los Opiodes. Naturales. Morfina Codeina Papaverdina Tebaina Semisintéticos. Heroína Dihidromorfona, morfinona Derivados de la Tebaína (buprenorfina)

8 Clasificación de los Opiodes. Sintéticos: Serie de la morfina (levorfanol, butorfanol). Serie de difenilpropilaminas (metadona). Serie de benzomorfanos (fenazocina). Serie de fenilpiperidinas (meperidinas, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo).

9 RECEPTORES OPIOIDES  μ (mu)  δ (delta)  Κ (kappa) Obs: La afinidad varía con el pH y la temperatura.

10 RECEPTORES OPIOIDES  La analgesia está relacionada con los receptores Mu, básicamente de localización supraespinal, y Kappa en la medula espinal. A su vez tenemos los haces espinotalámicos laterales por donde discurren las vías del dolor e integran a la medula espinal con los núcleos centrales, talamo y corteza cerebral, ya que si no se integran el dolor se presenta pero no l podemos sentir como tal, seria algo subjetivo sin que se lo pueda medir.

11 EFECTOS DE LOS OPIOIDES SOBRE LOS RECEPTORES  Mu: Analgesia supraespinal, espinal y periférica, antitusígeno, rigidez torácica, estreñimiento, dependencia, depresión respiratoria, bradicardia e hipotensión, miosis, euforia.  Kappa: Analgesia espinal, sedación, disforia.  Delta: Analgesia inducida por stress, modulación de los efectos mediados por receptores Mu.

12 Clasificación de los Opiodes según su acción sobre los receptores.  Agonistas Puros: Morfina, Fentanilo, Sufentanilo, Alfentanilo, Remifentanilo.  Antagonistas Puros: Naloxona, Nalmefeno, Metilnatrexona, Naltrexona.  Agonistas – Antagonistas: Nalbufina, Butorfanol, Pentazocina, Buprenorfina.

13 Afinidad de los Opiodes por los receptores.  Agonistas Puros: Afinidad Kappa baja, afinidad, afinidad Delta baja.  Antagonistas Puros: Afinidad Kappa elevada, afinidad Mu elevada, afinidad Delta elevada.  Agonistas – Antagonistas: Posee gran afinidad por los receptores Mu, Kappa y Delta. Actúa como antagonista del receptor Mu, o agonista parcial y agonista del receptor Kappa.

14 Farmacodinamia de los Opiodes.  A nivel del SNC: Produce analgesia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo y embotamiento mental, sin generar pérdida del conocimiento, por sí solos tienen una leve incidencia disminuyendo el metabolismo cerebral y la PIC, generan y discreto aumento del FSC, rigidez muscular, movimientos musculares anómalos como flexión de extremidades, movimientos tónico – clónicos únicos, múltiples o generalizados.

15 Farmacodinamia de los Opiodes(cont.). Disminución del tamaño pupilar, disminuye el umbral termorregulador, prurito.  Efectos a nivel Respiratorio: Depresión respiratoria, disminución del flujo mucociliar traqueal, antitusígeno (aunque algunos producen breves periodos de tos al inicio en más del 50% de los pacientes cuando se administra un bolo intravenoso), atenúan o eliminan las respuestas somáticas y autonómicas a la intubación endotraqueal, ayuda a evitar un exceso en el tono de los bronquios en pacientes asmáticos

16 Farmacodinamia de los Opiodes(cont.). Sin lugar a dudas el efecto secundario más grave de los opiodes es la depresión respiratoria, y existen factores que aumentan la magnitud y duración de la misma y que son:  Dosis alta  Sueño  Edad Avanzada  Uso concomitantes de depresores del SNC  Insuficiencia Renal  Hiperventilación, hipocapnia  Acidosis respiratoria  Reducción del aclaramiento y el flujo sanguíneo hepático

17 Farmacodinamia de los Opiodes(cont.).  Efecto a nivel Cardiovascular: A nivel de la frecuencia cardiaca produce bradicardia, secundaria a la estimulación del núcleo central del vago, aunque algunos opiodes generan efectos paradójicos. La bradicardia generada por los opiodes puede conducir a una asistolia en pacientes tratados con beta bloqueantes o bloqueadores de los canales de Calcio que puede durar entre 10 a 12 segundos y que responde bien a la atropina.

