Síndrome de ovario poliquístico Lorena Di Croce

Introducción  El síndrome hiperandrogénico: es una de las alteraciones endocrinas más frecuentes en la mujer en la etapa reproductiva (5 a 10 % ) Se asocia a oligomenorrea, infertilidad, hiperplasia de endometrio, dislipemia, diabetes tipo 2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. Las manifestaciones clínicas pueden presentarse con o sin niveles elevados de andrógenos circulantes.

S. Hiperandrogénicos: prevalencia 70 – 80% SOP 5 – 15% Hirsutismo idiopático 6.7% Hiperandrogenismo clínico con hiperandrogenemia y ciclos ovulatorios 3% HAIR- AN 1.6% HSC no clásica 0.6% HSC 0.7% Disfunción tiroidea 0.3% Hiperprolactinemia 0.01 – 0.3% Tumores Azziz R, Sanchez LA, Knochenbhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, Taylor K, and Boots L.R. Extensive personal experience. Androgen Excess in Women: Experience with Over 1000 Consecutive Patients. J. Clin. Endocrinol Metab 2004; 89 (2): 453-462

SOP Su origen es desconocido Los síntomas aparecen en el período peripuberal o en la adolescencia Es el resultado de un complejo desorden poligénico Existe mayor prevalencia entre los familiares de una paciente afectada Generalmente se diagnostica en la adultez El exceso de andrógenos prenatales puede programar al sistema neuroendocrino a: desarrollar exceso de LH hiperandrogenismo adrenal y ovárico amenorrea e insulino resistencia (IR) en la pubertad.

PCO en las diferentes etapas de la vida Menarca tardía Alteraciones del ciclo Obesidad Bajo peso al nacer Adrenarca precoz Pubarca precoz Esterilidad IR DBT 2 Anovulación Obesidad Cáncer de endometrio Sme metabólico

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO CLINICAS ENDOCRINAS METABOLICAS Alteraciones menstruales Hirsutismo Acné Alopecia Anovulación Aborto recurrente CARACTERISTICAS ↑ Andrógenos ↑ LH ↑ Estrógenos ↑Prolactina Resistencia insulínica Obesidad Dislipemias Riesgo intolerancia a la glucosa DBT II

Síntesis de Andrógenos

Teorías sobre la fisiopatología

Defecto en la acción y/o secreción de la insulina que llevaría a IR e hiperinsulinemia compensatoria, tanto en delgadas como en obesas.

Defecto en la síntesis de andrógenos adrenales /ováricos que se traduce en el aumento de la producción de los mismos, efecto atribuible a una desregulación hereditaria de la esteroidogénesis. Defecto neuroendocrino primario que produce un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH, debido a un incremento en la sensibilidad de la hipófisis al estímulo de Gn-RH.

hipófisis LH Insulina ovario andrógenos adrenal músculo  Sensibilidad del eje hipófisis LH Insulina ovario andrógenos adrenal músculo La insulina estimula la síntesis de andrógenos en condiciones de insulinoresistencia por la existencia de traducción de señales distintas de la utilizada para el transporte de glucosa

Resistencia insulínica Independiente de obesidad Obesidad Resistencia insulínica  LpL  TG Obesidad  SHBG OVARIO (cel. Tecales)  Insulina plasmática Hiper A Citoc. P450 c17 Amplifica LH  IGF BP1 A  IGF I-II Cel. granulosa  IGF I-II Biodisponible E

Criterios para diagnóstico de SOP NHI 1990 ROTTERDAM 2003 SOCIEDAD DE EXCESO DE ANDRÓGENOS 2006 /2008 AES Hiperandrogenismo e hiperandrogenemia Oligoovulación crónica Excluír otras patologías relacionadas Se deben cumplir los 2 criterios Oligo o anovulación Hiperandrogenismo clínico o bioquímico Ovarios poliquísticos Excluír otros desórdenes endocrinos Se deben cumplir 2 de 3 criterios (hirsutismo y /o hiperandrogenemia) Disfunción ovárica (oligoanovulación y/u ovarios poliquísticos) asociados

MANIFESTACIONES CLÍNICAS HIRSUTISMO: excesivo crecimiento de vello terminal, duro, pigmentado, con patrón de distribución masculino y con crecimiento gradual (puntaje: 0 sin hirsutismo 4 hirsutismo severo) Score de Ferriman-Gallwey modificado

