Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas

Presentación del tema: "Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas
DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ... ... A LA PRÁCTICA ASISTENCIAL REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS NOVEDADES. Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III Madrid

2 ¿QUE ES LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA?
El desarrollo de un nuevo fármaco conlleva años de dedicación: desde el descubrimiento de una nueva molécula o el aislamiento de alguna sustancia endógena hasta su lanzamiento al mercado y comercialización. La investigación clínica es la etapa de este proceso donde se prueba la sustancia en estudio en sujetos humanos experimentales. Los protocolos que llevan a cabo estos procedimientos son conocidos como un ensayo clínico J. R. Laporte. Extrapolación de los resultados de ensayos clínicos a la practica habitual.

3 TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL ENFERMEDADES CONCOMITANTES
NOVEDADES ENFERMEDADES CONCOMITANTES

4 TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL
INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO MONOTERAPIA FARMACOS ACTG-5142 CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD ...

5 INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO
¿SI? ¿NO? SMART TRIVACAN ACTG 5170 STACCATO

6 SMART: CD4+-Guided Treatment Interruption and Risk of Events
N Engl J Med 2006; 355: Study halted prematurely; mean follow-up: 16 months Continuous Antiretroviral Therapy Arm (n = 2752) HIV-infected patients with CD4+ cell count > 350 cells/mm3 (N = 5472) CD4-Guided Treatment Interruption Arm Stop treatment when CD4+ > 350 cells/mm3; restart when CD4+ < 250 cells/mm3 (n = 2720) Earlier findings Risk of opportunistic disease or death higher in treatment interruption arm vs continuous therapy arm (hazard ratio: 2.61; P < .0001) Risk of non opportunistic disease–related deaths also significantly higher in treatment interruption arm El Sadr W, et al. CROI Abstract 106b. El Sadr W, et al. IAC Abstract WEAB0203.

7 SMART: HIV Progression by Sex and Race; Severe Complications
Subgroups No. of Patients With Events Relative Risk (95% CI) 2.5 All patients 164 Sex 2.3 Male 118 Risk of Disease Progression or Death 3.4 Female 46 Race 3.6 Black 71 2.0 Nonblack 93 1.5 Severe complications 114 1.4 CVD, liver, or renal deaths 31 1.5 Risk of Complications Nonfatal CVD events 63 1.4 Nonfatal hepatic events 14 2.5 Nonfatal renal events 7 0.1 Favors TI 1.0 Favors CT 10.0 El-Sadr W, et al. CROI Abstract 106 LB.

8 DIFERENCIAS ENTRE LOS ENSAYOS SMART 1, ACTG 5170 2, STACCATO 3 Y TRIVACAN 4
Nº de pacientes 430 167 5472 325 CD4+ para reiniciar tto 350 mm3 250 mm3 Complicaciones NO IO Muerte Infecciones bacterianas Conclusiones Seguro y eficaz Aumento de morbi-mortalidad Aumento de morbilidad 1: El-Sadr W (Abst 106LB); 2: Skiest D (Abst 101); 3: Ananworanich J (Abst 102); 4: Daniel C (Abst 105LB). CROI 2006

9 INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO
¿SI? ¿NO? ¿QUIEN SABE? La interrupción del tratamiento anti-retroviral guiada por el recuento de linfocitos CD4+ se asocia con un incremento significativo de infecciones oportunistas o muerte de cualquier causa.

10 Monotherapy with LPV/r
Monotherapy as Monotherapy as initial therapy Patient starts LPV/r alone at initiation Patient starts LPV/r alone at initiation of ARV therapy IMANI IMANI initial therapy of ARV therapy: MONARK MONARK Patient starts a specific 3 Patient starts a specific 3-drug regimen and has undetectable VL for a specified period of time before switching to LPV/r alone Structured induction- maintenance Structured regimen and has undetectable VL for Monotherapy as initial therapy: Patient starts LPV/r alone at initiation of ARV therapy: IMANI, MONARK Structured induction-maintenance: Patient starts a specific 3-drug regimen and has undetectable VL for a specified period of time before switching to LPV/r alone: MO3-613 Simplification: Patient is on any 3-drug regimen with undetectable VL and either switches to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs OK, KALMO induction - MO3 MO3-613 a specified period of time before maintenance switching to LPV/r alone Patient is on any 3 - drug regimen with Patient is on any 3-drug regimen with undetectable VL and either switches to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs undetectable VL and either switches OK OK Simplification Simplification to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen KALMO KALMO already, discontinues other drugs

