Estrategias actuales en los tratamientos de rescate

Presentación del tema: "Estrategias actuales en los tratamientos de rescate"— Transcripción de la presentación:

1 Estrategias actuales en los tratamientos de rescate
Pere Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Universitat Autònoma de Barcelona Barcelona En primer lugar quisiera agradecer a la junta de Gesida el permitirme estar aquí. En segundo lugar, quisiera también agradecerles el haberme encargado dicho el tema de mi exposición, puesto que es un tema que no ha sido objeto de estudio por parte de nuestro grupo y por tanto quisiera en los 25 minutos encararlo con un aspecto absolutamente conceptual con lo que creo interpretar lo que se me ha pedido.

2 Contenido Consideraciones preliminares
Desarrollo de virus multirresistentes La importancia de la adherencia Definición de fracaso terapéutico Evaluación del paciente con virus multirresistentes Principios en la selección de un régimen de rescate Mutaciones de resistencia Identificación de fármacos activos En los próximos 25 minutos me gustaría compartir con vosotros los siguientes puntos:...... RESALTAR LA IMPORTANCIA DE LA ADHERENCIA

3 Contenido Consideraciones preliminares
Desarrollo de virus multirresistentes La importancia de la adherencia Definición de fracaso terapéutico Evaluación del paciente con virus multirresistentes Principios en la selección de un régimen de rescate Mutaciones de resistencia Identificación de fármacos activos En los próximos 25 minutos me gustaría compartir con vosotros los siguientes puntos:...... RESALTAR LA IMPORTANCIA DE LA ADHERENCIA

4 Desarrollo de virus multirresistentes
Transmisión de cepas multirresistentes Terapia inicial inadecuada Terapia secuencial Regímenes iniciales inadecuados Factores farmacocinéticos Farmacogenética Interacciones Restricciones con comida μM Para que se produzca el desarrollo de virus multirresistentes, debemos aceptar al menos considerar junto con la baja adherencia que es probablemente el factor inductor más importante, la transmisión de cepas mutlirresistentes, un tratamiento inicial inadecuado sobre todo en forma de terapia secuencial que ha sido clásicamente la madre de los pacientes resistentes y también pero de forma mucho menos freucuente por la implementación de un regimen inicial inadecuado de lo sque hemos tenido ejemplos abundantes en lo últimos años. Existen también lo que podríamos denominar factpres PK, sobre todo aquellos determinantes genéticos con capacidad para influenciar los niveles plasmáticos de fármacos, pero mucho más conocidas son las interacciones farmacológicas capaces de inducir niveles subterapéuticos de ARVs en plasma. Finalmente las interacciones con la comida probablemente representan sólo un papel marginal en la Hª de la generación de resistencias.

5 Patrones e impacto de la transmisión de resistencias
Prevalencia de Resistencias, % 1998[1] (n = 257) 1999[1] (n = 239) 2000[1] (n = 299) [2] (n = 3130) Cualquier fármaco 5.5 8.8 10.7 10.4 ITIAN 5.1 7.1 7.7 3.6 ITINAN 0.4 2.1 1.7 6.9 IP 0.8 3.0 2.4 ≥ 2 drug class 1.3 1.9 La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológico[3] La tabla superior muestra la prevalencia de resistencia a fármacos en pacientes no tratados en una serie de estudios llevados a cabo por los CDC, que muestran que la resistencia a cualquier fármaco aumentó de un 5,5% al 10,4% a lo largo de 8 años y que este aumento en los ITINAN es la que aumenta de mnaera más clara. En la tabla inferior se muestra el impacto de la resistencia basal a ITINAN en términos de fracaso virológico a un régimen basado en ITINAN. La probabilidad de fracaso en los sijetos que albergaban la 103N de forma basal era del 43% en FTC/ddI/EFV y del 71% en d4T/ddI/EFV. Aunque de forma no tan pronunciada. Otras mutaciones para ITINAN también resultaron en tasas de fracaso más elevadas que en pacientes con virus salvajes. Mutaciones basales n Incidencia de fracaso virológico FTC/ddI/EFV d4T/ddI/EFV Salvaje 456 4% 11% K103N 14 43% 71% Otras ITINAN 34 14% 33% ITIAN 12% 29% g 1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.

6 Transmisión de resistencia a fármacos: SPREAD y CATCH
Comparación de datos de del SPREAD (Europa e Israel) con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa) ITINAN ITIAN IP Prevalencia de Mutaciones (%) 14 12 10 8 6 4 2 SPREAD CATCH En otra serie de datos que compara datos del de una cohorte de Europa e Israel y los compara con datos retrospectivos previos de un cohorte previa. La prevalencia de resistencia a ITIN entre los pacientes recientemente diagnosticados disminuyó, mientras que se observó un ligero incremento en la de ITINAN de aprox. un 5% y también un incremento de resietencia a Ips de entre el 5 y el 6%. Estos estudios junto con otros sugieren que existe una prevalencia finita de mutaciones de resistencia Wensing AMJ. IAC 2006.

