Triple Terapia en Pacientes No Respondedores Dr. Claudio Estepo Unidad 4 Hospital F. J. Muñiz

Era todo tan sencillo...

RVS con Peg-IFN/RBV Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 S [1] Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV ( mg/dia) por 48 S [2] 1. Manns MP et al. Lancet Global Genotipo 1 Genotipo 2/ Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 SVR (%) n = 2. Fried MW. et al. N Engl J Med

Hasta que llegaron los AAD !!!

RVS con BOC y TVR en G1 en naïve y tratados previamente RVS (%) Pacientes NaïvePacientes No Respondedores [1-2] [3-4] Tratamiento Actual RVS (%) [1-2] [3-4] Tratamiento Actual + IP (Aprobado en 2011) 1.Poordad F et al. AASLD Abstract LB Jacobson IM et al. AASLD Abstract Bacon BR et al. AASLD Abstract Foster GR et al. APASL Abstract Pacientes NaïvePacientes No Respondedores

Antivirales de Acción Directa (Aprobados por ANMAT)

Triple Terapia en No Respondedores Aspectos a tener en cuenta

Null response Tipos de respuesta al tratamiento con Peg-IFN/RBV Relapse Breakthrough PegIFN/RBV Partial response 2 log 10 decline Limit of detection Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) Incomplete treatment McHutchison JG et al. N Engl J Med SVR (±50%)

Categorías de pacientes no respondedores a un tratamiento previo con Peg-IFN/RBV Recaída Resp. Parciales Resp. Nulos

Factores predictivos de respuesta a triterapia Basales Edad Género Estadío de Fibrosis Etnicidad CV- HCV Genotipo 1a vs. 1b Genómica IL-28B Insulino- resistencia Respuesta a la terapia previa con PR

Factores predictivos de respuesta a triterapia Intra-tratamiento Tiempo de Negativización del RNA-HCV (eRVR) Adherencia al tratamiento (Resistencia)

Triple Terapia en No Respondedores Estudios en fase 3

TELAPREVIR

Estudio REALIZE  Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo  662 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin respuesta a un tratamiento previo con PEG-IFN/RBV  Se incluyeron pacientes: Respondedores nulos Respondedores parciales Recaídos previamente

Esquema de diseño del estudio REALIZE T12/PR48: TVR 750 mg q8h + PegIFN/RBV* (n = 266) LI T12/PR48: Placebo + PegIFN/RBV* (n = 264) PR48: Placebo + PegIFN/RBV* (n = 132) Wk 4 Telaprevir 750 mg q8h + PegIFN/RBV* PegIFN/RBV* Randomized 2:2:1; stratified by HCV RNA level and previous response *PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg/day PegIFN/RBV* Placebo + PegIFN/RBV* SVR assessment Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Follow-up Wk 72Wk 48Wk 16Wk 12

Criterios de Suspensión  Suspensión de Telaprevir : HCV RNA > 100 UI/ml (pero continuando con Peg-IFN/RBV) Rama sin Lead-in: S 4, 6, 8 Rama con Lead-in: S 8, 10, 12 Los pacientes que suspendieron Telaprevir fueron considerados como fracaso virológico  Suspensión de Peg-IFN/RBV : descenso < 2 log 10 HCV RNA al completar fase de tratamiento con Telaprevir Rama sin Lead-in y rama control: S 12 Rama con Lead-in: S 16  Suspensión de Peg-IFN/RBV : HCV RNA detectable (≥ 10 UI/mL) en S 24 o S 36 en todas las ramas Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a categorías Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de Recaídas Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de Fracaso Virológico* Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 * Definido como breakthrough virológico o discontinuación del tratamiento debido a criterio de suspensión %

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a HCV-RNA basal (≥ UI/ml) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Genotipo (Subtipo) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Recaídos No Respondedores Resp. Parciales %

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a IL28B Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis Avanzada Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

REALIZE: Tasas de RVS en pacientes previamente tratados  Globalmente las tasas de RVS fueron mayores en los grupos que recibieron telaprevir vs. grupo control Zeuzem S et al. N Engl J Med P < SVR (%) PR48 (n = 132) T12PR48 With Lead-in (n = 264) T12PR48 No Lead-in (n = 266)