11 No NRTIs (“Only Kaletra-OK”) arm
OK Study Design LPV/r 400/100 mg BID No NRTIs (“Only Kaletra-OK”) arm (n=21) HIV RNA <50 c/mL for > 6 months No history of virological failure while taking a PI Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month 96 wks LPV/r 400/100 mg BID + 2 NRTIs (“Triple”) arm (n=21) Definition of loss of virological suppression per protocol analysis (ITT-MD = F) 2 viral loads >500 cop/mL 2 weeks apart OR Change of randomized therapy OR Treatment discontinuation OR Lost to follow up Arribas JR, Pulido F et al. JAIDS 2005;40:280–287 OK

12 OK04: HIV-1 RNA < 50 Copies/mL (ITT M = F, Reinduction = F)*
100 89.8%† 90 85.0%† 80 70 † 95% CI (Triple-OK): -4.4% to 14% 60 50 % of subjects 40 La rama de LOP/r en monoterapia no es inferior al brazo de LOP/r + 2AN. 30 OK (n = 100) 20 Triple (n = 98) 10 Weeks after randomization TRIPLE 98 OK * For this analysis, patients with confirmed virological rebound ( > 50 c/mL) are considered as failures without taking in account whether viral load become resuppressed after resuming baseline nucleosides Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04

13 LPV/r Tablet (“OK”) 400/100 mg BID
OK04 Trial LPV/r SGC 400/100 mg BID (“OK”) (n=100) Week 96 HIV-1 RNA <50 c/mL for > 6 months No history of virological failure while taking a PI Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month LPV/r Tablet (“OK”) 400/100 mg BID LPV/r SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs (“Triple”) (n=100) 144 weeks Visits: Screening, Baseline, Week 4 and 12, then every 12 weeks up to Week 144 RESULTADOS A LAS 48 SEMANAS Los factores asociados al fracaso fueron la baja adherencia, un bajo nivel de hemoglobina basal y un nadir de CD4+ < 100 mm3 Sólo hubo mutaciones a IP en el 2% de los pacientes que recibieron monoterapia y en el 1% de los que recibieron LOP/r + 2AN. Los 2 pacientes que presentaron mutaciones a Lopinavir se rescataron con Saquinavir/r Definition of therapeutic failure after intensification = < 1 log decrease in HIV-1 RNA 4 weeks after intensification OR Failure to reach HIV-1 RNA < 50 c/mL 16 weeks after intensification OR 2 HIV-1 RNA > 500 c/mL after reaching <50 c/mL after intensification Pulido F et al. 14th CROI, Los Angeles 2007 Poster#513. Arribas JR et al. 14th CROI, Los Angeles 2007 Poster#638 OK04

14 OK EN LA PRÁCTICA ASISTENCIAL
SEXO EDAD CR TARGA MOTIVO OK CD4+ (1) CV (1) MESES TTO CD4+ (2) CV (2) 1 SODC Varón 60 Hmx 3TC+ABC+ Kaletra Toxicidad 320 50 30 288 2 JFFD 48 ddI + CBV 266 24 412 3 JAPN 68 Truvada + 720 12 833 4 PJOP 37 ADVP 483 675 5 ACAL 47 Trizivir 493 6 ARS 41 Nevirapina 169 (1) Valores con TAR; (2) Valores con OK

15 Los resultados obtenidos con los estudios de LOP/r en monoterapia siguiendo una estrategia de inducción-mantenimiento proporcionan la tranquilidad de una pauta útil en determinadas situaciones. Tras el fracaso la tasa de mutaciones a Ips es baja y es posible conseguir de nuevo cv indetectable reintroduciendo los análogos. Esta estrategia abre la puerta a futuras pautas de monoterapia para tratar los pacientes con infección por VIH. OK