MANIFESTACIONES CLÍNICAS ACNE TARDIO Se presenta después de los 18-20 años Presencia de 5 o más pústulas Lesiones acnéicas inflamatorias o no inflamatorias

MANIFESTACIONES CLÍNICAS IRREGULARIDADES MENSTRUALES: Ciclo normal: dura entre 27-34 días con un valor de progesterona mayor a 10 ng/ml entre el día 20-24 Oligomenorrea: ciclos mayores de 35 días pero menores de 90 Anovulación crónica: Si tiene menos 7 ciclos por año o si los ciclos son regulares pero la progesterona en día 20-24 presenta un valor menor de 4ng/ml Amenorrea: ausencia de menstruación por más de tres meses, descartando embarazo

MANIFESTACIONES CLÍNICAS OVARIOS POLIQUISTICOS Según el Consenso de Rotterdam se definen por: La presencia de 12 o mas folículos de 2 a 9 mm de diámetro en uno o ambos ovarios y/o volumen ovárico mayor de 10 cm3 Presencia de un folículo  10 mm o presencia de cuerpo lúteo, invalida el diagnóstico Para el diagnostico no debe recibir tratamiento con ACO Realizar entre los días 2 y 5 del ciclo Limitaciones: Imposibilidad de ecografía transvaginal en pacientes vírgenes, imagen inadecuada en pacientes obesas, en esos casos se recurre a RMN

Evaluación diagnostica Interrogatorio Examen físico Examenes complementarios

Interrogatorio Antecedentes personales Peso al nacer Edad de la telarca, adrenarca y menarca Características de los ciclos menstruales: (frecuencia, duración). Abortos espontáneos Enfermedades preexistentes Consumo de drogas Antecedentes familiares Hirsutismo Acné Desórdenes menstruales Infertilidad, SOP Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) Obesidad, resistencia insulínica Hipertensión Diabetes Enfermedad cardiovascular Alopecia temprana en hombres

Exámen físico Acné tardío Hirsutismo Seborrea Alopecia frontoparietal Distribución de la grasa Acantosis nigricans Clitoromegalia Galactorrea Rasgos característicos del Cushing Rasgos característicos de acromegalia Control de la tensión arterial Talla Peso Circunferencia de cintura Índice de masa corporal Palpación de la glándula tiroides Tacto vaginal Examen de genitales externos

Determinaciones basales T total y/o fracciones, SHBG DHEA-S, 4androstenediona 17 Hidroxiprogesterona TSH Prolactina Cortisol Con alteraciones del ciclo FSH, LH Estudio de complicaciones metabólicas Glucosa, insulina, HOMA, perfil lipídico Obesidad, acantosis o antecedentes familiares TTOG

INDICACIONES PARA LA TOMA DE MUESTRA -ANDRÓGENOS- Ayuno: de 8 horas. Horario: 8-10 hs. de la mañana. Día del ciclo (mujeres en edad fértil) Paciente con ciclos regulares: Testosterona Total/Libre/Biodisponible y Androstenodiona: día 3 a 5 del ciclo DHEAS: en cualquier día del ciclo. Paciente en amenorrea: Progesterona natural micronizada: Se aconseja administrar: 200 a 300 mg. /día de 7 a 10 días. Progesterona IM en dosis única: Se aconseja administrar: 100 mg. (peso <70 Kg.) ó 200 mg. (peso 70 Kg.) Acetato de medroxiprogesterona: se sugiere no emplear Prueba positiva: realizar la extracción de sangre en fase folicular temprana. (Un goteo se considera como día 1). Prueba negativa: se esperan 14 días. Descartar embarazo y realizar la extracción. Medicación administrada: Anticonceptivos orales: se deben suspender por más de 60 días. THR vía oral: se debe cambiar a una vía no oral y esperar 3 meses para reevaluar a la paciente. Testosterona: medir ToBio o ToL. Realizar la extracción de acuerdo a la farmacocinética del producto empleado. DHEAS: realizar la extracción antes de la tomar la medicación. Glucorticoides, anticonvulsivantes, anabólicos, danazol etc., evaluar la posibilidad de suspender, sino tener en cuenta al momento de interpretar los resultados.

