Dra. Ángeles Castro Iglesias Servicio de Medicina Interna B. CHUAC-INIBIC Santiago de Compostela, 17 de Octubre del 2015

HEPATITIS C: ¿De dónde venimos?

¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C? Es una enfermedad curable Erradicar el VHC (Conseguir una RVS) Hepatocarcinoma tratamiento farmacológico Fallecimiento Hemorragia por varices Infección aguda Infección crónica Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Encefalopatía hepática Trasplante Patients with compensated cirrhosis should be treated (…) in order to prevent short to mid-term complications Curación Ascitis 6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años Elimina el riesgo de progresión a cirrosis hepática y la morbimortalidad asociada. Elimina el riesgo de contagio a otras personas. Disminuyen los riesgos de comorbilidad asociada al VHC (diabetes, linfomas, etc).

Interferon pegilado y ribavirina (Estudio PROPHESYS) RVS (%) Marcellin P et al. Hepatology 2012;56:2039-2050

Factores pronósticos de respuesta RVS Carga viral Grado Fibrosis Edad IL-28b Genotipo VHC Resistencia insulina Coinfección

RVS con IFNp + RBV en coinfectados VIH+VHC 80 73 70 61 60 53 50 43 44 40 38 40 26 27 29 30 20 14 11 10 RIBAVIC ACTG A5071 APRICOT BARCELONA Global G 1 G 2,3

Barreras continuas: Uso de sustancias ilegales Trastornos psiquiátricos Dependencia del alcohol

Hepatitis C Virus (HCV)–Infected Persons in the United States Holmberg S, et al. NEJM 2013; 368: 1859-61 Cachay E, et al. Plos One 2014, 9(7): e102883

Anti-HCV treatment: 134 (15,6%) SVR: 65% 2257 HIV infected patients 857 HIV/HCV co-infected. Follow-up 16±7 years. (1996-2013) Anti-HCV treatment: 134 (15,6%) SVR: 65% 50th EASL, 22-26 April 2015. Poster Session

21% liver decompensation or died for liver causes. Time to have a liver event was 10 years (6-15) from diagnosis. Time from the first liver decompensation to death was 12 months (2-40). 50th EASL, 22-26 April 2015. Poster Session

Impacto del VHC en la infección por VIH: mortalidad SVR (HIV/HCV) HIV+ HCV- Untreated or not SVR (HIV/HCV) Mean follow-up of HCV+ patients actually in care: 18±7 years P<.001 10 20 30 40 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Time from diagnosis (years) Cum Survival Alvaro Mena, et al.50th EASL, 22-26 April 2015. Poster Session

HEPATITIS C: ¿En dónde estamos?

Agentes antivirales directos (DAAs). Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. Unión al receptor y endocitosis Fusión y descubrir Transporte y liberación (+) RNA Translación y procesamiento de la poliproteína Replicación ARN Ensamblaje del virión Red Membranosa ER lumen LD Luz RE NS3/4 inhibidores de proteasa Inhibidores de polimerasa NS5B Nucleosido/nucleotido No nucleosido Inhibidores NS5A Telaprevir Boceprevir Simeprevir ABT-450/RTV Asunaprevir Faldaprevir MK-5172 DAAs, direct-acting antivirals; ER, endoplasmic reticulum; HCV, hepatitis C virus; LD, luminal domain.   The elucidation of the life cycle of the hepatitis C virus (HCV) allowed for the identification of potential targets of antivirals that directly interrupt HCV replication. From the binding of the virus to the plasma membrane and its endocytosis through the membrane, all the way through uncoating and generating the membranous web to translation and replication, viral assembly, and transport and release again into the extracellular space, one may envision a variety of potential targets. The most obvious targets are the NS3/4 serine protease and the NS5B HCV polymerase. Therefore, our first DAAs have been protease inhibitors and nucleoside or nonnucleoside polymerase inhibitors. Also interesting was the recent discovery of NS5A inhibitors that are inhibitors of the NS5A protein. However, the function of this protein in the hepatitis C life cycle is not yet well understood. Therefore, the inhibitory drugs may help to elucidate the involvement of this protein in the HCV life cycle rather than vice versa. Ombitasvir Daclatasvir Ledipasvir MK-8742 GS-5816 Sofosbuvir Dasabuvir BMS-791325 Deleobuvir GS-9669

1989: hepatitis noA noB  hepatitis C 1991- inicio tratamiento con Interferon α 2012: inicio tto con Agentes Antivirales Directos 1986- 1991- IFNα IFNα+ RBV IFNpeg+ RBV IFNpeg+ RBV +BOC/TVR IFNpeg+ RBV+ SMV/SOFOS TERAPIAS LIBRES DE IFN

Cambio de paradigma: Igual eficacia de tratamiento en el paciente coinfectado VIH/VHC Arends JE., et al. Journal of Hepatology 2015.  DOI: (10.1016/j.jhep.2015.06.034)

Se deben utilizar las mismas combinaciones con AAD en pacientes coinfectados VIH/VHC con la misma eficacia y seguridad

Cefalea Astenia Fatiga Diarrea Nauseas

HEPATITIS C: ¿Hacia dónde vamos?