16 ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV
Stratified for VL ≤ or > 100,000 copies/mL, hepatitis coinfection, and selection of NRTI Week 96 LPV/RTV SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs* (n = 253) Antiretroviral-naive patients*; VL > 2000 copies/mL; any CD4+ cell count (N = 753) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n = 250) LPV/RTV SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) d4T, stavudine; VL, viral load. For more information, go to *Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization. Primary endpoints Time to virologic failure Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component Riddler S, et al. IAC Abstract THLB0204. 16

17 ACTG 5142: ALTERACIONES METABÓLICAS A LAS 96 SEMANAS
Lipoatrofia en la semana 96 LPV/r + EFV (9%) < LPV/r + 2 AN (17%) < EFV + 2 AN (32%) Menor con LPV/r + AN que con EFV + AN independientemente del análogo utilizado d4T (42%) > ZDV (27%) > TDF (9%) Comparable entre los regímenes con TDF y los libres de AN (9%) Lipidos en la semana 96 El colesterol total, el HDL colesterol y el colesterol no-HDL se incrementan de forma similar en los pacientes que reciben LPV/r + 2 AN and EFV + 2 AN Los triglicéridos sufren un mayor incremento en los regímenes que contienen LPV/r que en los que contienen EFV + 2 AN Las alteraciones lipídicas son mayores en los regímenes que contienen d4T que en los que contienen TDF. For more information about this study, go online to Haubrich R, et al. CROI Abstract 38.

18 ACTG-5142 EFAVIRENZ LOPINAVIR/r

19 Tratamiento de los pacientes en fracaso virológico
El acúmulo de mutaciones favorece el desarrollo de resistencias a los nuevos fármacos Mantener mutaciones disminuye la “fitness” y retrasa la progresión Making drug resistance “work” for HIV treatment requires a delicate balance. On the one hand, continuing therapy in the face of resistance may decrease viral RC and delay progression. On the other hand, continuing therapy may result in the accumulation of new mutations—such as those observed with M184V—and development of resistance to drugs in development. References: Ledergerber B, Egger M, Opravil M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 1999;353: Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection.J Infect Dis. 2000;181:

20 TIPRANAVIR T-20 DARUNAVIR

21 MOTIVATE: Maraviroc in Treatment-Experienced Patients With R5 Virus
Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase IIb/III studies 44% failed screening with X4 or dual/mixed virus detected Primary endpoint: mean change in HIV-1 RNA at Week 24 Baseline characteristics similar across treatment arms in the 2 studies 2:2:1 randomization; stratified by ENF use and VL Week 24: planned interim analysis Week 48 Patients infected with R5 HIV-1; ≥ 5000 copies/mL; stable ART or no ART for ≥ 4 weeks; resistance to and/or ≥ 6 months of ≥ 1 antiretroviral from 3 classes or ≥ 2 PIs MOTIVATE 1 (N = 601) (Canada, US) MOTIVATE 2 (N = 475) (Europe, Australia, US) Maraviroc 150 mg or 300 mg* twice daily + OBR† For more information about this study, see the Capsule Summary at: Maraviroc 150 mg or 300 mg* once daily + OBR† Placebo + OBR† *Patients receiving PI (other than TPV) or DLV received 150 mg; all others received 300 mg. †OBR: 3-6 ARVs. Nelson M, et al. CROI Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI Abstract 104bLB.

22 MOTIVATE 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F)
Placebo + OBR (n = 118) MVC QD + OBR (n = 232) MVC BID + OBR (n = 235) 100 100 MOTIVATE 1 MOTIVATE 2 90 90 80 80 P < .0001* P < .0001* 70 70 60.4% 61.3% 60 60 54.7% 55.5% 50 50 Patients (%) Patients (%) P < .0001* P < .0001* 40 40 31.4% 30 For more information about this study, see the Capsule Summary at: 30 23.1% 20 20 10 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (Weeks) Time (Weeks) *P values vs placebo at Week 24. Nelson M, et al. CROI Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI Abstract 104bLB.