REALIZE: Eventos Adversos (I) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Eventos Adversos más frecuentes (%) T12PR48 No Lead-in (n = 266) T12PR48 With Lead-in (n = 264) PR48 (n = 132) Fatiga Prurito Rash Nausea Síntomas tipo influenza Anemia Diarrhea EA más frecuentes en ramas con TVR vs. rama control

REALIZE: Eventos Adversos (II) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Eventos Adversos (%) T12PR48 No Lead-in (n = 266) T12PR48 With Lead-in (n = 264) PR48 (n = 132) Evento adverso serio12 5 Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamiento  Rash540  Anemia230  Prurito< 110 EA serios y eventos adversos que desencadenaron la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes en las ramas con TVR vs. rama control

REALIZE: CONCLUSIONES Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011  La combinación de TVR + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados  La fase de lead-in previa a la triple terapia no tuvo impacto en las tasas de RVS y recaída o fracaso virológico  El perfil de seguridad de la triple terapia fue similar a la observada en los estudios previos con TVR  Los eventos adversos asociados con TVR que desencadenaron la discontinuación del tratamiento fueron rash, anemia y prurito

BOCEPREVIR

Estudio RESPOND-2  Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, abierto, aleatorizado y controlado con placebo  403 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin respuesta a un tratamiento previo con PEG-IFN/RBV  Se incluyeron pacientes: Respondedores parciales Recaídos previamente Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

Week 4 Week 48 PR + Placebo Follow-up PR lead-in PR + Boceprevir PR lead-in Week 36 Week 72 TW 8 HCV-RNA Undetectable TW 8 HCV-RNA Detectable/ TW 12 Undetectable PR + placebo Follow-up Control 48 P/R N = 80 BOC RGT N = 162 Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily PR + Boceprevir PR lead-in Follow-up BOC/ PR48 N = 161 Randomized 2:2:1; stratified by HCV subtype and previous response. Week 12 futility Esquema de diseño del estudio RESPOND-2

Criterios de Suspensión  HCV-RNA detectable en la Semana 12 (en todas las ramas y se pasaba a la fase de seguimiento) Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta previa a PR Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Raza Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a HCV-RNA Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Genotipo (Subtipo) Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a IL28B Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis N=61 23/42 F0/1/2 F3/4 15/18 11/22 2/10 6/13 3/10 0/5 58/77 59/79 12/38 18/38 2/ Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta a PR en Semana 4 (Lead-in) Pobre Respuesta al IFN Descenso de CV-HCV <1 log10 en Semana 4 de tratamiento Respuesta al IFN Descenso de CV-HCV ≥1 log10 en Semana 4 de tratamiento SVR (%) PR 48 BOC RGT BOC/PR48

RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta en Semana 8 HCV RNA indetectable en Semana 8 HCV RNA detectable en Semana 8 SVR (%)  52% de los pacientes de las ramas con BOC consiguieron negativizar la CV-HCV en Semana 8 vs. 9% del grupo control PR 48 BOC BOC/PR48 RGT

RESPOND-2: Tasas de RVS y Recaída p < RVS Recaída Las tasas de RVS en las ramas BOC RGT y BOC/PR48 no fueron estadísticamente diferentes (OR, 1.4; 95% CI [0.9, 2.2]) % de pacientes PR 48 BOC RGT BOC/PR48 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

RESPOND-2: Eventos Adversos  Aunque la incidencia de anemia fue más frecuente en las ramas con Boceprevir, la discontinuación debida a anemia fue infrecuente (BPR RGT: 0%; B44PR48: 3%; PR48: 0%)  Significantivamente más pacientes en las ramas con Boceprevir recibieron EPO (BPR RGT: 41%; B44PR48: 46%) vs. control (PR48: 21%; P ≤.003 para ambas comparaciones) Eventos Adversos (%) BPR RGT (n = 162) B44PR48 (n = 161) PR48 (n = 80) Evento adverso serio1014*5 Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamientoon 812*2 EA que desencadenó modificación de las dosis 29†33†14 Cualquier evento adverso99100*96  Anemia43‡46‡20  Disgeusia43 ‡ 45 ‡ 11  Piel seca21†22†8  Rash17 † 14*5 *P <.05 vs PR48 rama control. †P ≤.01 vs PR48 rama control. ‡P <.001 vs PR48 rama control.