7 Prevalencia de resistencia basal por familias en España
En un reciente estudio llevado a cabo por los investigadores del Carlos III se observa de forma preocupante un incremento de resistencias en todas las clases farmacológicas, que ha ido creciendo entre 1997 y 2006., aunque a diferencia de lo que ocurre en USA predominan las mutaciones de resistencia a ITIN y a IP superan a las de ITINAN. 400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición) entre enero/97 y diciembre/06 De Mendoza C. CROI 2007

8 Terapia secuencial Inicio 80s Final 80s Inicio 90s Mitad 90s Final 90s
Los pacientes adherentes tratados agresivamente seleccionaron virus multiresistentes Monoterapia secuencial ITIAN y terapia doble ITIAN “Hit hard, hit early” No TAR Inicio más temprano TAR con regímenes mejores Mono-terapia ZDV “Monoterapia secuencial” con IPs/ITINANs Retraso del TAR NO hay duda de que muchos de los pacients que albergan virus multirresistentes son mayoritarimente los que fueron tratados en los inicios y mediados los 90 con monoterapia secuencial con ITIAN y biterapia también con ITIAN y también aquello que reciiero terapia secuencial con IPs y ITINANs. Las elevadas tasas de adherencia en estos pacientes condujo a la selección de cepas multirresistentes. No está claro si los tratamientos actuales y la evolución del conocimiento sobre como usar los ARVs siguen seleccionando virus altamente resistentes. Inicio 80s Final 80s Inicio 90s Mitad 90s Final 90s Inicio 00s Mitad 00s

9 Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP BID vs TDF, 3TC QD + NVP QD
Estudio en naives planificado para reclutar 250 pacientes pero interrumpido a 71 por fracaso virológico precoz ZDV/3TC + NVP BID (1/35) TDF + 3TC + NVP QD (9/36) Resistencia basal en 1/8 Niveles de NVP adecuados en todos los fracasos Causa del fracaso desconocida, pero se debe ser cauto con regímenes no probados 103N 190A Mutaciones 181C 65R Este estudio constituye un ejemplo de como una terapia inicial puede condicionar. En este ensayo previsto para incluir 250 pacientes tuvo que ser interrumpido cuando se llevaban incluidos 71 por racaso virológico precoz. A pesar de que el regimen TDF+3TC+NVP parecía un regimen bastante razonable, 25% de los pacientes presentaron fracaos virológico precoz no explicado por os iveles basales de resistencia a NVP. Las mutaciones de resistencia que aparecieron en el fracsos furon la 103 n, 190ª y 181 C, pero además había 6 individuos en este pequeño grupo que presentaron la K65R. Esta bservación como muchas anteriores ilustran que aunque los ITINANs sn muy efectivos como parte de un cART, hay que ser muy cautelosos en cmo usarlos y con que fármacos combinarlos siendo preferible utilizar combinaciones que hayan estado probadas en ensayos clínicos si es posible. 184V 2 4 6 8 10 Individuos con cada mutación, n Rey D. CROI 2007.

10 Concentraciones de Efavirenz y Polimorfismos de CYP2B6
Americanos europeos Americanos africanos Todos los sujetos 250 200 150 ABC0-24h de Efavirenz (g x hr/mL) David Haas y el grupo de los ACTG ha descrito el impact de 3 polimorfismos en el metabolismo del fármaco. Se han identificado 3 polimorfismos en el gen que codifica la enzima que metaboliza el fármaco (CYP2B6). Dicho polimorfismo que ocurre en el codon 516 y los pacientes pueden ser GG (homocigotos normales sin copias de la variante), GT (heterocigotos con una copia de la variante) oTT (homocigotos anómalos con 2 copias de la variante). Se halló que los pacientes con el genotipo TT tenían una capacidad reducida para metabolizar EFV . Especificamente, el ABC más elevada se observó en pacientes con el genotipo TT, debido a una pobre capacidad para etabolizar EFV por el CYP2B6. Un estudio subcsecuente determinó que xiste una diferencia racial en la prevalencia de la variante TTcomo se apreció viendo el cluster de TT en la poblaci´n afroamericana con os pocos varaiantes TT en la obalción americana de origen europeo o caucásico. 100 50 GG GT TT GG GT TT GG GT TT Genotipo CYP2B6 G516T Haas DW. AIDS 2004.

11 CYP2B6 516G>T y concentraciones plasmáticas tras interrupción de EFV
Cada panel muestra las concentraciones de EFV post-discontinuación Panel A: Sujetos con GG en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 23 h (RIC, h) Panel B: Sujetos con GT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 27 h (RIC, h) Panel C: Sujetos con TT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 48 h (RIC, h) A 10,000 n = 78 1000 EFV (ng/mL) 100 10 Días tras la última dosis B 10,000 n = 60 1000 EFV (ng/mL) 100 10 Estas variantes genéticas tiene un impacto sobre la PK de EFV y los investigadores identificaron diferencias entre los grupos genéticos en la vida media esperada de EFV: los pacientes GG teían una vida media de 23 horas , los GT de 27 horas y los TT de alrededror de 48 hras (con detección de EFV más allá de las 77 horas). Las implicaciones clínicas de estos datos son que tras la interrupción de EFV, el fármaco permanece en sangre por priodos más porlongados de tiepo e pacientes con e genotipoTT, mas prevalente entre los africanos. Si las concentraciones de EFV persisten, EFV como inductor del metabolismo, pude disminuir las concentraciones de antiretrovirales del regimen subsiguiente. Días tras la última dosis C 10,000 n = 14 1000 EFV (ng/mL) 100 10 Días desde la última dosis Ribaudo HJ. CID 2006.

12 Interacción entre atazanavir y omeprazol
N = 48 sujetos HIV(-) La exposición a ATV se reduce sustancialmente por la coadministración con OMP 40 mg No se correlaciona con el aumento de dosis de ATV o de 8 oz de cola La exposición a OMP no se altera de forma sigificativa El efecto de OMP 20 mg es desconocido Contraindicada su co-administración ATV/r 300/100 ATV/r 300/ mg OMP ATV/r 300/ mg OMP + cola 10,000 ATV/r 400/ mg OMP Valle de Atazanavir (ng/mL) 1000 Sabemos bien que existe una interacción importante entre ATV y OMP, que muestra una gran reducción en ls niveles de ATV. En lila, las concentracions valle de ATV en pacientes que reciben TV sin OMP . Cuando se coadministra con OMP 40 mg dia, líneas azul y naranja, con y sin cola se aprecian reducciones significativas en la concentración de ATV. 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (h) Agarwala S. CROI 2005.