23 BENCHMRK 1 and 2: Raltegravir (MK-0518) in Treatment-Experienced Patients
Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase III studies Primary endpoints: HIV-1 RNA, CD4+ cell counts, and adverse events at Week 16 Primary endpoints: Week 16 Planned duration: Week 48 HIV-infected, triple-class resistant, HIV-1 RNA > 1000 copies/mL BENCHMRK-1 (N = 350) (Europe, Asia/Pacific, Peru) BENCHMRK-2 (N = 349) (North, South America) Raltegravir 400 mg twice daily + OBR* BENCHMRK-1 (n = 232) BENCHMRK-2 (n = 230) For more information about this study, see the Capsule Summary at: Placebo + OBR* BENCHMRK-1 (n = 118) BENCHMRK-2 (n = 119) *Selected investigational antiretrovirals permitted in OBR. Cooper D, et al. CROI Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI Abstract 105bLB.

24 BENCHMRK 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F)
Raltegravir + OBR Placebo + OBR 100 BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 100 77% 77% 80 80 P < .001 at Week 16 60 P < .001 at Week 16 60 Patients With HIV-1 RNA < 400 copies/mL (%) 40 40 43% For more information about this study, see the Capsule Summary at: 41% 20 20 2 4 8 12 16 24 2 4 8 12 16 24 Weeks Weeks n = 232 230 158 n = 230 229 128 n = 118 118 81 n = 119 119 69 Cooper D, et al. CROI Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI Abstract 105bLB.

25 NUEVOS ANTI-RETROVIRALES
IPs Inhibidores de CXCR4 No nucleósidos Inhibidores de la entrada MK-0518 GS-9137 Inhibidores de la maduración Inhibidores de la integrasa Inhibidores de CCR5 PA-457 2009 2008 2007 2006 2005 TMC278 Darunavir Brecanavir Etravirina

26 Conclusiones Los nuevos agentes antirretrovirales han demostrado su eficacia en pacientes con virus multirresistentes en fracaso virológico. Con la llegada de los nuevos agentes, el objetivo de la terapia antirretroviral es conseguir carga viral indetectable independientemente de la línea de tratamiento en la que se encuentre el enfermo. Los nuevos agentes son más efectivos cuando se combinan al menos con otro fármaco activo.

27 ... Y HAY QUE LUCHAR POR ELLO
... EN LA PRÁCTICA CLÍNICA, CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD EN EL PACIENTE MUTITRATADO EN FRACASO ES POSIBLE ... ... Y HAY QUE LUCHAR POR ELLO

28 ENFERMEDADES CONCOMITANTES
NEOPLASIAS VHB -- VHC INICIO DE TARGA CON IO ACTIVA

29 Grupo GESIDA de la SEIMC
Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Miralles P, Mahillo B, Téllez MJ, López Aldeguer J, Valencia E, Santos J, Rodríguez-Arrondo F, Pintado V, Montes M, De La Torre J, Boix V, Gutierrez F, Sepúlveda MA, Peralta G. Characteristics and outcome of AIDS-related Non-Hodgkin`s lymphoma in patients treated with HAART. 13th CROI Denver, Colorado, February 5-9, Abstract 829 Miralles P et al. Prognosis of AIDS-related systemic non-Hodgkin´s lymphoma treated with chemotherapy and HAART depends on exclusively on tumor-related factors. J Aquir Immune Defic Syndr 2007 En los pacientes con LNH tratados con TARGA, la respuesta terapéutica depende exclusivamente de factores relacionados con el tumor y no con el VIH. El tratamiento empleado debe ser igual que en los enfermos VIH negativos La respuesta terapéutica es peor en los pacientes con Linfomas T, linfomas de Burkitt y aquellos con IPI3