RESPOND-2: Análisis Multivariado Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 Factores Asociados a RVSOdds RatioP Asignación a ramas con boceprevir  BPR RGT vs PR487.3<.001  B44PR48 vs PR4810.7<.001 Respuesta a Peg-IFN/RBV (lead-in) (vs. no respuesta) 5.2<.001 Recaídos previos (vs. no respondedores)3.1<.001 Baja CV- HCV (vs. CV-HCV ≥ 800,000 IU/mL) Ausencia de cirrosis (vs. presencia)2.1.04

RESPOND-2: CONCLUSIONES Bacon BR et al. N Engl J Med 2011  La combinación de BOC + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados - No respondedores previos: 40% a 52% vs. 7% - Recaídos previamente: 69% a 75% vs. 29%  Las tasas de RVS fueron similares entre BOC TGR vs. BOC 48 S en combinación con Peg-IFN/RBV  Las bajas tasas de RVS fueron observadas en pacientes con pobre respuesta al lead-in  La triple terapia fue segura y en líneas generales bien tolerada

BOCEPREVIR  Estudio internacional y multicéntrico  Pacientes con HCV crónica genotipo 1  Pacientes Respondedores Nulos de Estudios previos con BOC (rama control)  52 pacientes enrolados

Week 4 Week 48 Follow-up Week 72 N= 52 Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly Ribavirin (R) using weight based dosing of mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily PR + Boceprevir PR lead-in Week 12 Futility stopping rule Esquema de diseño del estudio PROVIDE Vierling J et al. AASLD Poster 931

PROVIDE: Resultados Bronowicki JP et al. EASL Abstract 11 19/50 3/22 %

Resúmen de RVS en pacientes previamente tratados con PR Schiffman ML & Esteban R. Liver Int 2012 / *Vierling J el at. AASLD 2011 BOCEPREVIRTELAPREVIR Recaídos 69-75%84-88% Rspondedores parciales 40-52%56-61% Respondedores nulos 38%*31-33%

Triple Terapia en No Respondedores ¿ Qué hay que saber de nuevo ?

Categorías de respuesta virológica con los AAD eRVR con TVR eRVR con BOC Respuesta semana 8 BOC

Posología y Forma de Administración

Criterios de Suspensión HCV-RNA determinado por COBAS TaqMan con un límite de cuantificación de 25 UI/ml y un límite de detección < 9.3 UI/ml TiempoHCV RNA*Acción Telaprevir Semana 4 > 1000 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 12 > 1000 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 24 Detectable Discontinuar Peg-IFN +RBV Boceprevir Semana 12 ≥ 100 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 24 DetectableDiscontinuar Triterapia

Triple Terapia en No Respondedores Recomendaciones de tratamiento

Subcomisión de Expertos en Hepatitis Virales Integrantes: Dres. Bessone F., Colombato L., Daruich J., Fainboim H., Fassio E., Fay F., Frider B., Gadano A., Galoppo M.C., González J., Silva M., Tanno H., Terg R., Villamil F. Secretarios: Draes. Galdame O., Ridruejo E.

Telaprevir + PegIFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos) Seguimiento 24 semanas TVR + PegIFN + RBV eRVR; parar en la semana 24/seguimiento PegIFN + RBV Sin eRVR; PegIFN + RBV Telaprevir (prospecto de envase) Seguimiento 24 semanas TVR + PegIFN+  RBV Semanas PegIFN + RBV Pacientes con recaídas anteriores: Tratamiento basado en la respuesta Pacientes con respuestas parciales o nulas

Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)  Pacientes con respuesta parcial previa y pacientes con recaída: la duración del tratamiento se basará en los datos del HCV-RNA en las semanas 8 y 24 Si es indetectable en ambas semanas, se continúa con el régimen de los tres medicamentos hasta la semana 36 Si es detectable en la semana 8 pero indetectable en la semana 24, se continúa con los 3 medicamentos hasta la semana 36 y después se administra PR hasta la semana 48 Boceprevir (prospecto de envase) BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV Semanas Seguimiento 24 semanas

Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)  Pacientes con respuesta previa nula: Si se indica tratamiento, deberían recibir PR durante 4 semanas y a continuación un tratamiento con PR + BOC durante 44 semanas Boceprevir (prospecto de envase) BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas PegIFN + RBV Semanas

Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento  El re-tratamiento con BOC o TVR, junto con Peg-IFN + RBV (basada en el peso), debe ser recomendado para pacientes que tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores parciales luego de un curso previo con IFN alfa estándar o Peg-IFN alfa y/o ribavirina (Clase 1, Nivel A)

Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento  El re-tratamiento con TVR, junto con Peg-IFN + RBV (basada en el peso), puede ser considerado para respondedores nulos previos a un curso previo con IFN alfa estándar o Peg-IFN alfa y/o ribavirina (basadaen el peso) (Clase 2b, Nivel B)

Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento  El tratamiento guiado por la respuesta (TGR) con BOC o TVR en pacientes experimentados puede ser considerado para pacientes con recaída (Clase 2a, Nivel B para BOC; Clase 2b, Nivel C para TVR), también para respondedores parciales (Clase 2b, Nivel B para BOC; Clase 3, Nivel C para TVR), pero no puede ser recomendado para respondedores nulos (Clase 3, Nivel C)

Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento  Los pacientes re-tratados con BOC más PR que continúan demostrando HCV-RNA > 100 UI/ml en la semana 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B)

Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento  Los pacientes re-tratados con TVR más PR que continúan demostrando HCV-RNA > 1000 UI/ml en la semana 4 ó 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B)

Esquema de Tratamiento con BOC en Recaídos y Respondedores Parciales (Sin Cirrosis) Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 24 Tto. a seguir Duración Reducción > 1 log No detectable < 100 UI/ml No detectable Completar con Triterapia 36 semanas Reducción > 1 logDetectable < 100 UI/ml No detectable Continuar con Triterapia hasta S 36 y luego PR hasta S semanas Reducción < 1 log Detectable /No detectable < 100 UI/ml No detectable Triterapia sin TGR 48 semanas

Esquema de Tratamiento con TVR en Recaídos (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S semanas Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S semanas

Esquema de Tratamiento con BOC en Respondedores Nulos (Sin Cirrosis) Semana 8Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración No detectable< 100 UI/mlNo detectable Completar con Triterapia (FDA) 48 semanas Detectable< 100 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 36 y luego PR hasta S 48 (EMA) 48 semanas

Esquema de Tratamiento con TVR en Respondedores Parciales (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S semanas

Esquema de Tratamiento con TVR en Respondedores Nulos (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S semanas

Potenciales beneficios asociados a la RVS en cirrosis HCV Molina Pérez E et al. Gastroenterol Hepatol 2012  Reducción en el grado de inflamación y fibrosis  Reducción del gradiente de presión venosa hepática  Disminución del riesgo de descompensación de la enfermedad hepática  Reducción del riesgo de HCC  Disminución del riesgo de muerte derivada de la enfermedad hepática  Disminución de la necesidad de trasplante hepático  Reducción del riesgo de recidiva viral postrasplante

Esquema de Tratamiento con BOC & TVR en Cirrosis Compensada Peg-IFN + RBV + TVR Peg-IFN + RBV

To lead or not to lead …

REALIZE: Lead-in y RVS (LI T12/PR48) Foster GR et al. J Hepatol SVR (%) Reducción < 1 log 10 luego del lead-in Recaído Respondedor parcial Respondedor nulo Recaído 94 Respondedor parcial 59 Reducción ≥ 1 log 10 luego del lead-in 54 Respondedor nulo

PROVIDE: Lead-in y RVS Vierling J et al. AASLD Poster /325/10 %

Utilidad del Lead-in en No Respondedores  Util en pacientes con respuesta nula  De poca utilidad en pacientes recaídos y respondedores parciales

¿ Qué nos espera para el futuro ?

Evolución del tratamiento de la hepatitis crónica HCV 1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011 RVS (%) Futuro sin IFN ni RBV? 70% 5% 25% 50% >95%(?) 2015?

Mensajes para llevarse al break  En esta población, la triple terapia aumenta las tasas de RVS.  La terapia guiada por la respuesta (TGR) permitiría, en ciertos pacientes, acortar el tratamiento.  Se debe prestar atención a los eventos adversos y las interacciones de los AAD.  La indicación correcta y el seguimiento virológico de un tratamiento evitará la posibilidad de aparición de variantes resistentes.