13 BI 1182.51: Uso de Tipranavir en regímenes de doble IP reforzados
Mediana de cambio CV desde basal Ratio de concentraciones de IP con TPV: sin TPV Monoterapia TPV añadido a LPV, APV, SQV reforzado APV LPV SQV TPV/r TPV/APV/r 1.2 TPV/SQV/r TPV/LPV/r -0.2 1 -0.4 Cambio en el ARN VIH-1 (log10 copias/mL) 0.8 -0.6 Ratio de la Media geométrica (+/- 90% Intervalo de confianza) -0.8 0.6 TPV es un poderoso inductor del CYP3A4. Cuando se coadministra con APV, LPV o SQV, se asoció cn reducciones sustanciales del ABC del otro IP: 70% pra SQV, 45% para APV y 49% para LPV -1.0 0.4 -1.2 0.2 -1.4 2 4 6 8 Semanas de tratamiento AUC Cmax Cmin Walmsley S. IAC 2004.

14 Adherencia y fracaso virológico
% con ARN VIH-1> 50 copias/ml a los 4 meses Tasa de adherencia Total Un IP IP/r ITINAN La importancia de la adherencia terapéutica para el éxito del TARV es bien conocida desde los prieros tiempos de la era TARGA y aunque nos hemos alejado de tasa de adherencia casi ytópicas como el 95%, veos como el fracaso virológico se estratifica en función de la adherencia par a las diferentes famlias de ARVs, auqnei a alas ismas tasas de adherencia, los ITINAN resisten mejor por su mayor margen de perdón Maggiolo F. HCT 2007.

15 Cohorte HOPS: Toxicidad precoz
27% 18% 16% 12% 11% 7% 6% 5% 5 10 15 20 25 30 Náusea Diarrea Vómitos G.I. Disfagia Cefalea Insomnio RHS Fatiga Mareos Neuropatía Anemia Neutrófilos Efecto adverso En lo referido a los efectos precoces del TARGA, como muestra este análisis de la base de datos HOPS, resulta claro que la toxicidad referida al tracto gastrointestinal fueron las razones principales que condujeron a la discontinuación del tratamiento durante la fase aguda del mismo. Es claro que existe una interacción significativa entre la toxicidad y la adherencia. Ello es especialemente importante en la toxicidad precoz refereida sore todo al TGI, que incluso en pequeña cuantía puede impactar negativamente sobre la adherenia al TARV O’Brien ME. JAIDS 2003.

16 ¿Porqué olvidan dosis los pacientes?
Razones esgrimidas para el olvido de dosis de antiretrovirales(Cuestionario estructurado) (%) 10 20 30 40 50 60 Demasiado ocupado/olvido 52 Fuera de casa 46 Cambio en rutina diaria 45 Depresión/sobrepasado 27 Vacaciones terapéuticas 20 Se quedó sin medicación 20 Demasiadas pastillas 19 Preocupado por pérdida actividad 19 A lo largo de la era TARGA hemos aprendido la importancia de la adherencia al tratamiento y las razones que subyacen a la misma, algunas aparentemente tan prosaicas como hallarse demasiado ocupado o lejos de casa. Muchas de estas razones pueden obviarse mediante una simplificación del esquema de dosificación antiretroviral o disminuyendo el numero de comprimidos del régimen. Creencia de excesiva toxicidad 18 Posibles intervenciones: Evitación de efectos adveroso 17 Simpliicar esquema de dosis No querían que otros lo notaran 17 Le recuerda la infección 16 Disminuir nº pastillas Confusión acerca de las dosis 14 Otras No creyó que su salud mejorara 13 Para que duraran más 10 Se le dijo que las medicinas no eran buenas 9 Gifford AL. JAIDS 2000.

17 Adherencia y anomalías de la distribución de la grasa
Cuestionario auto-reportado administrado a pacientes que recibían TAR para evaluar la percepción del paciente de redistribución grasa y adherencia al TAR presente y futura Riesgo de no adherencia futura OR* (IC 95%) P Acúmulo graso percibido por el paciente 4.67 ( ) .05 Duración del TAR por año adicional 1.84 ( ) .03 N = 207 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Log-rank P = 0.007 Probablidad de desarrollo de redistribución grasa evaluada por el clínico Adherentes En cuanto a las toxicidades a largo plazo, probablemente la más trascendente sea la toxicidad grasa. Esta tiene una relacion bidireccional con la adherencia. Por una parte, aquellos pacientes que ha sido más adherentes al TARV son los que tienen más proabilidades de desarrollar alteraciones morfológicas. Porotro lado, una vez que se ha desarrollado lipoacúmulo, el paciente tiene un riesgo de no adherencia en el futuro que multipica por 5 al de los pacientes que o lo han desarrollado. The development of LD has a double relationship with adherence; on the one hand, consequently with the toxic effects of ARV drugs, those more exposed (ie. Those more adherent to therapy) are those at higher risk of having changes consistent with LD. On the other hand, when changes have developed they have an independent negative impact of future adherence to the treatment , particularly in the case of fat accumulation the risk of non-adherence is multiplied by almost 5. *Austado por demografía, factor de riesgo, uso previo de ARVs y duración total del TAR. No adherentes Los pacientes más adherentes tenían un mayor riesgo de redistribución grasa detectada por el clínico Los pacientes con cambios corporales autopercibidos tenían un mayor riesgo de no adherencia subsecuente 64 56 24 48 40 32 16 8 Semana desde la fecha del cuestionario Ammassari A. JAIDS 2002