18 Farmacodinamia de los Opiodes(cont.). A su vez los opiodes disminuyen la conductibilidad cardiaca levemente, al igual que lo hace sobre la respuesta de los barorreceptores.  Efectos Endócrinos: Disminuyen la respuesta al stress al modular la nocicepción en distintos puntos del neuroeje.  Efectos Renales y Urológicos: Poseen efecto antidiurético y disminuyen la excreción de electrolitos por activación de receptores Mu.

19 Farmacodinamia de los Opiodes(cont.). Sin embargo la estimulación de receptores Kappa genera diuresis con mínimos cambios en la excreción de electrolitos.  Efectos Gastrointestinales: Reducen la motilidad gastrointestinal, disminuye la actividad del esfínter esofágico inferior, aumentan el PH gástrico, aumentan la presión del conducto biliar y el esfínter de Oddi, generan nauseas y vómitos principalmente en el post – operatorio debido a la estimulación quimiorreceptora de la zona de gatillo en el área postrema de la médula espinal

20 Farmacocinética de los Opiodes.  Morfina: es menos liposoluble en comparación a los demás opiodes, su pKa es de 8, por tanto a pH fisiológico solo una pequeña fracción se encuentra ionizada, su entrada y salida del cerebro es al parecer más lenta que la de los otros opiodes, entre el 20 a 40% se encuentra unida a proteínas (albumina), su metabolización es por conjugación hepática y su excreción es renal

21 Farmacocinética de los Opiodes (cont). La morfina posee biodisponibilidad baja por su intenso efecto de primer paso al ser administrado por vía oral.  Meperidina: Posee mayor unión a proteínas plasmáticas que la morfina (alfa 1 glucoproteína ácida), posee metabolización hepática, su metabolito (normeperidina) posee efecto analgésico, puede acumularse en la insuficiencia renal y generar convulsiones ya que la vida media de eliminación del metabolito es mayor que la meperidina.

22 Farmacocinética de los Opiodes (cont).  Fentanilo: Los pulmones captan el 75% de la droga administrada en forma transitoria, tiene alta unión proteica (85% aproximadamente) y es captado a su vez por hematies en un 40% más o menos, posee semivida larga debido a su amplia distribución, posee metabolización hepática mediante N – dealquilación e hidroxilación, el norfentanilo es el principal metabolito y se detecta en plasma a los 1,5 minutos de su administración, y en orina hasta 48 horas posterior al mismo.

23 Farmacocinética de los Opiodes (cont).  Alfentanilo: Posee mayor unión protiíca que el fentanilo, sobre todo a glucoproteínas en aproximadamente un 90%, a pH fisiológico se encuentra mayormente en su forma no ionizada ya que tiene un pKa bajo (6,5), la difusión es mayor que el fentanilo por este motivo y eso explica del porque el tiempo de latencia para alcanzar la concentración máxima es menor que este

24 Farmacocinética de los Opiodes (cont). Posee metabolización hepática por N – dealquilación y O – demetilación oxidativa, los productos de degradación poseen escasa actividad opiode  Sufentanilo: Posee elevada potencia debido a que sus efectos se denotan con dosis muy bajas del mismo, posee un pKa similar a la de la morfina (cercano a 8) por lo que solo hay una pequeña parte no ionizada, es dos veces mas liposoluble que el fentanilo y su unión a proteínas es elevada (93%)

25 Farmacocinética de los Opiodes (cont). Se metaboliza en hígado por N – demetilación, O – demetilación oxidativa e hidroxilación aromática. Su principal metabolito activo es la N – fenilpropanamida.  Remifentanilo: El metabolismo y secuestro por el pulmón son poco importantes, posee un pKa de 7,07, es muy liposoluble, posee unión proteica de aproximadamente un 70% a la alfa 1 glucoproteína ácida.