Laboratorio Testosterona: Útil para descartar tumores Testosterona libre: Por el método de calculo, según la sociedad de exceso de andrógenos ,es el mejor marcador de hiperandrogenemia SHBG: Valores bajos en pacientes con SOP puede orientar para identificar grupos de riesgo relacionados con HIPERINSULINISMO Androstenediona: Encontrar adiona elevada incrementa en un 10% el dx de HA. Es útil como control en el tratamiento de la HSCNC por déficit de 21-hidroxilasa

Laboratorio DHEA-S: 25 % de las pacientes con SOP presentan aumento de DHEAS y en un 10% es el único andrógeno aumentado 17 Hidroxiprogesterona: Frente a un valor basal por encima de 2,0 ng/ml se recomienda realizar por lo menos dos determinaciones y/o la prueba de estímulo con ACTH sintética. FSH y LH: Tiene escaso valor en la adolescencia En las pacientes adultas se lo solicitan cuando tienen trastornos del ciclo y búsqueda de fertilidad Las pacientes delgadas con SOP son las que presentan con mayor frecuencia alteración de las gonadotrofinas. Cortisol: Para descartar S de Cushing (CLU y Cort en saliva 23 hs)

ESTUDIO DE LAS COMPLICACIONES METABOLICAS: Glucosa: La mayoría de las mujeres con SOP tienen glu normal . Se aconseja realizar el TTOG para screening de ITG y diabetes tipo 2 Insulina: Muestra gran variabilidad de los resultados, En la adolescencia, entre los estadios III y IV de Tanner, existe una insulinoresistencia fisiológica previa a la menarca Perfíl lipídico: su alteración es la anomalía metabólica mas frecuente

Otras determinaciones Marcadores de inflamación y disfunción endotelial: fibrinógeno, PAI 1, PCR, Factor de Von Willebrand, citoquinas, TNF-, Moléculas de adhesión Ghrelina, Adiponectina: Sustancias metabolicamente activas del tejido adiposo visceral Hormona antimulleriana: Podría ser utilizada como complemento de la ecografía pues sus niveles correlacionan con la cantidad de folículos antrales

Tratamiento Modificaciones del estilo de vida: dieta saludable y ejercicio físico Tratamiento hormonal: combinación de estrógenos y progesterona: mejora el hirsutismo, el acné y las irregularidades menstruales Antiandrógenos: mejora el score de hirsutismo Glucocorticoides: indicado para pacientes con exceso de andrógenos de origen adrenal Insulino-sensibilizantes: indicado en pacientes obesas debe ser acompañado de disminución de peso. Es el tratamiento indicado para hiperinsulinismo e hiperandrogenemia.

Rol de la insulina y de la LH en la fisiopatología del SOP OBJETIVO: Estudiar la acción de la LH y de la insulina en relación al índice de masa corporal (IMC), sobre los ovarios poliqusíticos Se incluyeron: 70 pacientes con SOP (edad 24,45 +- 0,64) 18 controles (edad 23,94 +- 1,50) El diagnostico de SOP se hizo según criterios de la AES 2006/2008

Resultados

Conclusiones y comentarios En las pacientes SOP normopeso predomina el estimulo de LH sobre el ovario, la insulina ejercería un rol prevalente en aquellas con IMC>25. Esto indicaría una mayor alteración neuroendocrina en SOP normopeso y mayor compromiso metabólico en SOP sobrepeso…

SHBG e índices de IR en mujeres con SOP Objetivo: Evaluar si SHBG puede servir como marcador predictivo de IR en SOP Materiales y métodos: 64 Pacientes con SOP ( edad:23,85. Rango:18-35 años) 14 controles de similar peso (edad:22,38. Rango:18-35 años) El diagnóstico de SOP se hizo según criterios de la AES 2006/2008

Resultados

Conclusiones Los hallazgos indican que SHBG es un buen marcador de IR. Los niveles bajos de SHBG observados en pacientes con SOP podrían representar el primer paso hacia el hiperandrogenismo, que es clave para el síndrome.

Conclusiones generales Debido a que éste es un síndrome de exclusión, es de fundamental importancia realizar un exhaustivo interrogatorio, examen clínico y una correcta interpretación de los resultados de laboratorio Debido a que no existe un marcador bioquímico de referencia para el diagnostico de hiperandrogenismo, éste es fundamentalmente clínico Un diagnostico temprano permitirá instaurar las intervenciones apropiadas para evitar las consecuencias a largo plazo y mejorar así la calidad de vida de este grupo de pacientes