18 Definición de fracaso Fracaso virológico Fracaso inmunológico
Fracaso en alcanzar o mantener máxima supresión virológica Fracaso inmunológico Disminución progresiva del recuento de células CD4+ Fracaso clínico Progresión de la enfermedad clínica A este respecto nos referiremos de forma exclusiva al fracaso virológico

19 Evaluación del paciente con virus multirresistentes
Evaluar la capacidad de adherencia del paciente a futuras opciones de tratamiento Evaluación completa de las resistencias Historial de tratamiento Tests de resistencias pasados y presente Agentes activos disponibles Excepto en circunstancias excepcionales, debe evitarse la adición de un solo fármaco Se necesitan preferiblemente ≥ 2 fármacos plenamente activos El primer paso debe consistir siempre en intentar evaluar la capacidad de adherencia del paciente teniendo en cuenta que siempre los tratamientos subsiguientes serán más complicados que aquellos a los que ha estado expuesto el paciente. El segundo paso consiste en la evaluación de las resistencias a ARVS tanto en lso respecta a pruebas biológicas como los tests de resistencia tanto actuales como secueicales como a su sstituo que es la exposición farmacológica que se desprende de la Hª de paciente. Sólo cuando estos dos pasos hayan sido efectuados deberemos centrarnos en que posibliades farmacológcas tenemos y en su número sbiendo que precisamos al menos 2 aentes activos para construir un TARGA con ´posibiliddes de éxito. No obstnate, en circunstancias excecionales puedee ser ncesaria la adición de un solo fármacos sabiensd que las opciones de éxito son muy limitadas. E este contexto y ante un riesgo de progresión clínica inmnente dee considerarse cualquier opción incluyendo las que emerjan duarnate la evolución de paciente. Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)

20 Principios en la selección de un régimen de rescate
Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto: Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1 Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completa Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completa Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviral Los principios en los que debemos basar cualquier tratamiento de rescate son:……..

21 Principios en la selección de un régimen de rescate
Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto: Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1 Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completa Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completa Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviral Los principios en los que debemos basar cualquier tratamiento de rescate son:…….. Subrayo este conepto porqué en el momento actual cualquier paua de rescate con posibiidades de éxito deberá incluir al meno sun IP poteciado

22 Resistencia a tenofovir y respuesta virológica
Todos los pacientes ≥ 3 TAMs con M41L ó L210W ≥ 3 TAMs, no M41L or L210W 0.1 No TAMs 1 ó 2 TAMs n = 222 n = 68 n = 55 n = 57 n = 42 -0.1 -0.2 † -0.3 DAVG24 media (log10 c/mL) -0.4 -0.5 No debeos nunca lvidar que la historia de tratamiento del paciente va a condicionar de forma muy importante os fármacos que podamos utilizar, aunueel paciente no haya esto expuesto previamente a un determinado fáraco. Aquí veos como la acumulación de TAMS condicna la respuesta al TDF. -0.6 * -0.7 * * -0.8 * -0.9 *P < vs placebo †P = .013 vs placebo -1.0 La tasa de respuesta en pacientes con ≥ 3 TAMs y con la M41L ó la L210W fue significatvamente menor que la todos los otros grupos Miller M. J Infect Dis 2004.

23 Mutaciones a etravirina y respuesta virológica
13 mutaciones asociadas a resistencia a ETR V90I A98G L100I K101E/P V106I V179D/F Y181C/I/V G190A/S Presencia de ≥ 3 mutaciones ETR asociada a respuesta similar a placebo + TBO 70% de pacientes con 0 ó 1 mutación de resistencia a ETR en el examen basal 14% de pacientes tenían ≥ 3 mutaciones de resistencia a ETR en el examen basal DUET-1 & -2: mutaciones basales de resistencia a ETR y respuesta virológica a la sem. 24 100 90 80 70 60 Pacientes con ARN HIV-1 < 50 copias/mL (%) 50 40 30 Algo parecido sucede con etravirina, un ITINAN de 2º generación en el que la acumulación de utaciones impacta negativamente en ls respesta virológica. Más de 3 de estas 13 mutacioes descritas se requieren para disminuir la repuesta virológica a etravirina. La buena noticia es que este ITIAN es el primero que exhibe un comportaminto parecido a un fármaco co elevada barrera genétia puesto que solo una mutación tiene un pequeño impacto en la potencia antiviral. 20 10 1 2 3 4 5 Nº de mutaciones basales a ETR Pacientes (%) 40 30 16 8 5 1 Katlama C, et al. IAS 2007.

24 Mutaciones a darunavir y respuesta virológica
V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V 100 75 64% Fármaco nuevo ≠ fármaco activo 50% % Pacientes con CV < 50 copias/mL a la semana 24 50 42% 42% 22% 25 Algo parecido suede con DRV con un decremento de la respesta virológica secundaria a çl acumulo demutaciones. El mensaje es que un fármaco neuvo no necesariamenete es un fármaco activo sino que ello dependerá fundamentalmente de las mutacioes acumuladas e el genoma viral. 10% 1 2 3 ≥ 4 All Número de mutaciones a DRV n= 67 94 113 58 41 373 De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, 2006.