30 NEOPLASIAS NO DEFINITORIAS DE SIDA
Engels EA et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States AIDS 2006; 20: Se estudian personas con VIH y valoran la incidencia de cáncer desde 1980 hasta 2002. Se analiza de forma independiente la situación Han disminuido SK y LNH Las neoplasias no definitorias de SIDA representan 1/3 de los cánceres en los pacientes con VIH y no han disminuido con la introducción de TAR. Neoplasias no definitorias de sida Cáncer de pulmón Linfoma de Hodgkin Carcinoma renal Monforte AD et al. HIV-induced immunodeficiency and risk of fatal AIDS-defining and Non-AIDS defining malignanacies: results from the D:A:D Study. CROI Abstract 84 Entre personas con VIH en seguimiento desde 1999 fallecen de las que 193 son por nADM (1.8/105 personas-año) y 112 por ADM (1,1/105 personas-año) Pulmón (62 casos) Tracto gastrointestinal (41 casos) Neoplasias hematológicas (20 casos) Canal anal (20 casos)

31 EN LOS PACIENTES CON VIH Y VHC SE DEBE EMPEZAR EL TAR PRECOZMENTE.
Early initiation on antiretroviral therapy. The current best way to reduce liver-related deaths in HIV/Hepatitis C virus coinfected patients. Stephen Shafran. JAIDS 2007 La curación de VHC es menos frecuente en VIH +. La carga viral de VHC es mucho más elevada en VIH +. La fibrosis hepática está acelerada en los pacientes VIH +. El tiempo hasta la descompensación es menor que en los VIH -. El tiempo desde la descompensación hasta la muerte es menor que en los pacientes VIH -. El tratamiento específico del VHC se tolera peor que en los VIH -. EN LOS PACIENTES CON VIH Y VHC SE DEBE EMPEZAR EL TAR PRECOZMENTE.

32 NO SE RECOMIENDA SU USO EN PACIENTES CON VIH SIN TAR
ENTECAVIR Nucleósido análogo de la guanosina que actúa como inhibidor potente y selectivo de la polimerasa del VHB. Dosis: 0,5 mg/día. Resistentes a 3TC la dosis es 1 mg/día. HA DEMOSTRADO ACTIVIDAD ANTI VIH SELECCIONA LA MUTACION M184V McMahon M, Jilek B, Brennan T et al. The anti-hepatitis B drug entecavir inhibits HIV-1 replication and selects HIV-1 variants resistants to ARV drugs. CROI Abstract 136 LB MES Clones de VIH con M184V Basal 0% 4 meses 61% 6 meses 96% NO SE RECOMIENDA SU USO EN PACIENTES CON VIH SIN TAR Un paciente

33 La mortalidad fue significativamente mayor entre
¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA? Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. Early mortality among patients with HIV-associated TB in Africa: implications for the time to initiate ART. CROI 2007, Abstract 81 Sabemos que Aumenta la mortalidad si se retrasa el inicio de TAR (AIDS 2005) Se puede desarrollar un SRI Se producen interacciones entre el tratamiento anti-TBC y TAR Estudian 888 pacientes 213 con historia de TBC Fallecieron 14 10 (71%) esperando TAR (7 dentro de las 4 primeras semanas) 4 después de iniciar TAR (2 debido a SRI) La mortalidad fue significativamente mayor entre los pacientes con TBC (39,7 vs 21,7 muertes por cada 100 pacientes/año). Los resultados indican que debe iniciarse de forma precoz el TAR en los pacientes con TBC activa y CD4+ < 100 mm3

34 ¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA?
Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. TB-associated immune reconstitution disease: incidence,risk factors and effect within an ART program in Sub-Saharan Africa. CROI 2007, Abstract 863. Sabemos que El SRI asociado a TBC es más frecuente en los pacientes con menores recuentos de CD4+ Aparece cuando se inicia TAR de forma precoz en un paciente con tratamiento anti-TBC (Mayor riesgo 30 días) Estudian 160 pacientes con TBC activa antes de iniciar tratamiento anti-VIH. Apareció SRI en 19 pacientes (12%), la mayoría dentro de los 2 primeros meses y en pacientes con < 50 CD4+ por mm3 En el análisis multivariante el riesgo de SRI se correlacionó con el inicio precoz de TAR y con un bajo recuento de CD4+.

35 1882 TBC

36 ¿CUANTAS COSAS SE ME HAN OLVIDADO?
MUCHAS GRACIAS