Prevalencia en Europa 360,000 2,000,000 460,000 690,000 340,000 72,000 Deuffic-Burban S, et al. Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):974-985

Prevalencia del VHC en España Asturias 1,6% Gijon 1,7% Prevalencia más alta en regiones industrializadas La Rioja 2% C y L 1,1% Zamora: 0,7% Cataluña 2,6 % Madrid 2,5% Cataluña 2,6% La Rioja 2% Asturias 1,6% Madrid 2,5% Andalucia 1,6% Granada 0,5% Muñoz-Gomez Rev Esp Enf Dig 2013. Bruguera Med Cli 2006

Infección Virus C en España: Datos 2013 Población 46.704.314 Prevalencia VHC 1.5% (1.2-1.9%) Total anti-VHC + 702.000 (526.000-877.000) Virémicos (%) 69% Prevalencia Virémicos 1% (0,8%-1.3%) Total virémicos 467.000 (361.000-602.000) Genotipos Gt 1a 26% ;Gt 1b 44% Gt 2 3%; Gt 3 20% Gt 4 8% Pacientes virémicos diagnosticados 162.049 (34,7%) Nuevos casos 2.800 Bruggmann J Viral Hepatitis 2014

Nuevas “reglas de juego” en España Acceso: F2, F3 y F4 Tratamientos sin IFN Abordaje integral Tratamiento para 51.900 pacientes en los próximos 3 años ¿Necesidades cubiertas?

Pacientes diagnosticados y en seguimiento en centros hospitalarios Galicia F4: 1.557 F3: 1.062 Sin catalogar: 1.917 Genotipo 1: 58,2% Genotipo 2: 3% Genotipo 3: 14,2% Genotipo 4: 10,8% Datos de la Dirección General del SERGAS, 20 Enero 2015

Estimación de la población virémica en Galicia 25% en seguimiento hospitalario para recibir tratamiento Población: 2.734.915 habitantes Prevalencia de anti-VHC: 1,5%: 41.024 Virémicos (69%): 28.3016 75% sin diagnosticar ó sin seguimiento

Incidencia de hepatitis C, por año en Previsiones Incidencia de hepatitis C, por año en Estados Unidos, 1982-20091 Incidencia (%) histórica y proyectada de cirrosis entre pacientes con infección por el VHC2 A medida que las personas infectadas por el VHC envejecen, se desarrollan más complicaciones graves de la enfermedad 1. CDC. Disease Burden from Viral Hepatitis A, B, and C in the United States. Available at: http://www.cdc.gov/hepatitis/pdfs/disease_burden.pdf. Accessed January 2013. 2. Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138(2):513-521. 2. Smith BD, et al. MMWR. 2012;61(4):1-32.

Previsiones de HCC, Cirrosis decompensada y transplante, 1950-2030 Alemania, Inglaterra, Francia y españa 105% incremento HCC 60% incremento cirrosis descompensada 50% incremento trasplantes 27 Razavi H, Waked I, Sarrazin C, Myers RP, Idilman R, Calinas F, et al. J Viral Hepat 2014;21 Suppl 1:34-59.

Manifestaciones extrahepáticas que han sido asociadas con infección VHC Crioglobulinemia Mixta Queratitis ulcerativa tipo Mooren Linfoma no Hodgkin de células B Glomerulonefritis membranoproliferativa Insulín resistencia/diabetes tipo II Manifestaciones extrahepáticas asociadas a la infección VHC Fibromialgia Disfunción miocárdica Deteriro cognitivo Poliartritis Síndrome seco Cuando hablamos de epidemiologia VHC no debemos mirar solo al hígado Tratar en función de la infección vs tratar en función de la severidad del daño hepático Negro, F. (2013) HCV causes systemic disorders that can be cured Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.222

HEPATITIS C: Nuevos retos y propuestas

Implementar campañas de salud para evitar: Tratar a todos los pacientes diagnosticados con infección activa por VHC Realizar cribado a la población general según los datos epidemiológicos de cada región o comunidad Implementar campañas de salud para evitar: Nuevas infecciones Reinfecciones !!!!

■ 108,159 anti-HCV-Ab results between 2008-2012. ■ Prevalence of anti-HCV-Ab+ by year of birth US CDC 1945-65