25 Nº de factores pronósticos positivos
Estudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mL % Pacientes con CV < 400 c/mL por nº de factores pronósticos positivos en el modelo simplificado 100 Factor basal OR P CD4+ > 100 células/mm3 2.4 < .0001 RNA < 100,000 c/mL 1.8 < .0032 ≤ 10 ARVs previos ≥ 2 ARVs activos en el background 2.3 ENF + TOB TOB 80 *P < .05 67 60 * Pacientes (%) 43 * Uno de los primeros estudiosen mostrar las verdaders posbiidades de los nuevos regímenes de resate fue rn los estudio TORO que además os han enseñado que exietes una serie de predictores de respuesta virológica que se repiten de for aivariabe en cualquiera de los estudios de rescate. Además dichos facores actúan de frma aditiva para inducir una ejor respuesta virológica. The T-20 vs Optimized Regimen Only (TORO) studies began to clarify the predictors of virologic response in patients with high‑level, multiclass resistance. This multivariate analysis looked at the predictors of virologic suppression in the TORO studies and found that having ≥ 2 active antiretrovirals in the background was an important predictor. Other important predictors were a higher CD4+ cell count as well as a lower HIV RNA level. As shown in the figure on the right, the greater the number of positive prognostic factors, the higher the likelihood that both the enfuvirtide regimen and the optimized background regimen alone would achieve virologic suppression. 40 * 20 11 * * 1 2 3 4 Nº de factores pronósticos positivos Montaner J. HIV Clin Trials 2005.

26 % con supresión virológica (< 50 copias/ml)
TORO y RESIST 100 100 90 90 TOB ENF + TOB (n = 334) (n = 661) 80 80 TPV/r 70 70 CPI/r 60 60 % con supresión virológica (< 50 copias/ml) 50 50 40 40 En cuanto a las tasas de éxito que podemos esperar con los nuevos regímenes, siguiendo un orden cronolóico y refieriendonos simepre a % de pacientes con Cv < 50 copias/ml a lasemana 48, veos que los estudios TORO y RESIST nos permiía alcanzar dicho objetivo en una uarta parte de los pacientes. 30 23% 23% 30 22.8% 20 20 10 8% 10 10.2% 9% 8 16 24 32 40 48 8 16 24 32 40 48 Sem Arastéh K. IAC Hicks CB. Lancet 2006.

27 Respondedores (%) ± IC 95%
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tiempo (semanas) 45%* 18% 4 8 12 16 24 28 32 36 44 48 46%* 41%# 21% PBO + TBO (N=91) MVC QD + TBO (N=182) MVC BID + TBO (N=191) Tiempo (semanas) 45%* 12% 11% 20 40 60 80 100 1 2 4 8 12 16 24 28 32 36 44 48 DRV/r 600/100 mg bid IP control % Pacientes CV<50 copias/mL) 45%* p<0.0001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Respondedores (%) ± IC 95% Tiempo (sem) 59% 41% TMC125 + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Tiempo (sem) Se que esdifícil establecer comparaciones tranversales enre estudios y esto es aún más osado de hacer cuando se trata de estudos de rescate. No obstante y fijándonos como parámetro de éxito el % de pacietes con CV < 50 copias/m a la sem 48 vemos que nen los estudios power se alcanza el 45%, porcentaje prácticamente idéntico al obtenido en os estudios motivate. Los estudios duet en los que no lidemose ambas ramas icuían DRV y la expermietal además etarvirina permitó elevarel dintel de indetectabilida al 59% en este caso a las 24 semanas. Finamente los estudios benhcmrk nos han demostrado que el tratamiento de rescate basado en rategravir permite conseguir tasas de éxito del 63% también a las 24 semanas. Clotet B. Lancet 2007, Cahn P. ICAAC 2007

28 Objetivo: la indetectabilidad
100 80 63% 59% La indetectabilidad es posible 60 45% 45% % Pacientes 40 23% 23% Si vemos resumido este concepto con todas las limiaciones qyue hemos comentado anteriormente podemos esperar. Sin embargo, para ser justos debemos decir que cada esudio de rescate se ha beneficiado no sólo de los conocimientos que hemos adquirido en os anteriores estudios de rescate sino también de aicorporación de nuevos fármacos que constituian a rama experimental en estudios previos. 20 TORO1 <50 RESIST2 <50 POWER3-4 <50 MOTIVATE5-6* <50 DUET7 <50 BENCHMRK8-9 <50 DUET y BENCHMRK datos a 24 semanas 1Nelson M. JAIDS Hicks C. ICAAC Hill A & Moyle G. 12th BHIVA Lazzarin A. XVI IAC, Nelson M. 14th CROI, Lalezari J. 14th CROI, Clotet B. Lancet Cooper D. 14th CROI, Steigbigel R. 14th CROI 2007.

29 Sólo los fármacos activos cuentan
Nº de fármacos activos en TBO* 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 18 29 9 43 19 52 53 55 61 58 1 2 ≥ 3 Pacientes (%) MVC QD + TBO MVC BID + TBO Placebo + TBO Uso de ENF (Naive) ≥ 3 Mut. primarias a IP No ARVs TBO ≥ 1 fármaco TBO Pacientes con CV < 50 copias/mL sem 48 ITT, NC = F) (%) ENF No Usado Todos 20 40 60 80 100 58 11 44 10 5 46 DRV/RTV 600/100 BID CPI/RTV 54 Sólo los fármacos activos cuentan Placebo + TBO (n=559) TMC125 + TBO (n=545) Pacientes con CV <50 copias/mL a la sem 24 (%) Nº de fármacos activos en el TOB (PSS) 45% 60% 8% ≥ 30% 67% 74% 20 40 60 80 100 ≥ 2 1 Un aspecto a destacar también en todos los estudios de rescate es que le oprcentje de supresión virológica se estratifica en función de la presnscia o ausencia de fármacos activos en el regimen con el ue se combina el fármaco experimental. Ello ha sucedido de forma invariable tanto en elos esudios power como en los motivate, los duet y como no en los behcmrk en os que la combinación de raltegravir con ENF o DRV consigue porcetajes de éxito viroloógico plenamente equiparables a los esperebales para pacienes naive. Nelson M, Lalezari M. CROI Cahn P. ICAAC Kumar EACS 2007. Analysis excludes patients who discontinued except for virological failure; PSS = phenotypic sensitivity score; darunavir and enfuvirtide are counted as fully active if FC<10 or used de novo, respectively