26 Farmacocinética de los Opiodes (cont). La vía de metabolización es por deesterificación plasmática para formar un metabolito carboxilo, posee una potencia analgésica entre 0,001 y 0,003 veces la del fentanilo al igual que su metabolito activo. En sangre el remifentanilo se metaboliza principalmente por las enzimas que se encuentran en los eritrocitos y no sirve de sustrato a la pseudocolinesterasa

27 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes.  Fentanilo: La inducción anestésica se realiza a una dosis de 2 a 6 microgramos por Kg en concomitancia con un hipnótico y un relajante muscular y el mantenimiento de la anestesia general se realiza con bolos de 25 a 50 microgramos cada 15 a 30 minutos o infusión contínua de 0,5 a 5 microgramos kg por minuto.

28 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont).  Alfentanilo: Penetra con mucha rapidez en el cerebro y la concentración plasmática del mismo es alta comparada con el fentanilo y el sufentanilo lo que explica que a dosis bajas (10 a 30 microgramos por Kg) administrado justo antes de del fármaco sedante ya se denoten sus efectos. Dosis de alfentanilo de 25 a 50 microgramos por Kg IV seguido de dosis de 50 a 100 mg de Tiopental suelen ser suficientes para evitar una excesiva actividad

29 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont). hemodinámica durante la laringoscopia e intubación. Otra forma de administrar alfentanilo sería para procedimientos cortos en forma de infusión continua a dosis de 0,5 a 2 microgramos por Kg minuto o bolos intermitentes de 5 a 10 microgramos por Kg. Estas infusiones continuas o dosis repetidas en bolos deben suspenderse entre los 15 a 30 minutos antes del fin de la cirugía con el objeto de evitar la depresión respiratoria residual

30 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont).  Sufentanilo: La dosis para anestesia general del sufentanilo en bolos intermitentes es de 0,1 a 0,25 microgramos por Kg o en infusión continua de 0,5 a 1,5 microgramos por Kg hora.  Remifentanilo: La duración del efecto del remifentanilo es muy corta, lo que obliga a que la infusión ( 0,1 a 1 microgramos por Kg minuto) comience antes o poco despñues del bolo inicial con el fin de asegurar el efecto mantenido por el opiode. El uso del Remifentanilo permite una recuperación rápida ( entre 5 a 15 minutos) sin depresión respiratoria post operatoria

31 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont). Una velocidad de infusión entre 0,1 a 0,05 microgramos por Kg minuto permitirá recuperar la ventilación espontánea y la capacidad de respuesta manteniendo la analgesia por aproximadamente 5 a 15 minutos por lo que se habrá de prever la necesidad de tratamiento analgésico una vez que se produzca la recuperación anestésica.

32 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont).  Nalbufina: Solo se encuentra disponible para la administración parenteral, el inicio del efecto es rápido ( 5 a 10 minutos), y la duración larga ( 3 a 6 horas) pues tiene una semivida plasmática de eliminación larga ( 5 horas). La premedicación con nalbufina ( 0,1 mg por Kg ) genera sedación, ansiolísis y depresión respiratoria de igual forma que la morfina a la misma dosis pero no da lugar a cambios hemodinámicos significativos.

33 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont). La nalbufina se ha administrado como suplemento analgésico para la sedación consciente o la anestesia balanceada, y como analgésico para el control del dolor post – operatorio y del dolor crónico.  Naloxona: En la clínica son utilizados para recuperar la ventilación espontanea en pacientes que tuvieron una sobredosis de opiodes, también revierten las nauseas y vómitos post – operatorios, el prurito, la retención urinaria, la rigidez muscular y el espasmo biliar

34 Técnicas anestésicas que utilizan Opiodes (cont). El inicio de acción de la naloxona es rápido ( 1 a 2 minutos) y la semivida y la duración del efecto son cortas, aproximadamente 30 a 60 minutos. La dosis es de 1 a 2 microgramos por Kg y se administra en bolos de 0,5 microgramos por Kg cada 2 a 3 minutos. La recurrencia de la depresión respiratoria posterior a la administración de la naloxona se debe a corta semivida de este farmaco