30 Cuando usar un fármaco nuevo
¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos protegerlos? ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no supresivo continuado? Consecuencias en términos de resistencias ¿Como mantener las mutaciones “adecuadas” sin que emerjan las perjudiciales? ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y serán activos frente al virus del paciente? Por tanto, una pregunta frecuente que puede plantearsele al clínico es cuando introducir un fármaco nuevo en el regimen arv del paciente. Ante este hecho debemos plantarnos las siguientes reguntas: En realidad, las dos ultimas preguntas deberíamos reservarlas cuando se plantea un regimen de mantenimiento.

31 Etravirina + ITIANs tras fracaso de un régimen basado en ITINAN
Declive inicial de CV 1.3 log o persistió más allá de 8 sem, posiblemente por la actividad limitada del régimen de base TMC125 Control 1 Cambio en log de carga viral (media) Un ejemplo de cunado un puede protegerse adecuadmente un fármaco nuevo es el estudio C227 en el que se comapró etravirina con un IP en un regimen de rescate de fracas de ITINAN en e contexto de reutilización de ITIAN con muchas mutaciones de resistencia. Com es visible en el gráfico la respuesta de la ream aexperimental fue de corta duración y seguida por un repunte de la CV 2 4 8 12 16 Semanas n (TMC125)= 59 59 56 46 36 29 n (control)= 57 57 55 49 33 29 Woodfall B. HIV8, 2006.

32 Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg) Influencia de la actividad del TBO*
EVG (125 mg) EVG (125 mg) Sin fármacos Con ≥1 ITIAN Activos en TOB activo o primer uso (n=26) de T-20 (n=47) -0.7 -1 Cambio medio desde ARN VIH-1 basal log10 Copies/mL p<0.001 Lo mismo sucede con EVG cuando se le asocia con un backgroud que no uede protegerle. -2 -2.1 4 8 12 16 20 24 Week *Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron Zolopa A,. 14th CROI, 2007.

33 Resistencia cruzada entre inhibidores de la integrasa
Fármaco H51Y E138K S142G Q148R E138K S147G Q148R N155H EVG 4.0 0.7 8.0 118 175 38 RAL 0.9 1.0 20 34 23 Con el agraate añadido que ante fármacos de baja barrera genética como los Iiel desarrollo de mutaciones de resistencia puede ocasionar la aparición de muatciones de resistencia cruzada cn otros miebros de la misma familia que queda así inutilizados. FC < 2.5; FC >2.5; FC >10 DeJesus E. 4th IAS, 2007.

34 Estudio 1029: Maraviroc para virus con tropismo D/M
TBO solo N=58 MVC QD + TBO N=57 MVC BID + TBO N=52 70 62.4 59.6 60 50 -0.2 35.7 Incremento en recuent de CD4+ (células/mm3) 40 -0.4 30 -0.6 Reducción en ARN VIH (log10copies/mL) 20 Con otros miembros de familias recientemenete introducidas coo los inhibidores de CCR5, su utilidad queda limitada a poblaciones virales que utilizan dicho recetor en el proceso de attachment viral. Y como puede verse en esta diapositiva no son útiles ante poblaciones virales con tropismo diferente. -0.8 10 -1 -0.91 -0.97 OBT solo N=54 MVC QD + TBO N=57 MVC BID + TBO N=52 -1.2 -1.20 -1.4 Mayer H. XVI IAC 2006.

35 Uso de coreceptores a lo largo de la infección
Estudio/Fuente Población N R5 R5/X4 X4 Homer cohort1 Naive 979 82% 18% <1% C & W cohort2 402 81% 19% Demarest3 299 88% 12% 0% Pfizer 10264 1428 85% 15% <1 TORO 1/25 Experimentada 612 62% 34% 4% ACTG 52116 391 47% 49% MOTIVATE 1 & 24 2560 56% 41% 3% En este contexto debemos tener in mente que las placioes vrles con tropismo dual o isto y las X4 son más frcuentes a medida que avanaza la infección y así no extraña que en poblaciones experiemtadas supongan cerca o más del 50% de las polaciones lo que sin duda limita la utilidad de estos compuestos. 1 Brumme ZL. J Infect Dis 2005; 2 Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Demarest J. ICAAC 2004; 4 Coakley E. 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 6 Wilkin T. CROI 2006

36 Riesgo de retrasar el cambio con tratamiento no supresivo
Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (n = 106) TAR estable ≥ 120 days ARN VIH > 1000 c/mL ≥ 1 mutación resistencia Test de resistencia cada 4 m hasta cambio de TAR Emergencia de nuevas mutaciones al año: Cualquier mutación = 44% (95%IC: 33%-56%) NAM = 23% (95%IC: 15%-34%) IP = 18% (95%IC: 9%-34%) La viremia persistente comporta el riesgo de limitar las opciones futuras de tratamiento 1 nueva mutación mayor a IP 1 nueva mutación a ITIAN* Cualquier nueva mutación Proporción sin Nuevas Mutaciones Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC, ddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV 0.25 0.50 0.75 1.00 4 8 12 16 20 24 Tiempo (m) Tiempo a la pérdida de un fármaco *Sujetos tratados con IP (n = 71) Proporciónn sin pérdida de 1 fármaco Sin duda, el clínico pude tener la tentación de retrasar el camio de trtatamiento, pero eésta es una mala solución como nos enseña el estduio socpe en el que a los 24 smeses de manteer e en un regimen en fracaso práctimanete la totalidadde pacientes habían acumulado algua nueva muación y el 50% de los pacientes habían perdido al menos un fñarmaco en eeste msmo lapso de tiempo. Sabemos ue el acumuo de muacioes puede comprometer el uso de futoro miebros dela misma familia. As a further example, this is the Study of the Consequences of Protease-Inhibitor Era (SCOPE) cohort from San Francisco, California, of treatment-experienced subjects. These patients had been stable on antiviral therapy for 120 days, with virologic failure and at least 1 resistance mutation. Resistance testing was performed every 4 months until their treatment was modified. The Kaplan‑Meier curves show that patients developed new major PI mutations and new NRTI mutations over the 24 months of follow-up. Looking at it phenotypically, with the loss of 1 drug equivalent, at the end of 24 months of follow-up, approximately 50% of patients had lost at least 1 drug over time. In short, the cost of nonsuppressive therapy is the loss of future drug options. Hatano H. CROI 2006.

37 Cuando iniciar un régimen supresivo
Demasiado pronto: Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 relativamente preservado Demasiado tarde: Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del paciente es resistente a todos los fármacos disponibles A tiempo: Fármaco nuevo combinado con otros fármacos nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros agentes nuevos disponibles Por tanto, la pregunta clave es cuando iniciar un nuevo regimen supresivo si de dispone de opciones y pueden darse 3 respuestas posibles.

38 Opciones si no hay fármacos nuevos disponibles
Mega HAART Terapia con dos IPs Interrupción de tratamiento Interrupción parcial del tratamiento En el caos afortunadamente cda vez eos frecuente de que no existan opciones farmacológicas viables para el tratamiento del paciente se pantean al menos 4 opciones teóricas. No discutiré ni los denomisnados mega HAARTS ni la terapia con dos Ips puesto que se hallan asociados a una carga de toxicidad y de pastilas que los hace dificilmente soportables para el paciente.

39 Caída más rápida de CD4 a la misma CV en TAR vs. IT
Colaboración PLATO de 13 cohortes de pacientes VIH Pacientes on fracaso virológico a 3 familias; n = 2448 A un determinado nivel de carga viral, los pacientes en TAR tienen un declive anual de CD4 menor que los pacientes en IT 100 50 Mean CD4+ Cell Count Slope (cells/mm3/yr; 95%CI) -50 -100 -150 Sabemos que la nterrupción del TARV comporta un riesgo inmunologico mayor que l ematenimiento del mismo proaleete por e efecto residual del tto y la acin del mismo sobre l fitness delvirus. La colaboraci´n PLATo ha demostrado este heho de forma fehcaciente. The European Pursuing Later Treatment Options (PLATO) collaboration of 13 HIV cohorts hinted at similar responses. Patients in this study (n = 2448) had triple-class virologic failure. At any given viral load level, patients on treatment had a more favorable CD4+ cell count slope—that is, a slower rate of decline per year—than those off treatment. The blue data points in the figure show that patients on treatment at viral loads of 3 log10, 4 log10, and > 4.5 log10 had lower rates of CD4+ cell count decline than patients with similar viral load levels off treatment. In fact, patients who had viral loads at 3 log10 had a positive CD4+ slope, showing that their CD4+ cell counts were increasing. -200 < 2.5 3.0 4.0 > 4.5 HIV RNA (log10 copies/mL) Pacientes TAR: Observaciones: Pacientes IT: Observaciones: Ledergerber B. Lancet

40 SMART: progresión de la enfermedad VIH por sexo y raza; complicaciones graves
Subgrupos Nº de pacientes con eventos Riesgo relativo (IC 95%) 2.5 Todos los pacientes 164 Sex 2.3 Male 118 3.4 Riesgo de progresión de la enfermedad o muerte Female 46 Raza 3.6 Negros 71 2.0 No negros 93 1.5 Pero adeássabemos ue la IT cmporta rego no sólo en cuanto al deterioro inmunológico y por tanto la prrgogresión clínica sino también en la apariión de morbilidad n directaente asociada alainfección por VIH como orbidad cardiaca, hepática y renal. Todo ello hce desaconsejable la interrupción total del tarv en estos pacientes. Complicaciones graves 114 1.4 ECV, eventos hepáticos o renales 31 1.5 Riesgo de Complicaciones ECV no mortales 63 1.4 Eventos hepáticos nomortales 14 2.5 Eventos renales no mortales 7 0.1 Favorece IT 1.0 Favorece CT 10.0 El-Sadr W. CROI 2006.

41 Interrupción parcial tratamiento
Interrumpen IPs, continuan ITIANs (n = 15) Interrumpen ITIANs, continuan IPs (n = 5) Cambio en ARN VH-1 (log10 copias/mL) 1.5 1.0 0.5 -0.5 S 8 S 12 S 16 100 50 -50 -100 -150 Cambio en recuento de CD4+ Cell (células/mm3) Un aspecto más positivo es la interrpción parcial del trataiento y desde los estdios de Deeks sabemos que la interrupción de los ITIANS pero no de los IPs se acompañade un mayor deterioro inmunoolóico y de una mayor incremnto dela craga viral que la interrupción sólo de los IPs. Deeks and coworkers evaluated changes in CD4+ cell counts and viral loads in a pilot study of MDR HIV-infected patients who interrupted either NRTIs only or PIs only. The investigators observed accelerated CD4+ cell count declines and increased viral loads, with the impact of discontinuing NRTIs being greater than the impact of discontinuing PIs. Deeks SG. J Infect Dis 2005.

42 Planificación régimen mantenimiento
No usar nunca un ITINAN Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen impacto benéfico sobre la fitness viral La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de 2ª generación Usar 3TC or FTC Sencillos, bien tolerados La M184V disminuye la fitness Escoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y tolerabilidad/toxicidad Por ello, y simepreque plantee la seección de un régimen de mantenimiento deben seguirse unos prncipios que son: For a patient with few treatment options, there is clearly a benefit to continuing a nonsuppressive regimen; Joel Gallant from Johns Hopkins calls this a “holding regimen.” Guidelines for the use of the holding regimen are as follows: Never use an NNRTI. NNRTIs have no beneficial effect on fitness, and accumulation of additional mutations may result in cross-resistance to second-generation NNRTIs. Always use lamivudine or emtricitabine because they are simple and well-tolerated drugs. We know from several studies, as discussed before, that M184V decreases fitness and that these drugs increase the activity of zidovudine, stavudine, and tenofovir. Select other NRTIs and PIs based on resistance and tolerability issues. Continue therapy until the availability of at least 2 new active drugs in order to avoid the problem of serial monotherapy. This situation is in strong contrast to early virologic failure, when we have many options and in which we should switch promptly to avoid selecting for broader resistance.

43 3TC vs. IT en pacientes que fracasan a un régimen que contiene 3TC
-300 4 12 24 36 48 Cambio medio en el ARN VIH-1 (log10 copias/mL) Semanas P = NS -250 -200 -150 -100 -50 Decremento medio de CD4+ (ITT) Incremento medio CV (ITT) P = .0015 0.5 1.0 1.5 2.0 3TC (n = 29) IT (n = 29) Cambio medio en elrecuento de CD4+ (cells/mm3) Umerosos estudios han demstrado que lmonoterapia con 3TC, ilu tras e desarrollo de la 184Vse acompaña de menorinrmeento de la CV y de mayor presevación umunológica que l ainterrución del tratamiento. everal studies have demonstrated that lamivudine continues to show antiviral activity, even after development of the M184V mutation. In this study, 58 patients were randomized to either continue lamivudine as monotherapy or undergo a complete treatment interruption after they developed the M184V mutation. In the figure on the left, patients who had ongoing treatment with lamivudine had a smaller increase in their HIV RNA level. Consistent with this result, on the right side of the figure, these patients had a slower decline in their CD4+ cell count. In addition, replication capacity was assayed; patients who continued taking lamivudine had a lower replication capacity vs those who stopped their treatment entirely. Importantly, continuing lamivudine did not select for further NRTI resistance mutations. Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó en: Menor recuperación de la capacidad replicativa Ausencia de selección de mutaciones adicionales Castagna A. AIDS 2006.

44 TZV+TDF como régimen de mantenimiento
Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de TZV+TDF Pacientes tenían ≥ 1 TAM y la M184V Seguimiento disponible en 11 pacientes a 24 sem Mutaciones TI Mediana Nº de Mutaciones basal Mediana Nº de Mutaciones a 24 sem NAMs 6.00 TAM1: 41, 210, 215 2.18 2.09 TAM2: 67, 70, 219 1.45 1.36 44/118 0.63 0.36 K65R 0.10 En este sentido en ele reciente workshop de resistencias de barbados, JM Lllibre presentó un estdio con 28 pacientes No acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuada Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007.

45 Proporción relativa de pacientes con viremia no suprimida
12000 11000 Exposición a 3 fam 10000 9000 Fracaso virológico 3 fam 8000 7000 Resistencia a 3 fam 6000 Resistencia a 3 fam 5000 CV < 50 cps/mL El impacto de las nuevos fármacos y familias que han entrado en el armamentario terapéutico es claramente apreciable apreciable en grandes cohortes como EuroSIDA dnde a pesar de aumentar de forma lineal el nº de pacientes expuestos a 3 familias, en fracaso virológico y con resistenia demostrada a las 3 familias taién se icrmenta el nº d éstos que se hllan on C indetectble. 4000 3000 2000 1000 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Phillips et al. HIV Med 2007

46 Conclusiones Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al tratamiento: supresión viral completa Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro clínico La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL, MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos pacientes Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir regímenes con ≥ 2 agentes activos en pacientes con multifracaso Results of clinical studies with the new generation of PIs have formed the basis for treatment strategies for highly treatment–experienced patients and, in general, for all HIV-infected patients, regardless of their treatment history. What we are aiming for is complete virologic suppression. With some of our new treatment strategies as well as some of the new drugs that we have available to us now, it is becoming increasingly likely that one can achieve viral suppression even in patients who have significant treatment experience. However, if one cannot achieve complete virologic suppression, then the goal is to maintain immunologic function and prevent clinical deterioration.

47 Sir Winston Churchill (1874-1965) Speech in November 10, 1942
“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning” Sir Winston Churchill ( ) Speech in November 10, 1942 Winston Churchill famously summed up the battle of El Alamein on 10 November 1942 with the words "now this is not the end, it is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.“

48 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Agradecimientos Hospital La Paz José Ramón Arribas Hospital Clinic Esteban Martínez Hospital Joan XXIII Francesc Vidal Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Mª Antonia Sambeat Mar Gutierrez Gracia Mateo Angels Fontanet Jessica Muñoz

49 Identificación de la causa
Mal cumplimiento terapéutico Factores solucionables: depresión, abuso drogas Interacción con toxicidad Toxicidad farmacológica Factores farmacocinéticos Resistencia a fármacos Mutaciones Identificación de fármacos activos